利拉鲁肽注射液

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本品是诺和力®（利拉鲁肽注射液）的生物类似药*1

利拉鲁肽注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。

通用名称：利拉鲁肽注射液商品名称：贝乐林®英文名称：Liraglutide Injection汉语拼音：Lilalutai Zhusheye

活性成份： 利拉鲁肽 （通过基因重组技术， 利用大肠杆菌生产的人胰高糖素样肽-1（GLP-1）类似物）。化学名称：Arg34Lys26-(N-ε-(γ-Glu (N-α-十六酰基)))-GLP-1[7-37]

* 1生物类似药是指支持此生物制品获得上市批准的数据已证明该生物制品与国家药品监督管理局批准的参照药高度相似， 并且没有临床意义上的差异。 本品说明书与原研产品说明书保持一致。警告：甲状腺 C 细胞肿瘤风险详细的警告信息请参见说明书 利拉鲁肽在临床相关的暴露水平可能导致啮齿类动物甲状腺 C 细胞肿瘤。尚不清楚利拉鲁肽能否导致人类甲状腺 C 细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌 （MTC） ， 因为临床或非临床研究均无法确定其与人类的相关性。 利拉鲁肽不得用于有 MTC 既往史或家族史患者以及 2 型多发性内分泌肿瘤综合征患者（MEN 2）。第 2 页/共 24 页

分子式：C172H265N43O51分子量：3751.20 Da本品以苯酚作为抑菌剂，每 100ml 本品中加入苯酚 0.55g。其他成份：磷酸氢二钠十二水合物、丙二醇（供注射用） 、盐酸和/或氢氧化钠（仅作为 pH 调节剂）和注射用水。

本品为无色或几乎无色的澄明液体。

适用于单用二甲双胍或磺脲类药物最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制不佳的患者，与二甲双胍或磺脲类药物联合应用。适用于降低伴有心血管疾病的 2 型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）风险。

3ml:18 mg（笔芯）。

用量为了改善胃肠道耐受性， 利拉鲁肽的起始剂量为每天0.6 mg。 至少1 周后，剂量应增加至 1.2 mg 。预计一些患者在将剂量从 1.2 mg 增加至 1.8 mg 时可以获益，根据临床应答情况，为了进一步改善降糖效果，在至少一周后可将剂量增加至 1.8mg。推荐每日剂量不超过 1.8 mg。本品可用于与二甲双胍联合治疗，而无需改变二甲双胍的剂量。本品可用于与磺脲类药物联合治疗。当本品与磺脲类药物联用时，应当考虑减少磺脲类药物的剂量以降低低血糖的风险（见

）。

第 3 页/共 24 页调整本品的剂量时，无需进行自我血糖监测。然而，当本品与磺脲类药物联合治疗而调整磺脲类药物的剂量时，可能需要进行自我血糖监测。特殊人群肾功能受损患者：轻度、中度或重度肾功能受损的患者不需要进行剂量调整。在终末期肾病患者中无治疗经验，目前不推荐本品用于此类患者。肝功能受损患者：轻度或中度肝功能受损患者不需要进行剂量调整。目前不推荐本品用于重度肝功能受损患者。用法本品每日注射一次 ，可在任意时间注射，无需根据进餐时间给药。本品经皮下注射给药，注射部位可选择腹部、大腿或者上臂。在改变注射部位和时间时无需进行剂量调整。然而，推荐本品于每天同一时间注射，应该选择每天最为方便的时间。更多有关给药的指导参见 使用及其他操作的特别注意事项 。本品不可静脉或肌内注射。

安全性概况摘要在 5 项大规模的长期 3a 期临床试验中， 已有超过2,500 例成人患者接受了本品单药治疗或本品与二甲双胍、磺脲类药物（加或不加二甲双胍）或二甲双胍加罗格列酮联合治疗。临床试验期间最常见的不良反应为胃肠系统疾病：恶心和腹泻十分常见，呕吐、便秘、腹痛和消化不良常见。在开始 利拉鲁肽治疗时，这些胃肠道不良反应的发生频率可能更高。上述不良反应通常在治疗持续数天或数周内减轻。头痛和鼻咽炎也是常见不良反应。此外，低血糖为常见不良反应，而当 利拉鲁肽与磺脲类药物联用时则十分常见。重度低血糖主要发生在本品与磺脲类药物联用时。不良反应列表表 1 列出了本品长期 3a 期对照临床试验、LEADER 试验（一项长期心血管结局试验）和自发（上市后）报告的不良反应。所有事件的发生率均是基于3a 期临床试验中的发生率进行计算的。不良反应发生的频率定义如下： 十分常见 （≥1/10） ； 常见 （≥1/100,<1/10）；偶见 （≥1/1,000，<1/100） ； 罕见 （≥1/10,000，<1/1,000） ； 十分罕见（<1/10,000）；第 4 页/共 24 页不详（根据现有的数据无法评价）。在每个频率分组中，不良反应都是按照严重性降低的顺序列出。表 1 长期对照 3a 期、 心血管结局试验 （LEADER） 中和自发 （上市后） 报告的不良反应MedDRA 22.0系统器官分类 十分常见 常见 偶见 罕见 十分罕见感染及侵染类疾病鼻咽炎支气管炎免疫系统疾病 速发过敏反应

