利拉鲁肽注射液

核准日期：2023 年 3 月 28 日修改日期：XXXX 年 X 月 X 日利鲁平®（利拉鲁肽注射液）是诺和力®（利拉鲁肽注射液）的生物类似药*

利拉鲁肽注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：利拉鲁肽注射液商 品 名：利鲁平®英文名称：Liraglutide Injection汉语拼音：Lilalutai Zhusheye

活性成份： 利拉鲁肽 （通过基因重组技术， 利用大肠杆菌生产的人胰高糖素样肽-1（GLP-1）类似物）化学名称：Arg34Lys26-（N-ε-（γ-Glu（N-α-十六酰基）））-GLP-1[7-37]

__________________* 生物类似药是指支持此生物制品获得上市批准的数据已证明该生物制品与国家药品监督管理局批准的参照药高度相似，并且没有临床意义上的差异。本品说明书与原研产品说明书保持一致。警告：甲状腺 C 细胞肿瘤风险详细的警告信息请参见说明书

 利拉鲁肽在临床相关的暴露水平可能导致啮齿类动物甲状腺 C 细胞肿瘤。尚不清楚利拉鲁肽能否导致人类甲状腺 C 细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌(MTC)，因为临床或非临床研究均无法确定其与人类的相关性。 利拉鲁肽不得用于有 MTC 既往史或家族史患者以及 2 型多发性内分泌肿瘤综合征患者（MEN 2）。

分子式：C172H265N43O51分子量：3751.20Da本品以苯酚作为抑菌剂，每 100ml 本品中加入苯酚 0.55g。其他成分： 磷酸氢二钠、 丙二醇、 盐酸和/或氢氧化钠 （仅作为pH 调节剂） 和注射用水。

本品为无色或几乎无色的澄明等渗液体；pH=8.15。

• 适用于单用二甲双胍或磺脲类药物最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制不佳的患者，与二甲双胍或磺脲类药物联合应用。• 适用于降低伴有心血管疾病的 2 型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）风险。适用于需要长期体重管理的成人患者， 作为低热量饮食和增加运动的辅助治疗： 成人患

• ≥30kg/m2（肥胖），或• ≥27kg/m2（超重） ，并伴有至少有一种体重相关的合并症（例如高血压、2 型糖尿病或血脂异常）

3ml：18mg（预填充注射笔）

用量

为了改善胃肠道耐受性，利拉鲁肽的起始剂量为每天 0.6 mg 。至少 1 周后，剂量应增加至 1.2 mg。预计一些患者在将剂量从 1.2 mg 增加至 1.8 mg 时可以获益，根据临床应答情况，为了进一步改善降糖效果，在至少一周后可将剂量增加至 1.8 mg 。推荐每日剂量不超过 1.8 mg。本品可用于与二甲双胍联合治疗，而无需改变二甲双胍的剂量。本品可用于与磺脲类药物联合治疗。 当本品与磺脲类药物联用时， 应当考虑减少磺脲类药物的剂量以降低低血糖的风险（见

） 。调整本品的剂量时， 无需进行自我血糖监测。 然而， 当本品与磺脲类药物联合治疗而调整磺脲类药物的剂量时，可能需要进行自我血糖监测。特殊人群肾功能受损患者： 轻度、 中度或重度肾功能受损的患者不需要进行剂量调整。 在终末期肾病患者中无治疗经验，目前不推荐本品用于此类患者。肝功能受损患者： 轻度或中度肝功能受损患者不需要进行剂量调整， 目前不推荐本品用于重度肝功能受损患者。

本品的初始剂量为每日 0.6 mg ，持续 1 周，然后按表 1 中的剂量递增时间表使用以尽量减少胃肠道不良反应（见

） 。本品的推荐剂量为每日3 mg。表 1 剂量递增时间表周 每日剂量1 0.6mg2 1.2 mg3 1.8 mg4 2.4 mg5 及以上 3 mg如果患者在剂量递增期间不能耐受增加的剂量，可考虑将剂量递增再延迟约 1 周，若连续两周耐受不良，请考虑暂停用药。如果患者不能耐受每日 3mg 的剂量， 应停用利拉鲁肽。 因利拉鲁肽在低剂量 （0.6、1.2、1.8 和 2.4mg）的有效性尚未确证。如果使用利拉鲁肽 16 周， 患者体重减少无法达基线值的4%以上， 应停用利拉鲁肽， 因为这类患者继续治疗，不能实现临床意义上的体重减轻。如果错过一次剂量，应按照处方要求，直接使用次日剂量，无须给予额外剂量或增加剂量，以弥补错过的剂量。如果距离上次利拉鲁肽给药后超过 3 天，患者应以 0.6mg 剂量按剂量递增时间表 1 重新开始，以减轻与重新开始治疗相关的任何胃肠道不良反应。2 型糖尿病病人本品不应与其他 GLP-1 受体激动剂联合使用。开始使用本品时，应考虑减少同时给药胰岛素或胰岛素促分泌剂(如磺脲类)的剂量，以降低低血糖的风险。需要进行血糖自我监测，以调整胰岛素或胰岛素促分泌剂剂量。特殊人群肾功能受损患者： 对于轻度或中度肾功能 （肌酐清除率≥30ml/min)的患者， 不需要调整剂量。 不推荐本品用于严重肾功能损害(肌酐清除率<30ml/min)的患者， 包括终末期肾病患者。肝功能受损患者： 对于轻度或中度肝损害的患者， 不建议调整剂量。 不推荐本品用于严重肝损害患者，对轻度或中度肝损害患者应谨慎使用。用法本品每日注射一次， 可在任意时间注射， 无需根据进餐时间给药。 本品经皮下注射给药，注射部位可选择腹部、大腿或者上臂。在改变注射部位和时间时无需进行剂量调整。 然而，推荐本品在每天同一时间注射，应该选择每天最为方便的时间。更多有关给药的指导参见使用及其他操作的注意事项。本品不可静脉或肌肉注射。

安全性概况摘要在 5 项大规模的长期 3a 期临床试验中评估本品治疗 2 型糖尿病的不良反应，已有超过2,500 例患者接受了本品单药治疗或本品与二甲双胍、 磺脲类药物 （加或不加二甲双胍）或二甲双胍加罗格列酮联合治疗。临床试验期间最常见的不良反应为胃肠道系统疾病： 恶心和腹泻十分常见， 呕吐、 便秘、腹痛和消化不良常见。 在开始利拉鲁肽治疗时， 这些胃肠道不良反应的发生率可能更高。上述不良反应通常在治疗持续数天或数周内减轻。 头痛和鼻咽炎也是常见不良反应。 此外，低血糖为常见不良反应，而当利拉鲁肽与磺脲类药物联用时则十分常见。重度低血糖主要发生在本品与磺脲类药物联用时。不良反应列表表 2 列出了利拉鲁肽长期 3a 期对照临床试验、LEADER 试验（一项长期心血管结局试验）和自发（上市后）报告的不良反应。所有事件的发生率均是基于 3a 期临床试验中的发生率进行计算的。不良反应发生频率定义如下： 十分常见 （≥1/10） ； 常见 （≥1/100，<1/10） ； 偶见 （≥1/1,000，<1/100），罕见（≥1/10,000，<1/1,000）；十分罕见（<1/10,000）；不详（根据现有的数据无法评价）。在每个频率分组中，不良反应都是按照严重性降低的顺序列出。表 2 长期对照 3a 期、心血管结局试验（LEADER）中和自发（上市后）报告的不良反应MedDRA 22.0系统器官分类十分常见 常见 偶见 罕见 十分罕见感染及侵染类疾病

