利斯的明透皮贴剂

核准日期： 年 月 日

利斯的明透皮贴剂说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。

通用名称：利斯的明透皮贴剂商品名称：艾斯能 ®/Exelon®英文名称：Rivastigmine Transdermal Patch汉语拼音：Lisidiming Toupitieji

活性成份 ：利斯的明

化学名称 ：（S）-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-氨基甲酸苯酯

分子式： C14H22N2O2分子量 ：250.34辅料：维生素 E，聚（甲基丙烯酸丁酯、 甲基丙烯酸甲酯 ）、丙烯酸 压敏粘合剂、硅压敏粘合剂、背衬、防粘衬里、 硅油 、印字油墨 。

本品为 圆形贴剂，背衬层为米色。贴剂的底部印有：4.6 mg（5cm2）: “AMCX”

9.5 mg（10cm2）: “BHDI”

用于治疗轻、中度阿尔茨海默病的症状 。

（1）4.6 mg（5cm2）；（2）9.5 mg（10cm2）。

应该由具有阿尔茨海 默 病 诊治经验的医生开始治疗和监督 。应根据 目前的指南做 出诊断 。 建议在护理者的定期给药并监测治疗下开始利斯的明的治疗。剂量透 皮 贴剂规格 利 斯 的明 在体 内的 释放 量 利 斯 的明 含量 贴 剂 大小4.6mg（5cm2） 4.6mg/24 小时 9mg 5cm29.5mg（10cm2） 9.5mg/24 小时 18mg 10cm2起始剂量治疗的起始剂量为 4.6mg/24 小时，每天一次。维持剂量至少治疗 4 周后，如果治疗医生认为耐受性良好，剂量应由 4.6mg/24 小时每天一次增加至 9.5mg/24 小时每天一次（每日推荐有效剂量）。 若显示持续治疗使患者获益，应维持此剂 量治疗。剂量调整9.5mg/24 小时每天一次是推 荐的每日 有效剂量 ，若显示持 续治疗 使患者获益，应维持此剂量治 疗。应定期重新评 估 利斯的 明 的临床获益。当以最佳剂量治疗 缺乏疗效 时，也应该考虑停药。中断治疗如果观察到消化道不良反应和 /或存在锥体外系症状加剧（如震颤），则应暂时中断治疗，直至不良反应好转。如果治疗中断不超过 3 天，则透皮贴剂可恢复至相同的剂量。否则，应使用 4.6mg/24 小时每天一次的剂量重新开始治疗。如重新开始治疗期间不良反应仍持续存在，剂量应暂时减至以前耐受良好的剂量水平。从胶囊转换为透皮贴剂治疗使用利斯的明 /卡巴拉汀胶囊治疗的患者可转换为利斯的明透皮贴剂治疗，如下所

 口服利斯的明 /卡巴拉汀<6mg/日治疗的患者，可转换为 4.6mg/24 小时每天一次透皮贴剂。 口服利斯的明 /卡巴拉汀 6-12mg/日治疗的患者，可转换为 9.5mg/24 小时每天一次透皮贴剂。应指导患者或护理者在末次口服药物的第二天首次给予透皮贴剂治疗。特殊人群 体重低于 50kg 的患者： 这类患者应谨慎调整剂量， 这些患者可能发生更多的不良反应， 且更可能由于不良反应终止治疗。 应谨慎调整剂量， 并监测这类患者的不良反应（如过度恶心或呕吐）；如果出现此类不良反应，则应考虑减量（见

）。肝功能损害：由于在轻度至中度肝功能损害的患者中应用口服剂型后药物暴露量升高， 应根据个体耐受性递增推荐剂量， 并进行密切监测， 因为有临床上显著肝功能损害的患者可能发生更多剂量依赖性不良反应。尚未在严重肝功能损害的患者中进行研究。 在这类患者中调整剂量时应格外谨慎。 （见