代谢及营养类疾病

低血糖厌食食欲下降脱水各类神经系统疾病头痛头晕心脏器官疾病 心率升高胃肠系统疾病恶心腹泻呕吐消化不良上腹痛便秘胃炎肠胃气胀腹胀胃食管返流病腹部不适牙疼胃排空延迟 肠阻塞胰腺炎（包括坏死性胰腺炎）肝胆系统疾病 胆石症胆囊炎皮肤及皮下组织类疾病皮疹 荨麻疹瘙痒症肾脏及泌尿系统疾病肾损害急性肾衰竭全身性疾病及给药部位各种反应

疲乏注射部位各种反应不适各类检查 脂肪酶升高*淀粉酶升高*

*来自对照3b和4期临床试验，仅来自对其测量的试验。部分不良反应的描述在一项本品单药治疗的临床试验中，本品治疗组低血糖的发生率低于活性对照组（格列美脲）。最常见的不良反应为胃肠系统疾病以及感染及侵染类疾病。低血糖第 5 页/共 24 页临床试验中大部分确认的低血糖事件均为轻度。未在本品单药治疗的试验中观察到重度低血糖事件。重度低血糖比较罕见，主要发生在本品与磺脲类药物联用时（0.02 事件/患者年）。本品与磺脲类药物之外的口服抗糖尿病药物联用时所观察到的低血糖事件非常少 （0.001 事件/患者年） 。 在LEADER 试验中，利拉鲁肽组报告的严重低血糖发生率低于安慰剂组（ 1.0 与 1.5 事件/100 患者年；率比估计值为 0.69[0.51-0.93]）。胃肠道不良反应当本品与二甲双胍联用时， 20.7%的患者至少报告了 1 次恶心事件，12.6%的患者至少报告了 1 次腹泻事件。当本品与磺脲类药物联用时， 9.1%的患者至少报告了 1 次恶心事件，7.9%的患者至少报告了 1 次腹泻事件。大部分事件均为轻至中度， 且呈剂量依赖性。 大部分最初出现恶心症状的患者在继续治疗时，这些症状的频率和严重程度均有所降低。在本品单药治疗的临床试验中，本品两个剂量组中的患者在开始治疗的前几周报告的恶心的发生率（ 14%）比格列美脲组患者恶心的发生率（ 3%）高。接受本品治疗的患者恶心的发生率随时间的推移而降低，治疗 16 周后，利拉鲁肽组和格列美脲组患者恶心的发生率相似。70 岁以上患者接受本品治疗时，可能会出现更多的胃肠道反应。轻度和中度肾功能受损 （肌酐清除率分别为 60-90 ml/min 和 30-59 ml/min）的患者接受本品治疗时，可能会出现更多的胃肠道反应。胆石症和胆囊炎在利拉鲁肽的长期、对照、3a 期临床试验中，报告的胆石症（ 0.4%）和胆囊炎 （0.1%） 病例极少。 在LEADER 试验中， 利拉鲁肽组胆石症和胆囊炎的发生率分别为 1.5%和 1.1%，安慰剂组分别为 1.1%和 0.7%。退出在长期（26 周或更长）对照试验中，本品治疗组患者中由于不良反应导致的退出率为 7.8%，而在对照组患者中为 3.4%。本品治疗组中最常见的导致退出的不良反应为恶心（ 2.8%）和呕吐（1.5%）。注射部位反应第 6 页/共 24 页在长期（26 周或更长）对照试验中，约 2%接受本品的受试者报告了注射部位反应。这些反应通常都为轻度。免疫原性与其他含蛋白质或肽类的药物可能具有免疫原性相一致，患者在接受本品治疗之后可能会产生抗利拉鲁肽抗体。 平均有 8.6%的患者会产生抗体。 抗体形成不会导致本品疗效的降低。胰腺炎在本品长期、对照、3 期临床试验期间已经报告了少数（ <0.2%）急性胰腺炎病例。 在本品上市后使用中也报告了胰腺炎病例。 在LEADER 试验中， 经判定的急性胰腺炎发生率在利拉鲁肽组为 0.4%，安慰剂组为 0.5%（见