鼻咽炎支气管炎

免疫系统疾病 速发过敏反应代谢与营养疾病

低血糖厌食食欲下降脱水各类神经系统疾病

头痛头晕

心脏器官疾病 心率升高胃肠系统疾病恶心腹泻呕吐消化不良上腹痛便秘胃炎肠胃气胀腹胀胃食管返流病腹部不适牙疼胃排空延迟 肠阻塞胰腺炎（包括坏死性胰腺炎）肝胆系统疾病

胆石症胆囊炎

皮肤与皮下组织疾 皮疹 荨麻疹病 瘙痒症肾脏及泌尿系统疾病肾损害急性肾衰竭

全身性疾病及给药部位各种反应疲乏注射部位各种反应不适各类检查

脂肪酶升高*淀粉酶升高*

*来自对照 3b 和 4 期临床试验，仅来自对其测量的试验。部分不良反应的描述在一项利拉鲁肽单药治疗的临床试验中，利拉鲁肽治疗组低血糖的发生率低于活性对照组（格列美脲） 。最常见的不良反应为胃肠系统疾病以及感染及侵染类疾病。低血糖临床试验中大部分确认的低血糖事件均为轻度。 未在利拉鲁肽在单药治疗的试验中观察到重度低血糖事件。重度低血糖比较罕见，主要发生在利拉鲁肽与磺脲类药物联用时（0.02 事件/患者年） 。 利拉鲁肽与磺脲类药物之外的口服抗糖尿病药物联用时所观察到的低血糖事件非常少（0.001 事件/患者年） 。在LEADER 试验中，利拉鲁肽组报告的严重低血糖发生率低于安慰剂组 （1.0 与 1.5 事件/100 患者年；率比估计值为0.69 [0.51-0.93]）。胃肠道不良反应当利拉鲁肽与二甲双胍联用时，20.7%的患者至少报告了 1 次恶心事件，12.6%的患者至少报告了 1 次腹泻事件。 当利拉鲁肽与磺脲类药物联用时，9.1%的患者至少报告 1 次恶心事件，7.9%的患者至少报告了 1 次腹泻事件。 大部分事件均为轻至中度， 且呈剂量依赖性。 大部分最初出现恶心症状的患者在继续治疗时， 这些症状的频率和严重程度均有所降低。在利拉鲁肽单药治疗的临床试验中， 利拉鲁肽两个剂量组中的患者在开始治疗的前几周报告的恶心的发生率 （14%） 比格列美脲组患者恶心的发生率 （3%） 高。 接受利拉鲁肽治疗的患者恶心的发生率随时间的推移而降低，治疗 16 周后，利拉鲁肽组和格列美脲组患者恶心的发生率相似。70 岁以上患者接受利拉鲁肽治疗时，可能会出现更多的胃肠道反应。轻度和中度肾功能受损（肌酐清除率分别为 60-90ml/min 和 30-59ml/min）的患者接受利拉鲁肽治疗时，可能会出现更多的胃肠道反应。胆石症和胆囊炎在利拉鲁肽的长期、 对照、3a 期临床试验中， 报告的胆石症 （0.4%） 和胆囊炎 （0.1%）病例极少。在 LEADER 试验中，利拉鲁肽组胆石症和胆囊炎的发生率分别为 1.5%和1.1%，安慰剂组分别为 1.1%和 0.7%。退出在长期 （26 周或更长） 对照试验中， 利拉鲁肽治疗组患者中由于不良反应导致的退出率为 7.8%， 而在对照组患者中为3.4%。 利拉鲁肽治疗组中最常见的导致退出的不良反应为恶心（2.8%）和呕吐（1.5%）。注射部位反应在长期 （26 周或更长） 对照试验中， 约2%接受利拉鲁肽的受试者报告了注射部位反应。这些反应通常都为轻度。免疫原性与其他含蛋白质或肽类的药物可能具有免疫原性相一致， 患者在接受利拉鲁肽治疗之后可能会产生抗利拉鲁肽抗体。平均有 8.6%的患者会产生抗体。抗体形成不会导致利拉鲁肽疗效的降低。胰腺炎在利拉鲁肽长期、 对照、3 期临床试验期间已经报告了少数 （＜0.2%） 急性胰腺炎病例。在利拉鲁肽上市后使用中也报告了胰腺炎病例。在 LEADER 试验中，经判定的急性胰腺炎发生率在利拉鲁肽组为 0.4%，安慰剂组为 0.5%（见

） 。过敏反应在利拉鲁肽上市后使用中，已经报告了包括荨麻疹、皮疹和瘙痒症在内的过敏反应。在利拉鲁肽上市后使用中，已经报告了少数伴随其他症状（如低血压、心悸、呼吸困难和水肿） 的过敏反应。 在利拉鲁肽所有长期临床试验中报告了少数 （0.05%） 血管性水肿。报告疑似不良反应药品批准上市后报告疑似不良反应十分重要，以便对药品的受益 /风险平衡进行持续监测。医疗专业人士应通过国家相关报告系统报告任何疑似不良反应。

安全性概况摘要已在 5 项双盲、 安慰剂对照试验中评估利拉鲁肽作为低热量饮食和增加运动的辅助治疗的不良反应， 这些试验共收录5,813 名超重或肥胖且至少伴有一种体重相关疾病的成年患者。总体而言，胃肠道反应是治疗期间最常见的不良反应（67.9%）（见“部分不良反应的描述”）。不良反应列表表 3 列出成人中报告的不良反应。 不良反应按系统器官类别和频率列出。不良反应发生频率定义如下：十分常见（≥1/10） ；常见（≥1/100，＜1/10） ；偶见（≥1/1000，＜1/100） ，罕见（≥1/10000，＜1/1000） ；十分罕见 （＜1/10000） ；不详（根据现有的数据无法评价） 。在每个频率分组中，不良反应都是按照严重性降低的顺序列出。表 3 成人中报告的不良反应MedDRA系统器官类别十分常见 常见 少见 罕见免疫系统疾病 过敏性反应代谢与营养疾病 低血糖* 脱水精神疾病 失眠**神经系统疾病头晕味觉障碍

心脏疾病 心搏过速胃肠道疾病恶心呕吐腹泻便秘

口干消化不良胃炎胃食管反流病上腹痛肠胃气胀打嗝腹胀胰腺炎***胃排空延迟****

肝胆疾病 胆石症*** 胆囊炎***皮肤与皮下组织疾病 荨麻疹肾脏及泌尿疾病急性肾衰竭肾损害全身性疾病及给药部位各种反应注射部位各种反应乏力疲乏不适各类检查脂肪酶升高淀粉酶升高

*非 2 型糖尿病患者接受利拉鲁肽合并饮食和运动治疗， 报告有低血糖(依患者自述症状，但未被血糖测量证实)。请参阅“部分不良反应的描述 ”部分以获得更多信息。**失眠主要发生在开始治疗的 3 个月内。***见

