利塞膦酸钠胶囊

本品主要成份为利塞膦酸钠。化学名称：2-(3-吡啶基)-1-羟基乙烷-1，1-二磷酸钠。

5 mg(无水物)

本品用于治疗和预防绝经后妇女的骨质疏松症。

口服用药，需至少餐前 30 分钟直立位服用，一杯(200 ml 左右)清水送服，服药后 30 分钟内不宜卧床。用量为一日一次，一次一粒。

的安全有效性尚未确立。

1、消化系统：可引起上消化道紊乱，表现为吞咽困难、食道炎、食道或胃溃疡，还可以引起腹泻、腹痛、恶心、便秘等；2、其它如流感样综合症、头痛、头晕、皮疹、关节痛等。

以下患者禁用。1、已知对本品过敏者；2、低钙血症患者；3、30 分钟内难以坚持站立或端坐位者。

1、服药 2 小时内，避免食用高钙食品(例如牛奶或奶制品)以及服用补钙剂或含铝、镁等的抗酸药物。2、不宜与阿司匹林或非甾体抗炎药同服。3、重度肾功能损害者慎用本品。4、饮食中钙、维生素 D 摄入不足者，应加服这些药品。5、勿嚼碎或吸吮本品。

利塞膦酸钠能够与骨中羟磷灰石结合，具有抑制骨吸收的作用。在细胞水平，本品抑制破骨细胞。破骨细胞通常存在于骨表面上，但不具有明显的吸收活性。对大鼠、狗、小猪进行组织形态测定，发现本品可减少骨转换(活化频率，即骨组织重构部位被活化的速率)和骨再塑部位的吸收。动物试验提示，本品可抑制骨质疏松模型大鼠和小型猪的破骨细胞，抑制骨吸收。大鼠和小猪分别经口给予本品(按体表面积折算，剂量分别为人用剂量 5 mg/m2的 4 和 25 倍，计算方法下同)，骨量和骨生物力学强度呈剂量依赖性增加，骨密度的增加与骨生物力学强度呈现正相关，对骨结构和骨矿化无明显影响。狗经口给予本品(剂量分别为人用剂量的 0.35～1.4 倍)，可促进骨更新单元水平上的骨平衡。狗经口给予本品 1 mg/kg/天(约为人用剂量的 5 倍)，可延迟骨折愈合。这种作用与其他二膦酸盐化合物相似，但在 0.1 mg/kg/天的剂量下不发生。大鼠本品治疗后对骨骼进行组织检查，结果在高剂量(5 mg/kg/天，皮下注射)下也没有影响骨矿化，也未出现骨软化。

据文献报道，本品的药代动力学特点如下：吸收 本品口服后由上消化道迅速吸收，血药浓度达峰时间(Tmax)约为服药后 1 小时，在一定剂量范围内(单剂量给药：2.5～30 mg、多剂量给药：2.5～5 mg)，吸收呈剂量依赖性。连续用药 57 天内可达到稳态血浆浓度。利塞膦酸钠片的平均绝对口服生物利用度为 0.63%(90% 置信限：0.54%～0.75%)，与食物同服时生物利用度降低。与空腹给药相比，早餐前半小时或晚餐后 2 小时给药，吸收减少 55%；早餐前 1 小时给药，吸收减少 30%。本品在早餐前至少 30 分钟给药是有效的。分布 人体平均稳态分布容积为 6.3L/kg。人血浆蛋白结合率约为 24%。给大鼠和狗静脉注射单剂量 14C 标记的本品，吸收量的大约 60% 分布到骨组织，其余随尿液排出，软组织分布极少，大鼠经多次灌胃后，大约有 0.001%～0.01% 的本品分布到软组织。代谢 本品在体内无明显代谢。清除 口服给药后，吸收量的约一半在 24 小时内随尿排出，未吸收的药物以原型随粪便排出。其平均肾清除率为 105 ml/分，与肌酐清除率之间呈线性关系，而无剂量依赖性。终末半衰期(t1/2)达 480 h，代表本品从骨组织的解离速率。特殊人群的药代动力学儿童 本品尚未在 18 岁以下患者中进行药代动力学研究。性别 本品的口服生物利用度和药代动力学基本上没有性别差异。老年人 老年患者(＞60 岁)和年轻患者具有相似的生物利用度，因此老年患者不需调整剂量。肾功能不全 本品主要以原形经肾排泄。与肾功能正常的人相比，肌酐清除率约为 30 ml/分的患者，本品的肾清除率约减少 70%。严重肾功能损害(肌酐清除率 ＜ 30 ml/分)的患者慎用本品。肌酐清除率 ≥ 30 ml/分的患者不需要调整剂量。肝功能不全 尚未在肝功能损害的患者中评价过本品的安全性和有效性。

遗传毒性：本品在沙门氏伤寒菌及大肠杆菌体外回复突变试验(Ames 试验)、哺乳动物细胞基因突变试验(CHO/HPRT)、大鼠肝细胞程序外 DNA 合成试验、大鼠骨髓细胞微核试验中未见基因毒性。CHO 细胞染色体裂变试验中，浓度达到细胞毒水平时(＞675mcg/ml，存活率 6%～7%)出现阳性结果，但在细胞存活率达 29% 的剂量水平时，未发现染色体损伤。生殖毒性：雌性大鼠经口给予本品 16 mg/kg/天(按体表面积折算，相当于人用剂量 30 mg/天的 5.2 倍，下同)，排卵受到抑制；剂量为 7 mg/kg/天(相当于人用剂量的 2.3 倍)，着床减少。雄性大鼠经口给予本品 40 mg/kg/天，可见睾丸和附睾萎缩、炎性细胞浸润；大鼠连续 13 周经口给予本品 16 mg/kg/天，也可见睾丸萎缩；犬连续 13 周经口给予本品 8 mg/kg/天(相当于人用剂量的 8 倍)，可见中度至重度的精子生成障碍。这些变化随给药剂量的增加和给药时间延长而趋严重。妊娠期大鼠经口给予本品，剂量 ≥ 16 mg/kg/天(相当于人用剂量的 5.2 倍)时，胎鼠成活率降低；在 80 mg/kg/天的剂量下，胎仔体重下降；在 7.1 mg/kg/天剂量下，见胸骨或颅骨骨化数明显增高；在 ≥ 16 mg/kg/天剂量下，胸骨未骨化或骨化不完全均明显增加；在 ≥ 3.2 mg/kg/天剂量下，可见胚胎腭裂发生率下降，但该发现与临床的相关性尚不清楚。妊娠家兔经口给予本品，剂量达 10 mg/kg/天(相当于人用剂量的 6.7 倍)时，未发现对胚胎骨化产生影响，但 14 窝中有 1 窝流产，另外 1 窝早产分娩。与其他二膦酸类化合物类似，大鼠在交配期与妊娠期给药，剂量低至 3.2 mg/kg/天(相当于人用剂量的 1 倍)可致亲代动物分娩期低血钙症和死亡。此外，本品能在大鼠乳汁中分泌。致癌性：在 104 周的致癌研究中，大鼠经口给予本品达 24 mg/kg/天，未发现明显因药物引起的肿瘤。试验中，雄鼠高剂量组(24 mg/kg/天)因毒性反应较大，于第 93 周时停止试验。在大鼠 80 周的致癌研究中，本品给药剂量达 32 mg/kg/天时未发现明显因药物引起的肿瘤。

江苏正大清江制药有限公司