。过敏反应在本品上市后使用中，已经报告了包括荨麻疹、皮疹和瘙痒症在内的过敏反应。 在本品上市后使用中， 已经报告了少数伴随其他症状 （如低血压、 心悸、呼吸困难和水肿）的速发过敏反应。在本品所有长期临床试验中报告了少数（0.05%）血管性水肿。报告疑似不良反应药品批准上市后报告疑似不良反应十分重要， 以便对药品的受益/风险平衡进行持续监测。 医疗专业人士应通过国家相关报告系统报告任何疑似不良反应。

对本品活性成份或者本品中任何其他辅料过敏者。

本品不得用于 1 型糖尿病患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒。本品并非胰岛素替代物。本品不得用于有甲状腺髓样癌 （MTC） 既往史或家族史患者以及2 型多发性内分泌肿瘤综合征患者（MEN 2）。尚无本品在纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级为 IV 级的充血性心力衰竭患者中的治疗经验。目前不推荐本品用于此类患者。第 7 页/共 24 页在炎症性肠病和糖尿病性胃轻瘫患者中的治疗经验有限。 不推荐本品用于这些患者， 因为本品治疗过程中会伴随有一过性的胃肠道不良反应， 包括恶心、 呕吐和腹泻。急性胰腺炎使用 GLP-1 受体激动剂的患者观察到急性胰腺炎的发生。应当告知患者急性胰腺炎的特征性症状。 如果怀疑发生了胰腺炎， 应该停用本品； 如果确认患者发生了急性胰腺炎，不应再使用本品进行治疗（见

） 。甲状腺疾病临床试验中， 尤其是既往有甲状腺疾病的患者中已经报告了甲状腺不良事件，例如甲状腺肿，此类患者应慎用本品。低血糖接受本品联合磺脲类药物治疗的患者发生低血糖的风险可能增加 （见

） 。减少磺脲类药物的剂量可以降低低血糖的风险。脱水接受本品治疗的患者已经报告了包括肾功能受损和急性肾衰竭在内的脱水的体征和症状。 接受本品治疗的患者， 应告知其治疗期间有发生胃肠道不良反应相关性脱水的潜在风险，应采取预防措施以避免体液耗竭。对驾驶和机械操作能力的影响本品对驾驶和机械操作能力没有或只有极小影响。 应告知患者在驾驶和操作机械时预防低血糖发生，特别是当本品与磺脲类药物联用时。使用和其他操作的特别注意事项本品仅在呈无色或几乎无色澄明时 才可使用。本品不得在冷冻后使用。本品应与本注射笔相匹配的针头配合使用和给药。本品不包含注射笔和针头。

妊娠目前在妊娠妇女中使用本品的数据尚不充分。 动物试验结果提示本品具有生殖毒性（见

） 。本品对人类的潜在风险尚不清楚。本品不得在妊娠期间使用， 此时推荐使用胰岛素。 如果患者在治疗期间计划第 8 页/共 24 页怀孕或已经怀孕，应停止本品治疗。哺乳利拉鲁肽是否在人乳中分泌， 尚不清楚。 动物试验结果显示， 利拉鲁肽及其结构上紧密相关的代谢产物在乳汁中含量很低。 大鼠哺乳期可见给药相关的新生鼠生长减慢（见

） 。由于缺少相关经验，本品不得在哺乳期内使用。生育力动物试验结果显示，着床数下降。

尚未在中国 18 岁以下儿童和青少年中确定本品的安全性和有效性。尚未获得相关数据。

根据一项在健康受试者中进行的药代动力学研究以及对患者 （18 至 80 岁）的群体药代动力学数据分析的结果，年龄不会对利拉鲁肽的药代动力学产生与临床相关的影响。因此，不需要根据年龄进行剂量调整。