。****资料来自对照 2 期，3a 和 3b 期临床试验。部分不良反应的描述非 2 型糖尿病的成人患者的低血糖在非 2 型糖尿病的超重或肥胖患者接受利拉鲁肽联合饮食及运动治疗的临床试验中， 并未报告严重的低血糖（需要另一个人协助）事件。利拉鲁肽治疗组中有 1.6%的患者报告了低血糖症状，安慰剂组为 1.1%；但这些事件并未以血糖测量证实，绝大多数事件为轻度。成人 2 型糖尿病患者的低血糖在一项涉及患有 2 型糖尿病的超重或肥胖患者使用利拉鲁肽联合饮食和运动治疗的临床试验中，利拉鲁肽组中有0.7%报告了严重低血糖（需要第三方协助） ，且仅发生在合并接受磺酰脲类药物治疗的患者中。 利拉鲁肽组有43.6%的患者报告了有症状的低血糖，安慰剂组为 27.3%。 在未同时接受磺酰脲治疗的患者中，15.7%的利拉鲁肽组患者和 7.6%的安慰剂组患者报告了有症状的低血糖事件(定义为血糖≤3.9mmol/L 伴有症状) 。联合胰岛素治疗的 2 型糖尿病患者的低血糖在一项涉及患有 2 型糖尿病的超重或肥胖患者接受基础胰岛素和利拉鲁肽 3.0mg/d，同时减少饮食、 增加运动并至多联合2 种口服抗糖尿病药物治疗的临床试验中， 利拉鲁肽组中有 1.5%的患者报告了严重低血糖。在本试验中，利拉鲁肽组中有 47.2%的患者报告了有症状的低血糖事件（定义为血糖≤3.9mmol/L 伴有症状） ，安慰剂组为51.8%。在同时使用磺脲类药物的患者中，60.9%的利拉鲁肽组患者和 60.0%的安慰剂组患者报告了有症状的低血糖事件。胃肠道不良反应胃肠道反应大多数为轻度到中度、 暂时性，且绝大多数并未造成治疗中止。反应通常发生在刚开始治疗的前几周内，持续治疗后可在几天或几周内减轻。65 岁以上患者接受利拉鲁肽治疗时，可能会出现更多的胃肠道反应。轻度和中度肾功能受损 （肌酐清除率≥30 ml/min） 的患者接受利拉鲁肽治疗时， 可能会出现更多的胃肠道反应。急性肾衰竭接受 GLP-1 受体激动剂治疗的患者，曾报告发生急性肾衰竭，绝大多数报告事件发生在恶心、呕吐或腹泻导致体液不足的患者。过敏反应在利拉鲁肽上市后使用中，已经报告了少数伴随其他症状（如低血压、心悸、呼吸困难和水肿）的过敏反应。过敏反应有可能致命，若疑似发生过敏反应，应停用利拉鲁肽且不应重新开始治疗。注射部位反应接受利拉鲁肽治疗的患者， 曾报告发生注射部位反应， 这些反应通常为轻度且为暂时性，绝大多数在持续治疗后会消失。心搏过速在临床试验中，利拉鲁肽治疗组有 0.6%的患者报告发生心搏过速，安慰剂组为 0.1%。绝大多数事件为轻度或中度， 属于个别事件， 且绝大多数在利拉鲁肽持续治疗后会缓解。乏力、疲乏、不适、味觉障碍和头晕在利拉鲁肽治疗前 12 周内，出现乏力、疲乏、不适、味觉障碍和头晕等事件，通常和其他胃肠道症状如恶心、呕吐和腹泻等一起报道。乳腺癌临床试验中，2,379 例利拉鲁肽治疗的女性中有 17 例（0.7%）报告了经裁决证实的乳腺癌，1,300 例安慰剂组的女性中有 3 例（0.2%） ， 包括侵袭性癌症 （利拉鲁肽组13 例女性， 安慰剂组2 例女性） 和导管原位癌 （利拉鲁肽组4 例女性， 安慰剂组1 例女性） 。大多数癌症是雌激素和孕激素受体阳性。 由于病例太少， 无法确定这些病例是否与利拉鲁肽有关。此外，还没有足够的数据来确定利拉鲁肽是否对已存在的乳腺肿瘤有影响。乳头状甲状腺癌临床试验中，3,291 例利拉鲁肽治疗的患者中有 8 例（0.2%）被证实为乳头状甲状腺癌，而 1,843 例安慰剂治疗的患者中没有相关病例。其中有 4 例乳头状甲状腺癌的最大直径小于 1cm，且有 4 例为治疗前发现甲状腺病灶并接受甲状腺切除术后在病理标本中发现。结直肠肿瘤在临床试验中，3,291 例利拉鲁肽治疗的患者中有 20 例（0.6%）确诊为良性结直肠肿瘤（主要是结肠腺瘤） ，而1,843 例安慰剂治疗的患者中有 7 例（0.4%）确诊为良性结直肠肿瘤。 试验中报告了6 例阳性判决的结直肠恶性肿瘤病例， 其中5 例为利拉鲁肽治疗的患者（0.2%，主要是腺癌）和 1 例为安慰剂治疗的患者（0.1%，直肠神经内分泌肿瘤） 。心脏传导障碍在临床试验中，3,384 例利拉鲁肽治疗的患者中有 11 例（0.3%）存在心脏传导障碍，而1,941 例安慰剂治疗的患者中没有一例存在心脏传导障碍， 报告为一级房室传导阻滞、右束支传导阻滞或左束支传导阻滞。低血压临床试验中，与低血压相关的不良反应（包括低血压、体位性低血压、循环衰竭和血压下降） 利拉鲁肽组发生率 （1.1%） 高于安慰剂组 （0.5%） 。 利拉鲁肽组有4 例（0.1%）收缩压下降到 80 mmHg 以下， 而安慰剂组无病例。 利拉鲁肽组的一名患者出现低血压，同时伴有胃肠道不良反应和肾功能衰竭。免疫原性接受利拉鲁肽治疗的患者可能产生抗利拉鲁肽抗体。 在1,505 例接受利拉鲁肽治疗的基线后评估的成年患者中， 有42 例（2.8%） 检测到抗利拉鲁肽抗体。 通过体外试验分析，1,505 例利拉鲁肽治疗的患者中有 18 例（1.2%） 出现了对利拉鲁肽有中和作用的抗体。抗体的存在可能与较高的注射部位反应发生率和低血糖有关。 在临床试验中， 这些事件通常被归类为轻度，并在患者继续治疗时得到解决。报告疑似不良反应药品批准上市后报告疑似不良反应十分重要，以便对药品的受益 /风险平衡进行持续监测。医疗专业人士应通过国家相关报告系统报告任何疑似不良反应。

对本品活性成份或者本品中任何其他辅料过敏者。

本品不得用于 1 型糖尿病患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒。本品并非胰岛素替代物。本品不得用于有甲状腺髓样癌 （MTC） 既往史或家族史患者以及2 型多发性内分泌肿瘤综合征患者（MEN 2）。尚无利拉鲁肽在纽约心脏病学会 （NYHA） 心功能分级为IV 级的充血性心力衰竭患者中应用的治疗经验。目前不推荐本品用于此类患者。在炎症性肠病和糖尿病性胃轻瘫患者中的治疗经验有限。 不推荐本品用于这些患者， 因为利拉鲁肽治疗过程中会伴随有一过性的胃肠道不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻。甲状腺 C 细胞肿瘤风险利拉鲁肽在临床相关的暴露水平会导致两性别的大鼠和小鼠产生剂量依赖性和治疗持续时间依赖性的甲状腺 C 细胞肿瘤（腺瘤和/或癌） （见

） 。在大鼠和小鼠中检测到恶性甲状腺 C 细胞癌。尚不清楚利拉鲁肽是否会导致人甲状腺 C 细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌（MTC） ，因为尚未确定利拉鲁肽诱导的啮齿类动物甲状腺C 细胞肿瘤与人类相关性。上市后曾报道了利拉鲁肽治疗患者发生 MTC 的病例；这些报告中的数据不足以建立或排除人类使用利拉鲁肽与 MTC 之间的因果关系。有 MTC 既往史或家族史的患者或 MEN2 患者禁用利拉鲁肽。 告知患者使用利拉鲁肽时关于 MTC 的潜在风险和甲状腺肿瘤的症状（例如颈部肿块，吞咽困难，呼吸困难，持续性声音嘶哑） 。尚不清楚血清降钙素的常规监测或甲状腺超声检测是否会减轻利拉鲁肽治疗患者的潜在 MTC 风险，且由于血清降钙素的低检测特异性与甲状腺疾病的高背景发生率，这些监测可能会增加不必要的手术风险。若血清降钙素明显升高可能表明MTC，MTC 患者的血清降钙素值通常＞50 ng/L。 如果测得血清降钙素并发现升高， 该患者则应进一步评估。体检或颈部影像学检查发现有甲状腺结节的患者也应进一步评估。急性胰腺炎使用 GLP-1 受体激动剂的患者观察到急性胰腺炎的发生。应当告知患者急性胰腺炎的特征性症状。 如果怀疑发生了胰腺炎， 应该停用本品； 如果确认患者发生了急性胰腺炎，不应再使用本品进行治疗（见

） 。甲状腺疾病临床试验中， 尤其是既往有甲状腺疾病的患者中已经报告了甲状腺不良事件， 例如甲状腺肿，此类患者应慎用本品。脱水接受利拉鲁肽治疗的患者已经报告了包括肾功能受损和急性肾衰竭在内的脱水的体征和症状。 接受本品治疗的患者， 应告知其治疗期间有发生胃肠道不良反应相关性脱水的潜在风险，应采取预防措施以避免体液耗竭。低血糖接受利拉鲁肽联合胰岛素和/或磺脲类药物治疗的 2 型糖尿病患者发生低血糖的风险可能增加 （见

） 。 减少胰岛素和/或磺脲类药物的剂量可以降低低血糖的风险。肾功能损害在使用 GLP-1 受体激动剂 （包括利拉鲁肽） 治疗的患者中， 曾有急性肾功能衰竭和慢性肾功能衰竭恶化的报道，有时需要血液透析（见