） 。 肾功能损害：存在肾功能损害的患者，无需调整药物剂量。（见

）。给药方法利斯的明透皮贴剂应每日一次贴于上背或下背、上臂或胸部的清洁、干燥、无毛、无破损的皮肤处，且不会被贴身衣服摩擦掉落。不推荐选择大腿或腹部应用透皮贴剂，因为透皮贴剂用于这些部位时，可观察到利斯的明的生物利用度下降。透皮贴剂不应应用于发红、发炎或有伤口的皮肤。建议每日更换用药部位以避免潜在风险。 应避免在 14 天内在同一部位的皮肤再次用药，以最大限度地降低皮肤刺激性的潜在风险。

在应用新贴剂之前，应去除前一天的贴剂 （见

）。应在 24 小时后更换新贴剂。一次只能应用一个贴剂（见

）。 用手掌用力按压贴剂至少 30 秒，直至贴剂边缘粘贴结实。 如果贴剂脱落，应在当日贴上新的贴剂，并继续在第二日与往常一样在同一时间更换贴剂。 贴剂在日常环境下均可使用，包括洗浴和炎热天气。 贴剂不应长期暴露于任何外部热源（如过度日晒、桑拿、日光浴）。 不应将贴剂切割后使用。移除透皮贴剂后用肥皂和水清洗双手。使用后接触到眼睛或眼睛变红应立即以大量清水冲洗，如症状没有好转应咨询医生。

不良反应信息来自 利斯的明透皮贴剂 4.6mg/24 小时、9.5mg/24 小时 、13.3mg/24小时 、17.4mg/24 小时 规格产品的全球临床研究数据。13.3mg/24 小时 、17.4mg/24小时 规格产品尚未在中国上市， 没有这两个规格产品的中国人群临床研究数据。接受利斯的明透皮贴剂 9.5mg/24 小时治疗患者的药物不良事件的总体发生率低于接受利斯的明 /卡巴拉汀胶囊治疗的患者。 恶心和呕吐是接受利斯的明 /卡巴拉汀治疗患者中最常见的不良事件，利斯的明透皮贴剂 17.4mg/24 小时 *与胶囊组的发生率相似。 但是， 上述两类不良事件的发生率在利斯的明透皮贴剂 9.5mg/24小时治疗组均明显较低。报告的 最常 见的 药物 不良 反应 是胃 肠道 反应 ，包括 恶心 和呕 吐， 尤其 是在 药 物剂量调整期间。按照下列分类标准对表 1 和 2 中不良反应的发生率进行划分（最常见的不良反应置首） ： 十分常见(≥10%) ； 常见(1%~10% ，含 1%) ； 偶见(0.1%~1% ，含 0.1%) ；罕见 (0.01%~0.1% ，含 0.01%) ；十分罕见 (<0.01%) ，包括个例报告。表 1 随机 对照 临床 研究 中报 告的 药物 不良 反应 ， 来自 2687 例 阿 尔 茨海 默病 患者 随 机分 配接 受各 种剂 量利 斯的 明透 皮贴 剂（ 4.6mg/24 小时、 9.5mg/24 小时、 13.3mg/24 小时 *、17.4mg/24 小 时 *）治 疗 24-48 周