在体外研究中已经证实，利拉鲁肽和其他活性物质之间发生与细胞色素P450 和血浆蛋白结合有关的药代动力学相互作用的可能性极低。利拉鲁肽对胃排空的轻度延迟可能会影响同时使用的口服药物的吸收。 相互作用研究并未显示药物的吸收出现了任何与临床相关的延迟。因此无需调整剂量。少数经本品治疗的患者至少报告了 1 次严重腹泻事件。 腹泻可能会影响同时使用的口服药物的吸收。华法林和其他香豆素衍生物尚未进行任何药物相互作用研究。 不能排除本品与溶解性较差或治疗指数较窄的活性成分 （如华法林） 发生具有临床意义的相互作用的可能性。 接受华法林或其他香豆素衍生物治疗的患者开始接受本品治疗后， 推荐进行更为频繁的INR（国际标准化比值）监测。扑热息痛利拉鲁肽不会改变扑热息痛单次给药 1000 mg 之后的总体暴露。 扑热息痛的峰浓度（Cmax）降低了 31%，而达峰时间（tmax）中位数延迟了 15 分钟。与扑热息痛合用时不需要进行剂量调整。第 9 页/共 24 页阿托伐他汀利拉鲁肽对阿托伐他汀单次给药 40 mg 之后的总体暴露没有产生具有临床意义的改变。 因此， 阿托伐他汀与本品合用时不需要进行剂量调整。 在利拉鲁肽的作用下， 阿托伐他汀的峰浓度 （Cmax） 降低了38%， 而中位达峰时间 （tmax）从1 小时延长至 3 小时。灰黄霉素利拉鲁肽不会改变灰黄霉素单次给药 500 mg 之后的总体暴露。灰黄霉素的峰浓度 （Cmax） 增加了37%， 而达峰时间 （tmax） 中位数未发生变化。 灰黄霉素和其他低溶解度和高渗透性的药物与本品合用均不需要进行剂量调整。地高辛单次给予地高辛 1 mg 同时合用利拉鲁肽可使地高辛的 AUC 降低 16%，Cmax降低 31%，tmax 从 1 小时延长至 1.5 小时。基于上述结果，无需调整地高辛给药剂量。赖诺普利单次给予赖诺普利 20 mg同时合用利拉鲁肽可使赖诺普利的 AUC 降低 15%，Cmax 降低 27%。 达到赖诺普利峰浓度的中位tmax 从 6 小时延长至 8 小时。 基于上述结果，无需调整赖诺普利给药剂量。口服避孕药单次给予一种口服避孕药之后， 利拉鲁肽分别使乙炔雌二醇和左炔诺孕酮的峰浓度（Cmax）降低了 12%和 13%。利拉鲁肽使两种成份的达峰时间（tmax）皆延长了 1.5 小时。 对乙炔雌二醇或左炔诺孕酮的总体暴露没有产生具有临床意义的影响。因此，合用利拉鲁肽预期不会影响口服避孕药的避孕效果。胰岛素尚未对本品与胰岛素联用进行评价。配伍禁忌添加至本品的物质可能会导致利拉鲁肽的降解。 在未进行配伍禁忌研究的情况下，本品不得与其他药品混合。

第 10 页/共 24 页在临床试验和上市后使用中，已报告的药物过量所使用的剂量高达推荐维持剂量的 40 倍（72 mg）。总体上，患者报告了重度恶心、呕吐 、腹泻和重度低血糖。如果发生药物过量， 应当根据患者的临床体征和症状采取适当的支持治疗。应观察患者的脱水临床体征，并监测血糖。

药效学效应利拉鲁肽的作用持续时间为 24 小时，能够通过降低 2 型糖尿病患者的空腹及餐后血糖而改善血糖控制。在 2 型糖尿病患者中，单次给予利拉鲁肽可以观察到胰岛素分泌率以葡萄糖浓度依赖的模式增加（图 1）。

图 1 2 型糖尿病患者（N=10）单次接受 7.5 μg/kg（约 0.7 mg）的利拉鲁肽或安慰剂后， 在逐级递增的葡萄糖输注期间的平均胰岛素分泌率 （ISR） 与葡萄糖浓度临床疗效和安全性改善血糖控制以及降低心血管疾病发病率和死亡率都是 2 型糖尿病治疗的重要部分。5 项双盲、随机、对照 3a 期成人临床试验对本品控制血糖的效果进行了评价。与安慰剂相比， 利拉鲁肽治疗可使糖化血红蛋白 A1c（HbA1c）、空腹血糖和餐后血糖产生具有临床和统计学意义的改善。