） 。其中一些事件发生在没有已知潜在肾脏疾病的患者中。 大多数报告的事件发生在经历恶心、 呕吐或腹泻导致肾容量不足的患者中。 一些报道的事件发生在接受一种或多种已知影响肾功能或肾容量状态的药物的患者中。 在许多报告的病例中， 通过支持性治疗和停用包括利拉鲁肽在内的潜在致病药物， 肾功能可得到逆转。 当肾损害患者开始或增加利拉鲁肽剂量时要谨慎使用（见“特殊人群”）。过敏反应在利拉鲁肽上市后使用中，已经报告了少数伴随其他症状（如低血压、心悸、呼吸困难和水肿）的过敏反应。有使用另一种 GLP-1 受体激动剂发生过敏反应或血管性水肿病史的患者需慎用， 因为尚不清楚此类患者是否会因使用本品而发生这些反应。 若发生过敏反应，患者应停用本品和其他可疑药物并及时就医。胆石症和胆囊炎胆石症或胆囊炎等胆囊疾病的急性事件曾在 GLP-1 受体激动剂的临床试验和上市后报告中出现。在 LEADER 试验 （见

） 中利拉鲁肽和安慰剂治疗的患者分别有3.1%和 1.9%报告了急性胆囊事件疾病，如胆石症或胆囊炎。如果怀疑是胆石症，胆囊检查和适当的临床随访是必要的。在体重管理的临床试验中， 使用利拉鲁肽治疗的患者中胆石症和胆囊炎的发生率高于使用安慰剂治疗的患者。体重的大幅减轻可以增加胆石症的风险，进而造成胆囊炎，但只能部分解释利拉鲁肽较高的发生率。 胆石症和胆囊炎可能导致住院和胆囊切除。 应告知患者有胆石症和胆囊炎的典型症状。体重管理利拉鲁肽在下列患者体重管理中的安全性和有效性尚未确定：—与其他体重管理产品并用，—因内分泌或饮食失调或使用可能导致体重增加的药物治疗造成的继发性肥胖，—伴有严重的肾功能损害，—伴有严重的肝功能损害。不建议用于这些患者。由于利拉鲁肽没有在轻度或中度肝损害的受试者中进行研究， 因此在这些患者中应谨慎使用。心率增加在临床试验中， 使用利拉鲁肽曾发生心率增加。 应依照例行的临床常规， 定期监测心率，应告知患者心率增加的症状(心悸或休息时感到心跳加速)。如果患者休息时发生有临床意义的心率持续增加，应停止使用利拉鲁肽进行治疗。胰岛素治疗糖尿病患者的高血糖糖尿病患者不能用利拉鲁肽代替胰岛素。 糖尿病酮症酸中毒已在胰岛素依赖性患者中被报道。自杀行为和意念在利拉鲁肽成人体重管理的临床试验中，3,384 例利拉鲁肽治疗的患者中有9 例（0.3%），1,941 例安慰剂治疗的患者中有 2 例（0.1%） 报告有自杀意念； 其中一例接受利拉鲁肽治疗的患者企图自杀。应监测接受本品治疗的超重和肥胖患者是否出现抑郁症恶化、 自杀意念或行为， 和/或情绪或行为的任何异常变化。 若出现自杀意念或行为的患者应停用本品。 对于曾有自杀企图或有活跃的自杀意念的患者应避免使用本品。对驾驶和机械操作能力的影响本品对驾驶和机械操作能力没有或只有极小影响。应告知患者在驾驶和操作机械时预防低血糖发生，特别是当本品与磺脲类药物合用时。使用和其他操作的特别注意事项本品仅在呈无色或几乎无色澄明时才可使用。本品不得在冷冻后使用。本品应与长度不超过 8mm 的一次性针头配合使用。

• BD Micro-Fine (或商标名称 Ultrafine):32G x 4mm

32G x 4mm, 31G x 5mm, 31G x 6mm, 31G x 8mm

32G x 4mm, 32G x 6mm, 31G x 5mm, 31G x 8mm本品不包含针头。

妊娠目前在妊娠妇女中使用利拉鲁肽的数据尚不充分。 动物试验结果提示利拉鲁肽具有生殖毒性（见

） 。利拉鲁肽对人类的潜在风险尚不清楚。本品不得在妊娠期间使用， 此时推荐使用胰岛素。 如果患者在治疗期间计划怀孕或已经怀孕， 应停止本品治疗。哺乳利拉鲁肽是否在人乳中分泌，尚不清楚。动物试验结果显示，利拉鲁肽及其结构上紧密相关的代谢产物在乳汁中含量很低。 大鼠哺乳期可见给药相关的新生鼠生长减缓 （见

） 。由于缺少相关经验，本品不得在哺乳期内使用。生育力动物试验结果显示，着床数下降。

尚未在中国 18 岁以下儿童和青少年中确定利拉鲁肽的安全性和有效性。尚未获得相关数据。

根据一项在健康受试者中进行的药代动力学研究、成人 2 型糖尿病患者（18 至 80 岁）的群体药代动力学数据分析的结果以及超重和肥胖患者（18 - 82 岁）的人群药代动力学分析结果，年龄不会对利拉鲁肽的药代动力学产生与临床相关的影响。因此，不需要根据年龄进行剂量调整。

在体外研究中己经证实，利拉鲁肽和其他活性物质之间发生与细胞色素P450 和血浆蛋白结合有关的药代动力学相互作用的可能性极低。利拉鲁肽对胃排空的轻度延迟可能会影响同时使用的囗服药物的吸收。 相互作用研究并未显示药物的吸收出现了任何与临床相关的延迟。 因此无需调整剂量。 药物相互作用试验是以 1.8 mg 利拉鲁肽执行。利拉鲁肽 1.8 mg 和 3 mg 剂量（对乙酰氨基酚 AUC0-300min） 对胃排空速率的作用相当。 少数经利拉鲁肽治疗的患者至少报告了1 次严重腹泻事件。腹泻可能会影响同时使用的囗服药物的吸收。华法林和其他香豆素衍生物尚未进行任何药物相互作用研究。 不能排除利拉鲁肽与溶解性较差或治疗指数较窄的活性成分（如华法林）发生具有临床意义的相互作用的可能性。接受华法林或其他香豆素衍生物治疗的患者开始接受本品治疗后，推荐进行更为频繁的 INR（国际标准化比值）监测。扑热息痛利拉鲁肽不会改变扑热息痛单次给药 1000mg 之后的总体暴露。扑热息痛的峰浓度（Cmax） 降低了31%， 而达峰时间 （tmax） 中位数延迟了15 分钟。 与扑热息痛合用时不需要进行剂量调整。阿托伐他汀利拉鲁肽对阿托伐他汀单次给药 40mg 之后的总体暴露没有产生具有临床意义的改变。因此，阿托伐他汀与本品合用时不需要进行剂量调整。在利拉鲁肽的作用下，阿托伐他汀的峰浓度（Cmax）降低了 38%，而中位达峰时间（tmax）从 1 小时延长至 3 小时。灰黄霉素利拉鲁肽不会改变灰黄霉素单次给药500mg 之后的总体暴露。 灰黄霉素的峰浓度 （Cmax）增加了 37%，而达峰时间（tmax）中位数未发生变化。灰黄霉素和其他低溶解度和高渗透性的药物与本品合用均不需要进行剂量调整。地高辛单次给予地高辛 1mg 同时合用利拉鲁肽可使地高辛的AUC 降低 16%，Cmax 降低 31%。tmax 从 1 小时延长至 1.5 小时。基于上述结果，无需调整地高辛给药剂量。赖诺普利单次给予赖诺普利 20mg 同时合用利拉鲁肽可使赖诺普利的 AUC 降低 15%，Cmax 降低27%。达到赖诺普利峰浓度的中位tmax 从 6 小时延长至 8 小时。基于上述结果，无需调整赖诺普利给药剂量。口服避孕药单次给予一种囗服避孕药之后，利拉鲁肽分别使乙炔雌二醇和左炔诺孕酮的峰浓度（Cmax）降低了 12%和 13%。利拉鲁肽使两种成份的达峰时间（tmax）皆延长了 1.5 小时。对乙炔雌二醇或左炔诺孕酮的总体暴露没有产生具有临床意义的影响。因此，合用利拉鲁肽预期不会影响口服避孕药的避孕效果。地特胰岛素2 型糖尿病患者分别皮下注射 0.5U/kg 地特胰岛素（单剂量）和 1.8mg 利拉鲁肽（稳态） ，未观察到利拉鲁肽和地特胰岛素之间药代动力学相互作用。配伍禁忌添加至本品的物质可能会导致利拉鲁肽的降解。 在未进行配伍禁忌研究的情况下， 本品不得与其他药品混合。