代谢和营养障碍常见 厌食、食欲减退偶见 脱水精神障碍常见 焦虑、抑郁、失眠偶见： 激越、谵妄、幻觉、攻击性神经系统障碍常见： 头晕、头痛偶见： 脑血管意外、晕厥、嗜睡**、精神运动性兴奋心脏系统障碍偶见： 心律失常（如心动过缓、室性期前收缩）。胃肠道系统障碍十分常见： 恶心常见： 呕吐、腹泻、消化不良、腹痛偶见： 胃溃疡、胃肠出血（如出血性十二指肠炎）肾脏和泌尿系统障碍常见 尿失禁皮肤和皮下组织障碍偶见： 多汗全身性疾病和用药部位障碍常见： 用药部位反应、用药部位红斑*** 、用药部位瘙痒*** 、用药部位 水肿*** 、乏力、无力偶见： 接触性皮炎*** 、不适罕见 跌倒检查常见： 体重降低传染和感染常见 尿路感染*利斯的明透皮贴剂 13.3mg/24 小时：未在中国上市 。*利斯的明透皮贴剂 17.4mg/24 小时：未在中国上市 。**在中国患者 24 周对照研究中嗜睡被报道为 “常见 ”。***在日本患者 24 周对照研究中用药部位红斑、用药部位瘙痒、用药部位水肿和接触性皮炎被报道为 “十分常见”。来自上市后自发性报告的药物不良反应基于上市后自发性报告，确定了下述其他药物不良反应。因为这些报告由规模未知的人群自愿报告，不可能始终可靠地评估其发生率 。罕见报告：高血压、用药部位过敏、瘙痒、皮疹、红斑、荨麻疹、水疱、过敏性皮炎。十分罕见报告：心动过速、房室传导阻滞、房颤、胰腺炎、痫性发作。 帕金森症状加重。发生率未知：肝炎、坐立不安、病态窦房结综合征、肝功能检测异常、弥散性皮肤过敏反应 、锥体外系症状震颤梦魇 。使用利斯的明 /卡巴拉汀口服制剂 出现的其他药物不良反应十分罕见：严重呕吐导致的食管撕裂。罕见：心绞痛、心肌梗死、十二指肠溃疡。常见：意识障碍 。接受利斯的明透皮贴剂治疗的阿尔茨海默病患者的全球 临床试验信息阿尔茨海默病患者接受利斯的明透皮贴剂治疗后，报告出现下列不良反应。表 2 一 项 为期 24 周，在轻至中度阿尔茨海默病患者中进行的双盲、安慰剂对照的利斯的明透皮贴剂临床试验中报告的药物不良反应 (在所有利斯的明透皮贴剂组中任一组高于 2%发生率的，均标出 )利斯的明透皮贴剂9.5mg/24小时n（%）利斯的明透皮贴剂17.4mg/24小时*n（%）艾斯能®胶囊12mg/日

n（%）安慰剂

n（%）所有利斯的明透皮贴剂治疗组

n（%）研究患者总数291 303 294 302 594出现不良事件的患者总数147（50.5） 200（66.0） 186（63.3） 139（46.0） 347（58.4）恶心 21（7.2） 64（21.1） 68（23.1） 15（5.0） 85（14.3）呕吐 18（6.2） 57（18.8） 50（17.0） 10（3.3） 75（12.6）腹泻 18（6.2） 31（10.2） 16（5.4） 10（3.3） 49（8.2）体重降低 8（2.7） 23（7.6） 16（5.4） 4（1.3） 31（5.2）头晕 7（2.4） 21（6.9） 22（7.5） 7（2.3） 28（4.7）食欲减退 2（0.7） 15（5.0） 12（4.1） 3（1.0） 17（2.9）头痛 10（3.4） 13（4.3） 18（6.1） 5（1.7） 23（3.9）厌食 7（2.4） 12（4.0） 14（4.8） 3（1.0） 19（3.2）抑郁 11（3.8） 12（4.0） 13（4.4） 4（1.3） 23（3.9）失眠 4（1.4） 12（4.0） 6（2.0） 6（2.0） 16（2.7）腹痛 7（2.4） 11（3.6） 4（1.4） 2（0.7） 18（3.0）无力 5（1.7） 9（3.0） 17（5.8） 3（1.0） 14（2.4）焦虑 9（3.1） 8（2.6） 5（1.7） 4（1.3） 17（2.9）乏力 5（1.7） 7（2.3） 2（0.7） 4（1.3） 12（2.0）*利斯的明 透皮贴剂 17.4mg/24 小时： 未在中 国上市。