第 11 页/共 24 页这些研究共入选了 3,978 例接受治疗的 2 型糖尿病患者 （2,501 例患者接受了本品治疗），其中 53.7%为男性，46.3%为女性，797 例患者（508 例接受本品治疗） 的年龄≥65 岁， 而113 例患者 （66 例接受本品治疗） 的年龄≥75 岁。此外， 在1,901 例患者中对本品进行了另外 5 项临床试验， 包括4 项非盲、随机、对照临床试验（分别包括 464、658、323 和 177 例受试者）以及一项在2 型糖尿病合并中度肾功能受损的受试者中进行的双盲、随机、对照临床试验（279 例患者）。在 9,340 例具有心血管高危风险的 2 型糖尿病患者中，进行了一项大型心血管结局试验（LEADER 试验）。血糖控制表 2 是一项为期 52 周关于本品单药治疗经过饮食和运动或一种口服抗糖尿病药物（OAD）血糖控制不佳受试者的临床试验结果。表 2 本品单药治疗糖尿病受试者 52 周临床试验结果在持续 26 周的试验中， 与安慰剂相比， 本品与二甲双胍、 格列美脲或二甲双胍加罗格列酮联用可使患者的 HbA1c 出现持续的降低，并且具有统计学意义（p<0.0001）（见表 3 和表 4）。表 3 本品与二甲双胍联用和本品与格列美脲联用两项为期 26 周临床试验结果与二甲双胍联合治疗 1.8mg利拉鲁肽+二甲双胍31.2mg利拉鲁肽+二甲双胍3安慰剂+二甲双胍3格列美脲2+二甲双胍3单药治疗 1.8mg 利拉鲁肽 1.2mg 利拉鲁肽 格列美脲受试者例数（N） 246 251 248HbA1c（%） （均数）基线 8.19 8.18 8.23自基线的变化 -1.14 -0.84 -0.51HbA1c <7%的患者（%）所有患者 50.9 42.8 27.8既往接受饮食控制的患者 62.0 58.3 30.8体重（kg） （均数）基线 92.6 92.1 93.3自基线的变化 -2.45 -2.05 1.12第 12 页/共 24 页受试者例数（N） 242 240 121 242平均HbA1c（%）基线 8.4 8.3 8.4 8.4自基线的变化 -1.00 -0.97 0.09 -0.98HbA1c <7%的患者（%）所有患者 42.4 35.3 10.8 36.3既往OAD单药治疗 66.3 52.8 22.5 56.0平均体重（kg）基线 88.0 88.5 91.0 89.0自基线的变化 -2.79 -2.58 -1.51 0.95

与格列美脲联合治疗 1.8mg利拉鲁肽+格列美脲21.2mg利拉鲁肽+格列美脲2安慰剂+格列美脲2罗格列酮1+格列美脲2受试者例数（N） 234 228 114 231平均HbA1c（%）基线 8.5 8.5 8.4 8.4自基线的变化 -1.13 -1.08 0.23 -0.44HbA1c <7%的患者（%）所有患者 41.6 34.5 7.5 21.9既往的OAD单药治疗 55.9 57.4 11.8 36.1平均体重（kg）基线 83.0 80.0 81.9 80.6自基线的变化 -0.23 0.32 -0.10 2.111 罗格列酮 4mg/日；2 格列美脲 4mg/日；3 二甲双胍 2000mg/日。表 4 本品与二甲双胍加罗格列酮和本品与格列美脲加二甲双胍联合治疗两项 26 周临床试验结果与二甲双胍+罗格列酮联合治疗1.8mg 利拉鲁肽+二甲双胍2+罗格列酮31.2mg 利拉鲁肽+二甲双胍2+罗格列酮3安慰剂+二甲双胍2+罗格列酮3N/A受试者例数（N） 178 177 175平均HbA1c（%）基线 8.56 8.48 8.42自基线的变化 -1.48 -1.48 -0.54第 13 页/共 24 页