在临床试验和上市后使用中，已报告的药物过量所使用的剂量高达 72mg。总体上，患者报告了重度恶心、呕吐、腹泻和重度低血糖。如果发生药物过量，应当根据患者的临床体征和症状采取适当的支持治疗。应观察患者的脱水临床体征，并应监测血糖。

药效学效应利拉鲁肽的作用持续时间为 24 小时，能够通过降低 2 型糖尿病患者的空腹及餐后血糖而改善血糖控制。在 2 型糖尿病患者中，单次给予利拉鲁肽可以观察到胰岛素分泌率以葡萄糖浓度依赖的模式增加（图 1）。

图 1 2 型糖尿病患者（N=10）单次接受 7.5 g/kg（约 0.7 mg）的利拉鲁肽或安慰剂后，在逐级递增的葡萄糖输注期间的平均胰岛素分泌率（ISR）与葡萄糖浓度利拉鲁肽主要通过减少脂肪量来降低人体体重，内脏脂肪的相对减少量大于皮下脂肪的减少量。利拉鲁肽可增加饱腹感，降低饥饿感及对食物的期待以减少食欲，进而减少食物摄入量。与安慰剂相比，利拉鲁肽不会增加热量的消耗。药代动力学吸收利拉鲁肽经皮下注射后的吸收比较缓慢，在给药后 8-12 小时达到最大浓度。单次皮下注射利拉鲁肽 0.6 mg 之后，利拉鲁肽的最大浓度估计值为 9.4 nmol/L（平均体重约 73kg） 。在1.8 mg 的利拉鲁肽剂量水平下，利拉鲁肽的平均稳态浓度（AUCT/24）达到约34 nmol/L（平均体重约 76 kg） 。肥胖（BMI 30-40kg/m2）受试者给药 3mg 后，利拉鲁肽的平均稳态浓度（AUCT/24）达到 31nmol/L。利拉鲁肽的暴露量随体重增加而降低。利拉鲁肽的暴露程度随剂量成比例增加。单次给予利拉鲁肽，药时曲线下面积（AUC）的个体内变异系数为 11%。利拉鲁肽皮下注射后的绝对生物利用度约为 55%。

分布皮下注射后的表观分布容积为 11-17 L，静脉注射后的平均分布容积为 0.07 L/kg。对于体重约 100 kg 的人而言，皮下注射后的平均表观分布容积为 20-25L。利拉鲁肽可与血浆蛋白广泛结合（＞98%）。代谢单次给予健康受试者放射标记的[3H]-利拉鲁肽的 24 小时内，血浆中的主要成分为利拉鲁肽原型药物。检测到两种少量血浆代谢产物（分别为总血浆放射性暴露的≤ 9%和≤5%） 。 利拉鲁肽以一种与大分子蛋白类似的方式进行代谢，尚无特定器官被确定为主要的消除途径。消除[3H]-利拉鲁肽给药后， 在尿液和粪便中没有检测到完整的利拉鲁肽。 所给予的放射性中仅有少部分作为利拉鲁肽相关的代谢产物经尿液或粪便排泄（分别是6%和 5%） 。尿液和粪便中的放射性主要在前 6-8 天内排泄，分别对应于三种少量的代谢产物。利拉鲁肽单次皮下注射后的平均清除率为 0.9-1.4L/小时，消除半衰期约为 13 小时。特殊人群性别： 基于超重和肥胖患者群体药代动力学结果分析， 女性的体重调整清除率比男性低24%。 男性及女性2 型糖尿病患者的群体药代动力学研究结果以及一项在健康受试者中进行的药代动力学研究结果显示， 性别不会对利拉鲁肽的药代动力学产生具有临床意义的影响。根据暴露反应数据，无需根据性别进行剂量调整。种族来源：一项包含白人、黑人、亚洲人和西班牙人受试者的群体药代动力学分析的结果显示，种族差异不会对利拉鲁肽的药代动力学产生与临床相关的影响。体重：成人 2 型糖尿病群代动力学分析提示，体重指数（BMI）不会对利拉鲁肽的药代动力学产生显著影响。在体重管理临床试验的暴露量反应评估中，利拉鲁肽每日剂量3.0mg 可在 60-234kg 的体重范围内，提供适当的全身性暴露量。利拉鲁肽的暴露量随着基线体重的增加而减少。未曾针对体重＞234kg 患者进行利拉鲁肽暴露量的研究。肝功能损害： 一项单次给药临床试验评价了利拉鲁肽在不同程度肝功能受损受试者中的药代动力学。 与健康受试者相比， 轻至中度肝功能受损受试者的利拉鲁肽暴露降低了13-23%。 重度肝功能受损 （Child Pugh 评分＞9） 受试者的利拉鲁肽暴露显著降低 （44%）。肾功能受损：与肾功能正常的受试者相比，肾功能受损受试者的利拉鲁肽暴露降低。 轻度（肌酐清除率，CrCl 50-80ml/min） 、中度（CrCl 30-50ml/min）以及重度（CrCL＜30ml/min） 肾功能受损和需要透析的终末期肾病受试者的利拉鲁肽暴露分别降低了33%、14%、27%和 28%。与此类似，在一项为期 26 周的临床试验中，2 型糖尿病合并中度肾功能受损（肌酐清除率 30-59 ml/min，见

）的患者的利拉鲁肽暴露量与一项入选肾功能正常或轻度肾功能受损的 2 型糖尿病患者的试验相比降低了 26%。

成人 2 型糖尿病患者临床试验临床疗效和安全性改善血糖控制以及降低心血管疾病发病率和死亡率都是 2 型糖尿病治疗的重要部分。5 项双盲、随机、对照 3a 期临床试验对利拉鲁肽控制血糖的效果进行了评价。与安慰剂相比，利拉鲁肽治疗可使糖化血红蛋白 A1c（HbA1c） 、空腹血糖和餐后血糖产生具有临床和统计学意义的改善。这些研究共入选了 3,978 例接受治疗的 2 型糖尿病患者（2,501 例患者接受了本品治疗） ， 其中53.7%为男性，46.3%为女性，797 例患者 （508 例接受本品治疗） 的年龄≥65 岁，而 113 例患者（66 例接受本品治疗）的年龄≥75 岁。此外，在 1,901 例患者中对本品进行了另外 5 项临床试验，包括4 项非盲、随机、对照临床试验（分别包括 464、658、323 和 177 例受试者）以及一项在 2 型糖尿病合并中度肾功能受损的受试者中进行的双盲、随机、对照临床试验（279 例患者）。在 9,340 例具有心血管高危风险的 2 型糖尿病患者中， 进行了一项大型心血管结局试验（LEADER 试验） 。血糖控制表 4 是一项为期 52 周关于本品单药治疗经过饮食和运动或一种口服抗糖尿病药物（OAD）血糖控制不佳受试者的临床试验结果。表4 本品单药治疗糖尿病受试者52周临床试验结果单药治疗 1.8mg 利拉鲁肽 1.2mg 利拉鲁肽 格列美脲受试者例数（N） 246 251 248HbA1c（%） （均数）基线 8.19 8.18 8.23自基线的变化 -1.14 -0.84 -0.51HbA1c＜7%的患者（%）所有患者 50.9 42.8 27.8既往接受饮食控制的患者 62.0 58.3 30.8体重（kg） （均数）基线 92.6 92.1 93.3自基线的变化 -2.45 -2.05 1.12在持续 26 周的试验中，与安慰剂相比，本品与二甲双胍、格列美脲或二甲双胍加罗格列酮联用可使患者的 HbA1c 出现持续的降低，并且具有统计学意义（p＜0.0001） （见表 5 和表 6）。表5 本品与二甲双胍联用和本品与格列美脲联用两项为期26周临床试验结果与二甲双胍联合治疗1.8 mg 利拉鲁肽+二甲双胍 31.2 mg 利拉鲁肽+二甲双胍 3安慰剂+二甲双胍 3格列美脲 2+二甲双胍 3受试者例数（N） 242 240 121 242平均 HbA1c（%）基线 8.4 8.3 8.4 8.4自基线的变化 -1.00 -0.97 0.09 -0.98HbA1c＜7%的患者（%）所有患者 42.4 35.3 10.8 36.3既往 OAD 单药治疗 66.3 52.8 22.5 56.0平均体重（kg）基线 88.0 88.5 91.0 89.0自基线的变化 -2.79 -2.58 -1.51 0.95