以下为在中国注册的研究中阿尔茨海默痴呆患者应用利斯的明透皮贴剂治疗后的不良反应表 3 以首选术语和治疗组（安全人群）为依据，最常见的不良事件（在任何治疗组中至少在 3%以上）首选术语利斯的明透皮贴剂9.5mg/24 小时N=247n (%)艾斯能®胶囊12mg/日N=251n (%)总和 140 (56.7) 157 (62.5)用药部位瘙痒 27 (10.9) 7 (2.8)恶心 20 (8.1) 32 (12.7)呕吐 19 (7.7) 31 (12.4)食欲减退 16 (6.5) 37 (14.7)头晕 15 (6.1) 25 (10.0)用药错误 10 (4.0) 7 (2.8)首选术语利斯的明透皮贴剂9.5mg/24 小时N=247n (%)艾斯能®胶囊12mg/日N=251n (%)体重降低 10 (4.0) 17 (6.8)失眠 8 (3.2) 4 (1.6)嗜睡 6 (2.4) 11 (4.4)腹泻 5 (2.0) 8 (3.2)

- 用药部位反应和皮肤反应。

 已知对 利斯的 明/卡巴拉汀 ，其它氨 基甲酸 衍生物 或辅料 过敏的 患者（见

）； 使用 利斯的 明 透皮 贴 剂后出现提示为过敏性接触性皮炎的用药部位反应 的患者（见

）。

药物误用和用药错误导致的药物过量利斯的明透皮贴剂误用和用药错误可导致严重的不良反应；部分患者需要住院治疗，但很少导致死亡（见

）。大多数药物误用和用药错误的病例与在应用新贴剂时未去除原有贴剂，以及在同一时间应用多块贴剂有关。应指导患者及其护理者根据利斯的明透皮贴剂的重要用药指导用药（见

）。胃肠道异常不良反应的发生率和严重程度通常随剂量增加而增加，尤其是在剂量发生变化时。如果停止治疗超过 3 天，应重新开始应用利斯的明透皮贴剂 4.6mg/24 小时治疗。开始用药和 /或增加剂量时，可能会出现胃肠道反应，如恶心、呕吐和腹泻。 这些不良反应更常见于女性。减量用药可缓解症状。其他情况可停用利斯的明透皮贴剂。如果患者因长时间呕吐或腹泻出现脱水体征或症状，应及时给予治疗，可给予静脉输液，并且减量或停药。脱水可导致严重后果（见

）。体重下降阿尔茨海默病患者在应用胆碱酯酶抑制剂（包括利斯的明 /卡巴拉汀）时可能会出现体重下降。在利斯的明透皮贴剂治疗期间，应监测患者体重。心动过缓利斯的明可能会引起心动过缓，这是发生尖端扭转型室速的一种风险因素，主要发生于存在风险因素的患者中。存在尖端扭转性室速发生高风险的患者建议谨慎使用；例如，失代偿性心力衰竭、近期心肌梗死、心律失常、低钾血症或低镁血症易感、或者合并使用已知可引起 QT 间期延长和/或尖端扭转性室速药物的患者。其他胆碱能活性增加的不良反应与其他胆碱能药物一样，在使用利斯的明透皮贴剂时，对下列患者应慎重： 病态 窦 房结 综合征 或 传导阻 滞 （窦房 传 导阻滞 、 房室传 导 阻滞） 患 者（ 见

）。 活动性胃 溃 疡或十 二 指肠溃 疡 患者， 或 其易 感患 者， 因为 胃酸分 泌 将会增多。 尿路 梗 阻和 癫 痫 的 易 感 患 者， 因 为 拟 胆碱 药 物 可 能会 诱 发 或 加 重 这些疾病。 既往有哮喘或阻塞性肺疾病病史患者。同其他拟胆碱药物一样，利斯的明 /卡巴拉汀可诱导或加重椎体外系症状。在使用利斯的明 /卡巴拉汀胶囊治疗的有认知功能障碍的帕金森患者中 （该适应症尚未在中国获批） ，发现帕金森症状加剧，特别是震颤。这些不良事件同样可能发生在使用利斯的明透皮贴剂的患者中。作为一种胆碱酯酶抑制剂，在麻醉期间 利斯的明/卡巴拉汀有可能增加琥珀酰胆碱型药物的肌肉松弛作用。