与二甲双胍+格列美脲联合治疗1.8mg 利拉鲁肽+二甲双胍2+格列美脲4N/A安慰剂+二甲双胍2+格列美脲4甘精胰岛素1+二甲双胍2+格列美脲4受试者例数（N） 230 114 232平均HbA1c（%）基线 8.3 8.3 8.1自基线的变化 -1.33 -0.24 -1.09HbA1c <7%的患者 （%）所有患者 53.1 15.3 45.8平均体重（kg）基线 85.8 85.4 85.2自基线的变化 -1.81 -0.42 1.621 甘精胰岛素为开放治疗并根据下列指南进行剂量调整。由患者在研究者的指导下进行甘精胰岛素剂量的调整。表5 甘精胰岛素剂量调整指南a 按照研究者根据上一次访视时的情况（例如按照患者是否出现了低血糖事件）制定的个体化建议。2二甲双胍2000mg/日；3罗格列酮4mg每日两次；4格列美脲4mg/日。HbA1c <7%的患者 （%）所有患者 53.7 57.5 28.1平均体重（kg）基线 94.9 95.3 98.5自基线的变化 -2.02 -1.02 0.60自我监测空腹血糖（FPG） 甘精胰岛素剂量的增加（IU）≤5.5mmol/l（≤100mg/dl）目标 无需调整>5.5且<6.7mmol/l（>100且<120mg/dl） 0 – 2 IUa≥6.7mmol/l（≥120mg/dl） 2 IU第 14 页/共 24 页与格列美脲相比，本品单药治疗52周可使HbA1c显著降低（p<0.0014）并且作用持久。图2 本品用于既往接受饮食和运动控制血糖的患者时， HbA1c水平降低至7%以下且持续12个月基线HbA1c超过9.5%的患者接受本品单药治疗后HbA1c平均降低了2.1%，而在联合用药研究中接受本品的患者HbA1c的平均降低程度为1.1-2.5%。在肾功能受损患者中的使用一项在国外 2 型糖尿病合并中度肾功能受损患者中开展的双盲试验，评估了在胰岛素和/或口服降糖药物治疗基础上， 加用1.8mg 利拉鲁肽相较于安慰剂的有效性和安全性。结果显示，26 周治疗后，利拉鲁肽在降低 HbA1c 方面的效果优于安慰剂（-1.05%相较-0.38%）。利拉鲁肽治疗组与安慰剂组相比，达到 HbA1c<7%的患者比例明显更高（52.8%相较 19.5%）。两组体重均出现下降：利拉鲁肽组 -2.4 kg ，安慰剂组-1.09 kg。两组发生低血糖的风险相当。利拉鲁肽的安全性特征与其他利拉鲁肽研究中观察到的安全性特征相似。HbA1c 达标的患者比例经过 52 周的治疗后， 本品单药治疗达到HbA1c<7%的患者比例显著高于接受格列美脲治疗的患者，且差异具有统计学意义（ p≤0.0007）。经过 26 周的治疗后，接受本品与二甲双胍、格列美脲或二甲双胍加罗格列酮联合治疗的患者中达到 HbA1c≤6.5%的比例要显著高于接受上述药物单药治疗的患者，且差异具有统计学意义（ p≤0.0001）。