与格列美脲联合治疗1.8 mg 利拉鲁肽+格列美脲 21.2 mg 利拉鲁肽+格列美脲 2安慰剂+格列美脲 2罗格列酮 1+格列美脲 2受试者例数（N） 234 228 114 231平均 HbA1c（%）基线 8.5 8.5 8.4 8.4自基线的变化 -1.13 -1.08 0.23 -0.44HbA1c＜7%的患者（%）所有患者 41.6 34.5 7.5 21.9既往 OAD 单药治疗 55.9 57.4 11.8 36.1平均体重（kg）基线 83.0 80.0 81.9 80.6自基线的变化 -0.23 0.32 -0.10 2.111 罗格列酮 4 mg/日；2 格列美脲 4 mg/日；3 二甲双胍 2000 mg/日。表6 本品与二甲双胍加罗格列酮和本品与格列美脲加二甲双胍联合治疗两项26周临床试验结果与二甲双胍+罗格列酮联合治疗1.8 mg 利拉鲁肽+二甲双胍 2+罗格列酮 31.2mg 利拉鲁肽+二甲双胍 2+罗格列酮 3安慰剂+二甲双胍 2+罗格列酮 3N/A受试者例数（N） 178 177 175平均 HbA1c（%）基线 8.56 8.48 8.42自基线的变化 -1.48 -1.48 -0.54HbA1c<7%的患者（%）

所有患者 53.7 57.5 28.1平均体重（kg）基线 94.9 95.3 98.5自基线的变化 -2.02 -1.02 0.60

与二甲双胍+格列美脲联合治疗1.8 mg 利拉鲁肽+二甲双胍 2+格列美脲 4N/A 安慰剂+二甲双胍 2+格列美脲 4甘精胰岛素 1+二甲双胍 2+格列美脲 4受试者例数（N） 230 114 232平均 HbA1c（%）基线 8.3 8.3 8.1自基线的变化 -1.33 -0.24 -1.09HbA1c＜7%的患者（%）

所有患者 53.1 15.3 45.8平均体重（kg）基线 85.8 85.4 85.2自基线的变化 -1.81 -0.42 1.621甘精胰岛素为开放治疗并根据下列指南进行剂量调整。由患者在研究者的指导下进行甘精胰岛素剂量的调整。表7 甘精胰岛素剂量调整指南自我监测空腹血糖（FPG） 甘精胰岛素剂量的增加（IU）≤5.5 mmol/L （≤100 mg/dl）目标 无需调整>5.5 且<6.7 mmol/L （>100 且<120 mg/dl） 0-2 IUa≥6.7 mmol/L （≥120 mg/dl） 2 IUa 按照研究者根据上一次访视时的情况（例如按照患者是否出现了低血糖事件）制定的个体化建议。2 二甲双胍 2000 mg/日；3 罗格列酮 4 mg 每日两次；4 格列美脲 4 mg/日。与格列美脲相比，本品单药治疗 52 周可使 HbA1c 显著降低（p<0.0014）并且作用持久。

图2 本品用于既往接受饮食和运动控制血糖的患者时，HbA1c水平降低至7%以下且持续12个月基线 HbA1c 超过 9.5%的患者接受本品单药治疗后 HbA1c 平均降低了 2.1%， 而在联合用药研究中接受本品的患者 HbA1c 的平均降低程度为 1.1-2.5%。在肾功能受损患者中的使用一项在国外 2 型糖尿病合并中度肾功能受损患者中开展的双盲试验， 评估了在胰岛素和/或口服降糖药物治疗基础上，加用 1.8 mg 利拉鲁肽相较于安慰剂的有效性和安全性。结果显示，26 周治疗后，利拉鲁肽在降低HbA1c 方面的效果优于安慰剂（-1.05%相较-0.38%）。

利拉鲁肽治疗组与安慰剂组相比，达到 HbA1c<7%的患者比例明显更高（52.8%相较19.5%） 。两组体重均出现下降：利拉鲁肽组-2.4 kg，安慰剂组-1.09 kg。两组发生低血糖的风险相当。 利拉鲁肽的安全性特征与其他利拉鲁肽研究中观察到的安全性特征相似。HbA1c达标的患者比例经过 52 周的治疗后， 本品单药治疗达到HbA1c<7%的患者比例显著高于接受格列美脲治疗的患者，且差异具有统计学意义（p≤0.0007） 。经过26 周的治疗后，接受本品与二甲双胍、格列美脲或二甲双胍加罗格列酮联合治疗的患者中达到 HbA1c≤6.5%的比例要显著高于接受上述药物单药治疗的患者，且差异具有统计学意义（p≤0.0001）。空腹血糖本品单用或联合一种或两种口服抗糖尿病药物治疗后可使空腹血糖降低 13-43.5 mg/dl（0.72-2.42 mmol/L） 。这种降低在治疗的前两周内即可观察到。餐后血糖本品可使三餐后血糖均降低，降幅为 31-49 mg/dl（1.68-2.71 mmol/L）。β细胞功能根据稳态模型 β 细胞功能指数（HOMA-B）和胰岛素原/胰岛素的比值等检测方法，有关临床试验结果提示，本品可以改善 β 细胞功能。在使用本品治疗 52 周后，在 2 型糖尿病患者亚组中（N=29）证实其可以改善第 1 和第 2 时相的胰岛素分泌。体重本品单药治疗 52 周后可以观察到持续的体重减轻。本品与二甲双胍、二甲双胍 +格列美脲或二甲双胍+罗格列酮联用时在试验期间观察到0.86 kg 至 2.62 kg 的体重减轻。基线时体重指数（BMI）越大的患者，体重减轻的程度越大。心血管评估对纳入了 5,607 例患者（3,651 例暴露于利拉鲁肽）的所有 2 期和 3 期中长期试验（持续 26 至 100 周）中的严重主要心血管不良事件（心血管死亡、心肌梗死、卒中）进行了事后分析，结果显示，与对照药（二甲双胍、格列美脲、罗格列酮、甘精胰岛素、安慰剂）相比，利拉鲁肽组的心血管风险复合终点未见增高（发生率为 0.75，95% Cl ：0.35 至 1.63）。2型糖尿病伴动脉粥样硬化性心血管疾病患者的心血管结局试验LEADER 试验（NCT01179048）是一项多国家、多中心、安慰剂对照、双盲试验。在这项研究中，9,340 例血糖控制不佳的 2 型糖尿病伴动脉粥样硬化性心血管疾病患者被随机分配接受利拉鲁肽 1.8 mg 或安慰剂治疗，中位持续时间为 3.5 年。这项研究比较了利拉鲁肽和安慰剂分别联合 2 型糖尿病标准治疗时的主要不良心血管事件风险。 主要终点为从随机化至首次发生任何主要心血管不良事件（MACE）的时间，包括心血管死亡、非致命性心肌梗死或非致死性卒中。入组人群为： 年龄≥50 岁且确诊有稳定的心血管、 脑血管、 外周动脉疾病、 慢性肾病或NYHA 心功能分级为 II 级和 III 级的心力衰竭 （占入组人群的80%） 或年龄≥60 岁且伴有其他特定的心血管疾病风险因素（占入组人群的 20%）的患者。基线时，组间人口统计学和疾病特征分布均衡。平均年龄为 64 岁，人群中 64.3%为男性，77.5%为高加索人，10.0%为亚洲人，8.3%为黑人。在这项研究中，12.1%的人群为西班牙裔或拉丁裔。2 型糖尿病的平均病程为 12.8 年，平均 HbA1c 为 8.7%，平均BMI 为 32.5 kg/m 2。31%的随机受试者有心肌梗塞病史，39%有血流重建手术既往史，11%有缺血性卒中病史，9%有症状性冠状动脉疾病史，26%有无症状心肌缺血，14%为纽约心脏病学会 （NYHA） 心功能分级 II 级至 III 级的心力衰竭。 基线时的平均eGFR 为79mL/min/1.73m2，41.8%的患者伴有轻度肾功能损害 （eGFR 60-90 mL/min/1.73m2），20.7%的患者伴中度肾功能损害 （eGFR 30-60 mL/min/1.73m2），2.4%的患者伴有重度肾功能损害（eGFR < 30 mL/min/1.73m2）。基线时，患者糖尿病的治疗情况包括：仅通过饮食和运动控制（3.9%） ，仅使用口服降糖药物（51.5%） ，使用口服降糖药物和胰岛素（36.7%）或仅使用胰岛素（7.9%） 。基线和试验中使用的最常见的背景降糖药物为二甲双胍、 磺脲类药物和胰岛素。 方案排除了 DPP-4 抑制剂和其他 GLP-1 受体激动剂的使用，SGLT-2 抑制剂或是未获批或是未广泛使用。 在基线时， 对于心血管疾病和风险因素的治疗用药包括非利尿性抗高血压药（92.4%） ，利尿剂（41.8%） ，他汀类药物（72.1%）和血小板聚集抑制剂（66.8%）。试验期间，研究者可以调整抗糖尿病药物和心血管药物，以达到当地血糖， 血脂和血压的标准治疗目标， 并根据当地治疗指南管理正在从急性冠脉综合征或卒中事件中恢复的患者。对于主要分析，使用 Cox 比例风险模型对 MACE 风险比预先规定的风险界值 1.3 进行非劣效性检验，并在证明非劣效性的情况下对 MACE 的优效性进行检验。在多项检验中控制 1 类错误。利拉鲁肽显著降低了 MACE 的发生风险。 至首次发生MACE 的时间的估计风险比 （95%CI）为 0.87（0.78，0.97） 。参见图3 和表 8。