用药部位和皮肤反应利斯的明透皮贴剂的皮肤用药部位可能出现不良反应，通常是轻至中度反应（见

）。这些反应自身并非对药物过敏的表现。但是，利斯的明透皮贴剂可导致 过敏性接触性皮炎 。如果用药部位皮肤反应面积超过贴剂大小，或存在局部反应加重的迹象（如红斑、水肿、丘疹、水疱等增加），或者在去除贴剂后 48 小时症状无明显改善，则应怀疑是否有 过敏性接触性皮炎 。出现这种情况时，应终止治疗（见

）。如果患者应用利斯的明透皮贴剂治疗时，出现提示为 过敏性接触性皮炎 的用药部位反应，但如果患者仍需要利斯的明 /卡巴拉汀治疗时，可在过敏试验阴性及严密医学监测的前提下转换为口服艾斯能®胶囊。存在这种可能：一些暴露于利斯的明透皮贴剂而对利斯的明 /卡巴拉汀过敏的患者可能不能应用利斯的明 /卡巴拉汀的任何剂型。已有上市后个例报告称患者应用利斯的明 /卡巴拉汀后出现弥散性皮肤过敏反应（与用药途径（口服、经皮）无关）。出现这种情况时，应终止治疗（见

）。应对患者及护理者进行相应指导。特殊人群 体重低于 50kg 的患者可能会出现更多的不良反应，同时更可能由于不良反应而停药。应谨慎调整剂量，并监测这类患者的不良反应（如过度恶心或呕吐）；如果出现此类不良反应，则应考虑减量（见

）。 肝脏功能损害：存在有临床意义的显著肝脏功能损害患者可能会出现更多的不良事件。应该于密切随访条件下，按照患者个体耐受性进行推荐剂量递增。尚未进行重度肝功能损害患者的研究。这些患者进行贴剂剂量递增时应特别谨慎。（见

和

）。驾驶和机器操作阿尔茨海默病可能会逐渐导致患者的驾驶能力和机器操作能力损伤。利斯的明 /卡巴拉汀可诱发头晕和嗜睡，主要是在开始治疗和增加剂量时。因此，对于接受利斯的明 /卡巴拉汀治疗的痴呆患者，治疗医师应常规评估其持续驾驶和操作复杂机器的能力。

育龄期妇女尚未有利斯的明对育龄期妇女有影响的信息。妊娠在孕妇中未进行充分的良好对照研究。在妊娠动物中，利斯的明和 /或代谢产物可以穿透胎盘，但在人类中是否发生尚未知晓。在妊娠大鼠和家兔中进行的口服给药生育研究没有发现致畸证据。由于动物生育研究并不能完全预测人体反应，怀孕期间只有在明确需要时才使用本药物。哺乳期口服给药后，利斯的明 /卡巴拉汀及其代谢物可分泌到大鼠乳汁中，在大鼠乳汁中利斯的明 /卡巴拉汀加上其代谢物的水平大约是其母鼠血浓度的两倍。尚不清楚利斯的明 /卡巴拉汀是否会分泌到人乳汁中。由于很多药物都分泌到人乳汁且因使用利斯的明贴剂有可能使被哺乳的婴儿发生严重不良反应，应该综合考虑药物对母亲的重要性以决定是终止哺乳或是终止药物。生育在雌性和雄性大鼠中，无论是父母或父母的后代，其生育或繁殖表现，都没有发现由利斯的明造成的不良影响。尚未有利斯的明对人类生育有影响的信息。

不推荐在儿童和不足 18 岁的青少年中应用利斯的明透皮贴剂。

利斯的明透皮贴剂临床研究中受试者总数中 88% 为 65 岁及以上患者， 55% 为75 岁及以上患者。在这些受试者与较年轻受试者之间没有观察到安全性或有效性存在明显差异，其他临床经验报告也没有发现较年长与较年轻患者之间存在疗效差异，但不能排除一些年龄较高的个体患者敏感性更高。