药理作用利拉鲁肽是一种酰化人胰高糖素样肽 -1（GLP-1）受体激动剂，其 97％的氨基酸序列与内源性人 GLP-1（7-37）同源。GLP-1（7-37）占血液中所有内源性 GLP-1 的 20%以下。与 GLP-1（7-37）相似，利拉鲁肽可活化 GLP-1 受体，GLP-1 受体是一类膜结合细胞表面受体，在胰腺β细胞中通过刺激性 G 蛋白中国受试者终点 利拉鲁肽N（%）安慰剂N（%）FAS 48 44主要终点-MACE 4（8.33%） 5（11.36%）扩展 MACE 8（16.67%） 7（15.91%）全因死亡 0（0.0） 4（9.09%）心血管死亡 0（0.0） 1（2.27%）非心血管死亡 0（0.0） 3（6.82%）非致死性心肌梗死 2（4.17%） 3（6.82%）非致死性卒中 3（6.25%） 1（2.27%）冠状动脉血流重建术 3（6.25%） 4（9.09%）不稳定型心绞痛（住院） 3（6.25%） 3（6.82%）心力衰竭（住院） 1（2.08%） 0（0.00）第 20 页/共 24 页Gs，与腺苷酸环化酶偶联。当葡萄糖浓度升高时，利拉鲁肽可以增加细胞内环磷腺苷（cAMP） ，从而导致胰岛素释放。当血糖浓度下降并趋于正常时，胰岛素分泌减少。利拉鲁肽还可以葡萄糖依赖性地减少胰高糖素分泌。血糖水平降低的机制还涉及胃排空延迟。毒理研究遗传毒性利拉鲁肽 Ames 试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性雄性大鼠在交配前 4 周和交配期间，皮下注射利拉鲁肽 0.1、0.25 和 1.0mg/kg/d，在1.0 mg/kg/d 剂量下， 雄性动物生育力未受到直接的不良影响， 根据血浆 AUC 计算， 该剂量产生的全身暴露约为最大推荐人用剂量 （MRHD） 下人暴露的 11 倍。雌性大鼠交配前 2 周至妊娠第 17 天，皮下注射利拉鲁肽 0.1、0.25 和 1.0mg/kg/d，根据血浆 AUC 计算，3 个剂量产生的全身暴露约分别为 MRHD 下人暴露的 0.8、3 和 11 倍。在 1 mg/kg/d 剂量组中，早期胚胎死亡数略有增加。所有剂量下均可见胎仔异常以及肾脏和血管变异、颅骨不规则骨化和骨化过度完全状态。 在1.0 mg/kg/d 剂量下可见花斑状肝脏和轻微的肋骨扭结。 发生率超过同期和历史对照的胎仔畸形为：0.1 mg/kg/d 剂量下口咽部畸形和 /或喉开口处狭窄，0.1 和 0.25 mg/kg/d 剂量下脐疝。兔妊娠第 6 天至第 18 天， 皮下注射利拉鲁肽0.01、0.025 和 0.05 mg/kg/d，根据血浆 AUC 计算，妊娠兔的全身暴露小于 MRHD 时的人暴露。在所有剂量下， 胎仔体重降低， 严重胎仔异常的总发生率呈剂量依赖性增加。 在0.01 mg/kg/d（肾脏、 肩胛骨） 、 ≥0.01 mg/kg/d（眼、 前肢） 、0.025 mg/kg/d（脑、 尾和骶椎、大血管和心脏、 脐） 、 ≥0.025 mg/kg/d（胸骨） 和0.05 mg/kg/d（顶骨、 大血管）剂量下， 畸形的发生率超过同期和历史对照。 不规则骨化和/或骨骼异常见于颅骨和颌骨、椎骨和肋骨、胸骨、骨盆、尾骨和肩胛骨；还可见剂量依赖性轻微骨骼变异。内脏异常见于血管、肺、肝脏和食管。所有给药组可见胆囊双叶或分叉，但对照组未见类似情况。雌性大鼠在妊娠第 6 天至断乳或第 24 天终止哺乳期间，皮下注射利拉鲁第 21 页/共 24 页肽 0.1、0.25 和 1.0 mg/kg/d， 根据血浆AUC 计算， 全身暴露约分别为MRHD 时人暴露的 0.8、3 和 11 倍。大多数给药组动物分娩期轻微延迟。给药组新生幼仔的组平均体重小于对照组。1.0 mg/kg/d 剂量组分娩的雌性大鼠出现血痂和激动行为。给药组 F2 子代大鼠出生至出生后第 14 天的平均体重低于对照组，但各组差异均未达到统计学意义。致癌性CD-1 小鼠 104 周致癌性试验中，皮下注射给予利拉鲁肽 0.03、0.2、1.0 和3.0 mg/kg/d， 根据血浆AUC 计算， 全身暴露量分别为MRHD 时人暴露量的 0.2、2、10 和 45 倍。1.0 和 3.0 mg/kg/d 剂量组可见良性甲状腺 C 细胞腺瘤，发生率呈剂量依赖性增加，雄性小鼠发生率分别为 13%和 19%，雌性小鼠分别为 6%和 20%。 对照组或0.03 和 0.2 mg/kg/d 剂量组未见上述 C 细胞腺瘤。3.0 mg/kg/d剂量组 3%的雌性动物出现给药相关的恶性 C 细胞癌。在小鼠致癌性试验中甲状腺 C 细胞肿瘤为罕见。3.0 mg/kg/d 剂量组雄性动物给药部位皮肤和皮下组织出现给药相关的纤维肉瘤发生率增加。这些纤维肉瘤为注射部位 药物局部浓度过高所致；临床使用的制剂中利拉鲁肽浓度（ 6 mg/mL）为上述 3.0 mg/kg/d 剂量组给药所用制剂浓度（0.6 mg/mL）的 10 倍。SD 大鼠 104 周致癌性试验中，皮下注射给药利拉鲁肽 0.075、0.25 和 0.75mg/kg/d，根据血浆 AUC 计算，全身暴露量分别为 MRHD 时人暴露量的 0.5、2 和 8 倍。雄性大鼠给予利拉鲁肽 0.25 和 0.75 mg/kg/d ，良性甲状腺 C 细胞腺瘤发生率增加，与给药相关；各组雄性动物发生率分别为 12%、16%、42%和46%。 雌性动物发生率分别为10%、27%、33%和 56%。 利拉鲁肽各给药组雄性动物中，可见恶性甲状腺 C 细胞癌发生率增加，各组发生率分别为 2%、8%、6%和 14%；0.25 和 0.75 mg/kg/d 剂量组雌性动物也可见发生率增加， 分别为4%和 6%。在大鼠致癌性试验中甲状腺 C 细胞癌为罕见。小鼠试验结果显示， 利拉鲁肽引起的 C 细胞增生依赖于 GLP-1 受体， 未激活甲状腺 C 细胞的原癌基因转染重排（ RET）。小鼠和大鼠中甲状腺 C 细胞肿瘤与人类的相关性尚未明确， 尚无法通过临床研究或非临床研究确定。