。* 基线值为几何平均值。† 为基线中位数、中位数%变化和 Hodges-Lehmann 估计的治疗差异中位数。表13 研究2 （2型糖尿病患者）使用利拉鲁肽相关测量和心血管代谢参数的变化情况基于研究药物时的最后观察结转方法。1 经治疗、 国家、 性别、 筛查时的糖尿病前期状态、 基线BMI 层、 筛查时的糖尿病前期/利拉鲁肽 N = 423 安慰剂 N = 212基线相比于基线的变化(LSMean1)基线相比于基线的变化(LSMean1)利拉鲁肽-安慰剂(LSMean)腰围(cm) 118.1 -6.0 117.3 -2.8 -3.2收缩压(mmHg) 128.9 -3.0 129.2 -0.4 -2.6舒张压(mmHg) 79.0 -1.0 79.3 -0.6 -0.4心率(bpm)2 74.0 2.0 74.0 -1.5 3.4HbA1c(%) 7.9 -1.3 7.9 -0.4 -0.9基线相比于基线的%变化(LSMean1)基线相比于基线的%变化(LSMean1)利拉鲁肽与安慰剂的相对差异总胆固醇(mg/dL)* 171.0 -1.4 169.4 2.4 -3.7低密度脂蛋白胆固醇(mg/dL)* 86.4 0.9 85.2 3.3 -2.3高密度脂蛋白胆固醇(mg/dL)* 45.2 4.8 45.4 1.9 2.9甘油三脂(mg/dL)† 156.2 -14.5 155.8 -0.7 -13.5状态和 BMI 层之间的相互作用作为确定因素，基线值作为协变量。2 见

。* 基线值为几何平均值† 为基线中位数、中位数%变化和 Hodges-Lehmann 估计的治疗差异中位数

药理作用利拉鲁肽是一种酰化人胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，其 97％的氨基酸序列与内源性人 GLP-1（7-37）同源。GLP-1（7-37）占血液中所有内源性 GLP-1 的20%以下。与 GLP-1（7-37）相似，利拉鲁肽可活化 GLP-1 受体，GLP-1 受体是一类膜结合细胞表面受体，在胰腺 β 细胞中通过刺激性 G 蛋白 Gs，与腺苷酸环化酶偶联。当葡萄糖浓度升高时，利拉鲁肽可以增加细胞内环磷腺苷（cAMP） ，从而导致胰岛素释放。当血糖浓度下降并趋于正常时，胰岛素分泌减少。利拉鲁肽还可以葡萄糖依赖性地减少胰高糖素分泌。血糖水平降低的机制还涉及胃排空延迟。GLP-1 是食欲和卡路里摄入的生理调节剂，GLP-1 受体存在于大脑中参与食欲调节的多个区域。动物试验中，外周给予利拉鲁肽引起利拉鲁肽存在于调节食欲的特定大脑区域，包括下丘脑。虽然利拉鲁肽激活了已知调节食欲的大脑区域神经元，但在大鼠中还没有发现特定的大脑区域介导利拉鲁肽对食欲的影响。毒理研究遗传毒性利拉鲁肽 Ames 试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性雄性大鼠在交配前 4 周和交配期间，皮下注射利拉鲁肽 0.1、0.25 和 1.0 mg/kg/d，在1.0 mg/kg/d 剂量下，雄性动物生育力未受到直接的不良影响，根据血浆 AUC 计算，该剂量产生的全身暴露约为最大推荐人用剂量（MRHD）下人暴露的 11 倍。雌性大鼠皮下注射 1.0mg/kg，出现早期胚胎死亡增加，可见体重增长和摄食量的减少。雌性大鼠交配前 2 周至妊娠第 17 天，皮下注射利拉鲁肽 0.1、0.25 和 1.0 mg/kg/d，根据血浆 AUC 计算，3 个剂量产生的全身暴露约分别为 MRHD 下人暴露的 0.8、3 和11 倍。在 1 mg/kg/d 剂量组中，早期胚胎死亡数略有增加。所有剂量下均可见胎仔异常以及肾脏和血管变异、颅骨不规则骨化和骨化过度完全状态。在 1.0 mg/kg/d 剂量下可见花斑状肝脏和轻微的肋骨扭结。发生率超过同期和历史对照的胎仔畸形为：0.1mg/kg/d 剂量下口咽部畸形和/或喉开口处狭窄，0.1 和 0.25 mg/kg/d 剂量下脐疝。兔妊娠第 6 天至第 18 天，皮下注射利拉鲁肽 0.01、0.025 和 0.05 mg/kg/d，根据血浆AUC 计算，妊娠兔的全身暴露小于 MRHD 时的人暴露。在所有剂量下，胎仔体重降低，严重胎仔异常的总发生率呈剂量依赖性增加。在 0.01 mg/kg/d（肾脏、肩胛骨） 、≥0.01 mg/kg/d（眼、前肢） 、0.025 mg/kg/d（脑、尾和骶椎、大血管和心脏、脐） 、≥0.025 mg/kg/d（胸骨）和 0.05 mg/kg/d（顶骨、大血管）剂量下，畸形的发生率超过同期和历史对照。不规则骨化和/或骨骼异常见于颅骨和颌骨、椎骨和肋骨、胸骨、骨盆、尾骨和肩胛骨；还可见剂量依赖性轻微骨骼变异。内脏异常见于血管、肺、肝脏和食管。所有给药组可见胆囊双叶或分叉，但对照组未见类似情况。雌性大鼠在妊娠第 6 天至断乳或第 24 天终止哺乳期间，皮下注射利拉鲁肽 0.1、0.25和 1.0 mg/kg/d，根据血浆 AUC 计算，全身暴露约分别为 MRHD 时人暴露的 0.8、3和 11 倍。大多数给药组动物分娩期轻微延迟。给药组新生幼仔的组平均体重小于对照组。1.0 mg/kg/d 剂量组分娩的雌性大鼠出现血痂和激动行为。给药组 F2 子代大鼠出生至出生后第 14 天的平均体重低于对照组，但各组差异均未达到统计学意义。致癌性CD-1 小鼠 104 周致癌性试验中，皮下注射给予利拉鲁肽 0.03、0.2、1.0 和 3.0mg/kg/d，根据血浆 AUC 计算，全身暴露量分别为 MRHD 时人暴露量的 0.2、2、10和 45 倍。1.0 和 3.0 mg/kg/d 剂量组可见良性甲状腺 C 细胞腺瘤，发生率呈剂量依赖性增加，雄性小鼠发生率分别为 13%和 19%，雌性小鼠分别为 6%和 20%。对照组或0.03 和 0.2 mg/kg/d 剂量组未见上述 C 细胞腺瘤。3.0 mg/kg/d 剂量组 3%的雌性动物出现给药相关的恶性 C 细胞癌。在小鼠致癌性试验中甲状腺 C 细胞肿瘤为罕见。3.0mg/kg/d 剂量组雄性动物给药部位皮肤和皮下组织出现给药相关的纤维肉瘤发生率增加。这些纤维肉瘤为注射部位药物局部浓度过高所致；临床使用的制剂中利拉鲁肽浓度（6 mg/mL）为上述 3.0 mg/kg/d 剂量组给药所用制剂浓度（0.6 mg/mL）的 10倍。SD 大鼠 104 周致癌性试验中，皮下注射给药利拉鲁肽 0.075、0.25 和 0.75mg/kg/d，根据血浆 AUC 计算，全身暴露量分别为 MRHD 时人暴露量的 0.5、2 和 7倍。雄性大鼠给予利拉鲁肽 0.25 和 0.75 mg/kg/d，良性甲状腺 C 细胞腺瘤发生率增加，与给药相关；各组雄性动物发生率分别为 12%、16%、42%和 46%。雌性动物发生率分别为 10%、27%、33%和 56%。利拉鲁肽各给药组雄性动物中，可见恶性甲状腺 C 细胞癌发生率增加，各组发生率分别为 2%、8%、6%和 14%；0.25 和 0.75mg/kg/d 剂量组雌性动物也可见发生率增加，分别为 4%和 6%。在大鼠致癌性试验中甲状腺 C 细胞癌为罕见。小鼠试验结果显示，利拉鲁肽引起的 C 细胞增生依赖于 GLP-1 受体，未激活甲状腺 C细胞的原癌基因转染重排（RET）。小鼠和大鼠中甲状腺 C 细胞肿瘤与人类的相关性尚未明确，尚无法通过临床研究或非临床研究确定。