未对利斯的明透皮贴剂进行专门的药物相互作用研究。利斯的明 /卡巴拉汀主要通过酯酶的水解作用进行代谢。通过主要细胞色素酶P450 同工酶代谢很少，因此预计不会与通过这些酶代谢 的药物发生药代动力学相互作用。因预期药物相互作用而不建议联合使用的药物甲氧氯普胺鉴于可能出现的锥体外系相加效应，不建议联合使用甲氧氯普胺和利斯的明 /卡巴拉汀。作用于胆碱能系统的药物鉴于利斯的明 /卡巴拉汀的药效动力学效应，利斯的明 /卡巴拉汀不应与其它拟胆碱药物联合应用，因为可能有相加效应。利斯的明 /卡巴拉汀还可能干扰抗胆碱药物的活性（例如：奥昔布宁、托特罗定）。琥珀酰胆碱型肌松剂作为一种胆碱酯酶抑制剂，在麻醉期间，利斯的明 /卡巴拉汀可以增强琥珀酰胆碱型肌松剂的作用。需考虑的已观察到的相互作用β-阻断剂已在多种 β-阻断剂（包括阿替洛尔）和利斯的明 /卡巴拉汀的联合用药中报告了相加效应导致的心动过缓（可导致晕厥）。预计心脏选择性 β-阻断剂的风险最大，但在使用其他 β-阻断剂的患者中也有过此类报告。与尼古丁的相互作用群体药代动力学分析显示，在阿尔茨海默病患者（ n=75 名吸烟者， 549 名非吸烟者）中，剂量最高为 12mg/ 天的利斯的明 /卡巴拉汀胶囊口服给药后，使用尼古丁可使利斯的明 /卡巴拉汀口服清除率增加 23% 。与常见合用药物的相互作用在健康受试者中进行的研究表明，未发现利斯的明 /卡巴拉汀与地高辛、华法林、安定或氟西汀发生药代动力学相互作用。利斯的明 /卡巴拉汀给药并不影响华法林诱导的凝血酶原时间增加。地高辛和利斯的明 /卡巴拉汀合用后，未发现对心脏传导产生不良影响。利斯的明 /卡巴拉汀与常用处方药物合用时并没有改变利斯的明 /卡巴拉汀的药物动力学或出现有临床意义的不良事件增加，如抑酸药、止吐药、降糖药、中枢性降压药、钙离子拮抗剂、肌肉收缩药、抗心绞痛药物、非甾体抗炎药、雌激素、止痛药、苯二氮卓类药物和抗组胺药。

症状大多数意外药物过量的病例没有出现任何临床体征或症状，几乎所有患者与持续应用利斯的明 /卡巴拉汀治疗相关。出现的症状包括：恶心、呕吐、腹泻、腹痛、头晕 、震颤 、头痛 、嗜睡 、心动过缓 、意识模糊 、多汗 、高血压 、幻觉和不适。胆碱酯酶抑制剂过量可导致胆碱能危象，其特点为严重恶心 、呕吐 、流涎、出汗 、心动过缓 、低血压 、呼吸抑制 、惊厥。可能出现肌肉无力，如涉及呼吸肌则可能导致死亡。根据已知的胆碱酯酶抑制剂对心率的迷走神经作用，也可能会出现心动过缓和 /或晕厥。上市后报告显示（在临床试验中少见），由于误用 /用药错误（同一时间应用 多块贴剂）导致了透皮贴剂药物过量。利斯的明药物过量有极少量的致死案例报道，且其与使用利斯的明的关系尚不明确。药物过量的症状和预后因人而异，结果的严重程度和药物过量的程度无可预见性联系。治疗由于贴剂中利斯的明的血浆半衰期大约为 3.4 小时，乙酰胆碱酯酶抑制作用大约为 9 小时。若发生无症状的药物过量，应立即去除所有利斯的明透皮贴剂，并在以后的 24 小时不再应用贴剂。在伴恶心和呕吐的药物过量情况下，可考虑应用止吐药。必要时，对其他不良事件给予对症治疗。对于大量药物过量，可应用阿托品。推荐硫酸阿托品起始剂量为 0.03mg/kg 静脉输注，然后根据患者临床反映决定后续剂量。不推荐将东莨菪碱作为解毒剂。