第 22 页/共 24 页吸收利拉鲁肽经皮下注射后的吸收比较缓慢， 在给药后 8-12 小时达到最大浓度。单次皮下注射利拉鲁肽 0.6 mg 之后，利拉鲁肽的最大浓度估计值为 9.4 nmol/l（平均体重约 73 kg）。在 1.8 mg 的利拉鲁肽剂量水平下，利拉鲁肽的平均稳态浓度（AUCT/24）达到约 34 nmol/l（平均体重约 76 kg）。利拉鲁肽的暴露量随体重增加而降低。 利拉鲁肽的暴露程度随剂量成比例增加。 单次给予利拉鲁肽， 药时曲线下面积 （AUC） 的个体内变异系数为11%。利拉鲁肽皮下注射后的绝对生物利用度约为 55%。分布皮下注射后的表观分布容积为 11-17L。利拉鲁肽静脉注射后的平均分布容积为 0.07L/kg。利拉鲁肽可与血浆蛋白广泛结合（>98%）代谢单次给予健康受试者放射标记的 [3H]-利拉鲁肽的 24 小时内，血浆中的主要成分为利拉鲁肽原型药物。检测到两种少量血浆代谢产物（分别为总血浆放射性暴露的≤9%和≤5%） 。 利拉鲁肽以一种与大分子蛋白类似的方式进行代谢，尚无特定器官被确定为主要的消除途径。消除[3H]-利拉鲁肽给药后，在尿液和 粪便中没有检测到完整的利拉鲁肽。所给予的放射性中仅有少部分作为利拉鲁肽相关的代谢产物经尿液或粪便排泄（分别是 6%和 5%） 。 尿液和粪便中的放射性主要在前6-8 天内排泄， 分别对应于三种少量的代谢产物。利拉鲁肽单次皮下注射后的平均清除率约为 1.2L/小时， 消除半衰期约为13小时。特殊人群性别：对男性及女性患者的群体药代动力学数据分析结果以及一项在健康受试者中进行的药代动力学研究结果显示，性别不会对利拉鲁肽的药代动力学产生具有临床意义的影响。种族来源：一项包含白人、黑人、亚洲人和西班牙人受试者的群体药代动力学分析的结果显示，种族差异不会对利拉鲁肽的药代动力学产生与临床相关第 23 页/共 24 页的影响。肥胖：群体药代动力学分析提示，体重指数（ BMI）不会对利拉鲁肽的药代动力学产生显著影响。肝功能受损：一项单次给药临床试验评价了利拉鲁肽在不同程度肝功能受损受试者中的药代动力学。与健康受试者相比，轻至中度肝功能受损受试者的利拉鲁肽暴露降低了 13-23%。重度肝功能受损（Child Pugh 评分>9）受试者的利拉鲁肽暴露显著降低（ 44%）。肾功能受损：与肾功能正常的受试者相比，肾功能受损受试者的利拉鲁肽暴露降低。 轻度 （肌酐清除率，CrCI50-80 ml/min） 、 中度 （CrCI 30-50 ml/min）以及重度 （CrC<30 ml/min） 肾功能受损和需要透析的终末期肾病受试者的利拉鲁肽暴露分别降低了 33%、14%、27%和 28%。与此类似，在一项为期 26 周的临床试验中，2 型糖尿病合并中度肾功能受损（肌酐清除率 30-59 ml/min ，见

）的患者的利拉鲁肽暴露量与一项入选肾功能正常或轻度肾功能受损的 2 型糖尿病患者的试验相比降低了 26%。

2～8℃避光保存，不可冷冻。首次使用后，应在 30℃以下贮藏或冷藏在 2℃～8℃冰箱中，不可冷冻；首次使用后的有效期为 30 天。应当告知患者在每次注射后按照当地的要求丢弃注射针头，同时，贮藏本品时切勿带有针头。这可以避免污染、感染和渗漏，同时能确保给药准确。

3ml:18mg（笔芯）：本品包装为笔式注射器用硼硅玻璃套筒、笔式注射器用溴化丁基橡胶活塞、笔式注射器用含垫片铝盖。包装规格：1 支/盒。10 支/盒。

24 个月。

YBS00412024

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