本品应冷藏于 2℃-8℃冰箱中（勿接近冰箱的冷冻室） 。不可冷冻。首次使用后， 应在30℃以下贮藏或冷藏在 2℃-8℃冰箱中， 不可冷冻； 首次使用后的有效期为 1 个月。盖上笔帽避光保存。应当告知患者在每次注射后按照当地的要求丢弃注射针头， 同时， 贮藏本注射笔时切勿带有针头，这可以避免污染、感染和渗漏，同时能确保给药准确。

笔芯由硼硅玻璃套筒、溴化丁基橡胶活塞及铝盖组成。笔型注射器由聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚缩醛和聚丙烯制成。由笔型注射器和装有 3ml 液体的笔芯组成。每支笔含有 3ml 溶液， 可以进行30 次 0.6mg、15 次 1.2mg、10 次 1.8mg、7 次 2.4mg和 6 次 3mg 注射。包装规格：1 支/盒。

24 个月。

YBS00452023。

国药准字 S20233109。

名称：杭州中美华东制药有限公司注册地址：杭州市莫干山路 866 号祥符桥邮政编码：310011电话号码：0571-89903388（总机） ，8008571016，4009057136传真号码：0571-89903366网址：www.eastchinapharm.com

生产企业：杭州九源基因工程有限公司生产地址：杭州经济技术开发区八号大街东邮政编码：310018联系方式：0571-86910099 总机转传真：0571-86911688网址：www.china-gene.com

操作指南使用本品前请仔细阅读下面的操作指南本品含 18mg 利拉鲁肽。可供选择的剂量为 0.6mg、1.2mg、1.8mg、2.4mg 和 3mg。本品应与长度不超过 8mm 的一次性针头配合使用。

• BD Micro-Fine (或商标名称 Ultrafine):32G x 4mm

32G x 4mm, 31G x 5mm, 31G x 6mm, 31G x 8mm

32G x 4mm, 32G x 6mm, 31G x 5mm, 31G x 8mm

维护本品不要试图修理或拆开本品。避免本品接触粉尘、污物或各种液体。使用经温性洗涤剂浸湿的湿布擦拭本品。请不要冲洗，浸洗或润滑本品，否则可能使本品受损。重要信息请勿与他人共同使用本注射笔或针头。请将本品置于他人，尤其是儿童不可触及处。1. 准备注射检查注射笔的名称和彩色标签，确认其中含有利拉鲁肽。 用药错误可能导致严重伤害。A 摘下笔帽

B 取一个新的一次性针头。揭掉针头上的保护片，直接将针头与本品拧紧。

C 取下外针帽并保存，以便后续使用。

D 取下内针帽，并丢弃。

ABC每次注射时请使用新的针头， 从而避免污染、 感染、 漏液、 针头堵塞和剂量不准确的风险。在使用前请注意不要弄弯或损坏针头。不要试图把已经取下的内针帽重新盖回针头上。您可能会刺伤自己。D

2. 排除空气每次使用新的注射笔进行注射前， 应排除空气。 如果您的注射笔已经使用过， 请直接进行第 H 步“选择剂量”。E 调节剂量选择按钮，选择气流检查标志。

F 握住本品并使针尖向上，用手指轻弹笔杆数下，以使气泡都向上聚集至笔芯顶部。

G 保持针尖向上， 充分推压注射推键， 使剂量刻度回复至0。 针尖应出现一滴利拉鲁肽。如果无液滴出现，重复第 E 步至第 G 步操作，但不能超过 5 次。如果仍然未出现利拉鲁肽液滴，请更换针头，并重复第 E 步至第 G 步 1 次。如果仍未出现利拉鲁肽液滴，请勿使用该注射笔。 这表明该注射笔损坏，必须更换新注射笔。

EF如果您的注射笔掉落至硬物表面或怀疑出现了某些问题，那么应该更换一个新的一次性注射针头并在注射前排除空气。G

3. 选择剂量检查：剂量选择旋钮应指示在零刻度。H 调节剂量选择旋钮， 使剂量视窗中出现需注射的剂量 （0.6mg、1.2mg、1.8mg、2.4mg或 3mg）。如果不慎选择了一个错误的剂量，只需通过向后或向前转动剂量选择旋钮直至剂量视窗中出现正确剂量。回调旋钮时，注意不要触动注射推键，以免药液溢出。如果剂量选择旋钮在达到所需的剂量之前停止， 说明所剩余的药液不足以进行足量的注射。此时，您可以：

将剂量选择旋钮向任一方向旋转， 直至剂量指示在0.6mg 或其他刻度。 注射该剂量。 然后准备一支新的注射笔注射剩余的剂量数以完成足量注射。只有在得到医疗专业人士的培训或建议后， 方可将给药量通过现用注射笔和新注射笔分别进行注射。用计算器分配剂量。如果剂量分配错误，则利拉鲁肽的注射量会过多或过少。

如果剂量选择旋钮在指示在 0.6mg 之前停止， 那么需准备一支新注射笔注射足量药物。

H请勿选择 0.6mg、1.2mg、1.8mg、2.4mg 或 3mg 之外的剂量。显示窗的数字必须位于视窗正中央，以确保您注射了正确的剂量。旋转剂量选择旋钮时会发出咔嗒的声音。不得使用这些咔嗒声来选择剂量，请勿使用笔芯刻度来计算药液的注射剂量，这样不够准确。4. 注射将针头插入皮下。请遵照医生或护士指导的注射方法操作。然后遵照下列步骤进行：I 注射时应缓慢推注，将注射推键完全按下，直到剂量指示到 0 刻度。注意在注射期间勿使您的其他手指触摸到显示屏或在侧方按下剂量选择旋钮。 这些动作会阻止注射。 注射推键完全按下，剂量指示至 0 刻度后，按住注射推键使针头在皮下停留至少 10 秒，以确保药液全部注射入体内。

J 拔出针头。随后您可能看到针尖上有一滴药液。此为正常现象，不会影响您所注射的药物剂量。