临床试验信息来自 利斯的明透皮贴剂 的全球临床研究数据。13.3mg/24 小时 规格产品尚未在中国上市，没有该规格产品的中国人群临床研究数据。在一项为期 24 周的双盲、安慰剂对照的核心研究及其开放扩展期，以及一项48 周的双盲阳性对照研究中，证明了利斯的明透皮贴剂对阿尔茨海默病患者的疗效。24 周的安慰剂对照研究在一项安慰剂对照研究中，入组患者的简易精神状态检查量表评分为 10-20 。在应用独立、特定领域评估工具对 24 周治疗期进行定期评估后，明确了本药的疗效。评估工具包括 ADAS -Cog （阿尔茨海默病评估量表 -认知分表：基于表现的认知能力测定）、 ADCS -CGIC （阿尔茨海默病合作研究 -临床医师总体印象变化量表：由医生结合护理者的意见对患者进行综合性总体评估）、 ADCS -ADL （阿尔茨海默病合作研究 -日常生活能力量表：护理者评估患者的日常生活能力，包括个人卫生、进食、穿衣、家务劳动，如购物、熟悉周围事物的能力以及参与理财相关活动的能力）。这 3 项评估工具在 24 周评估的结果见表4。表 4 应用 3 种评估工具对轻至中度阿尔茨海默病患者进行的 24 周评估结果ITT-LOCF 人群 利斯的明透皮贴剂9.5mg/24 小时N=251艾斯能®胶囊12mg/日N=256安慰剂

N=282ADAS-Cog （n=248） （n=253） （n=281）基线平均值±标准差 27.0± 10.3 27.9± 9.4 28.6± 9.9第 24 周时的平均改变±标准差 -0.6± 6.4 -0.6± 6.2 1.0± 6.8与安慰剂对比的 p 值 0.005*1 0.003*1ADCS-CGIC （n=248） （n=253） （n=278）平均评分±标准差 3.9± 1.20

3.9± 1.25

4.2± 1.26与安慰剂对比的 p 值 0.010*2 0.009*2ADCS-ADL （n=247） （n=254） （n=281）基线平均值±标准差

50.1± 16.3

49.3± 15.8

49.2± 16.0第 24 周时的平均改变±标准差

-0.1± 9.1

-0.5± 9.5

-2.3± 9.4与安慰剂对比的 p 值 0.013*1 0.039*1*与安慰剂对比，p≤0.05ITT：意向性治疗分析；LOCF：末次观察值结转分析1 根据协方差分析将治疗和国家归为因子，基线值为协变量。 ADAS-Cog 变化为负值提示改善。 ADCS-ADL 变化为正值提示改善。2 根据以国家为区组的 CMH 检验（van Elteren 检验）。ADCS-CGIC 评分<4 分提示改善。24 周安慰剂对照研究中的临床相关应答者研究结果见表 5。临床相关的改善被定义为 ADAS -Cog 评分至少改善 4 分， ADCS -CGIC 和 ADCS -ADL 评分未恶化。表 5 24 周安慰剂对照研究的轻至中度阿尔茨海默病患者中具有临床意义的有效者研究结果临床显著应答的患者（%）利 斯 的 明 透 皮 贴 剂9.5mg/24 小时艾斯能 ® 胶囊12mg/日安慰剂

ITT-LOCF 人群 N=242 N=248 N=276ADAS-Cog 至少改善4 分，ADCS-CGI 和

17.4

19.0

10.5ADCS-ADL 无加重与安慰剂对比的 p值0.037* 0.004*

*与安慰剂组对照，p<0.05正如房室模型提示， 9.5mg/24 小时透皮贴剂给药药物的暴露量与 12mg/ 日的口服剂量药物的暴露量相似。利斯的明透皮贴剂（ 9.5mg/24 小时）在中国和日本的轻到中度阿尔茨海默病患者中分别进行对照试验，观察到相似结果。48 周阳性药物对照研究在一项阳性对照药物研究中，患者初始基线 MMSE 评分为 10-24 。本研究旨在24-48 周的开放治疗期（维持剂量为 9.5mg/24 小时透皮贴剂）后，比较13.3mg/24 小时透皮贴剂与 9.5mg/24 小时透皮贴剂在 48 周双盲治疗期间治疗阿尔茨海默病（表现为功能和认知功能下降）的疗效。由研究者评估功能下降情况，认知功能下降定义为 MMSE 评分较先前的随访下降 ≥2 分，或较基线值下降 ≥3 分。通过应用 ADAS -Cog （阿尔茨海默病评估量表 -认知分表，基于表现的认知能力测定）和 ADCS -IADL （阿尔茨海默病合作研究 -工具性日常生活能力量表）评估工具性活动，包括理财、做饭、购物、熟悉环境的能力、独处能力。这 2 项评估工具对 48 周治疗的评估结果见表 6。

表 6 轻至中度阿尔茨海默病患者中随 时 间 进 展 ADAS -Cog 和 ADCS -IADL 评分较双盲基线值的平均改变人群访视利斯的明透皮贴剂(13.3mg/24h)N = 265利斯的明透皮贴剂(9.5mg/24h)N = 271利斯的明透皮贴剂(13.3mg/24h)-利斯的明透皮贴剂(9.5mg/24h)均值 均值 DLSM95% CI P 值ADAS-CogLOCF基线水平(n=264)34.4(n=268)34.9

双盲-24 周 数值 35.4 37.1变化 1.0 2.2 -1.3 (-2.5,-0.2) 0.027*

双盲-48 周数值 38.5 39.7变化 4.1 4.9 -0.8 (-2.1, 0.5) 0.227ADCS-IADLLOCF基线水平(n=265)27.5(n=271)25.8

作用机制和药效学（PD）药物治疗类别：脑选择性胆碱酯酶抑制剂； ATC -编码： N06DA03痴呆（如阿尔茨海默病）的病理学改变涉及胆碱能神经通路，从基底前脑到大脑皮质和海马。已知这些通路与注意力、学习、记忆和其他认知过程相关。利斯的明 /卡巴拉汀是一种氨基甲酸酯型的脑选择性乙酰和丁酰 -胆碱酯酶抑制剂。认为其作用机制是减缓经功能完整的胆碱能神经元释放的乙酰胆碱的降解，从而有助于胆碱能神经递质传递。来自动物研究的数据表明，利斯的明 /卡巴拉汀可选择性的增加大脑皮质和海马中乙酰胆碱的表达。因此，本品可能对胆碱能介导的认知缺陷有改善作用；而阿尔茨海默病与胆碱能介导的认知缺陷有关。除此之外，已有证据表明，抑制胆 碱酯酶可减缓淀粉样 β-前体蛋白（APP ）片段的形成，因此也减缓了淀粉样斑块的形成。而淀粉样斑块是阿尔茨海默病的主要病理学特征之一。利斯的明 /卡巴拉汀通过形成能使靶目标酶暂时失活的共价复合体而与该酶进行相互作用。在健康青年男性中，口服 3.0 mg 利斯的明 /卡巴拉汀可在服药后第一个 1.5 小时内降低脑脊液 (CSF) 中乙酰胆碱酯酶 (AchE) 活性近 40% 。在最大抑制作用后大约 9 小时，该酶的活性恢复至基线水平。在健康年轻受试者中，脑脊液中丁酰胆碱酯酶（ BuChE ）活性可被暂时抑制，在 3.6 小时后与基线值没有差异。在 阿尔茨海默病患者脑脊液中，利斯的明 /卡巴拉汀对 CSF 中乙酰胆碱酯酶的抑制作用呈剂量依赖性，最大剂量可达 6mg 2 次/日，为试验中的最大剂量。利斯的明 /卡巴拉汀对阿尔茨海默病患者脑脊液中丁酰胆碱酯酶活性的抑制作用与其对乙酰胆碱酯酶的抑制作用相似；在 6mg 2 次/日给药后，其活性较基线水平改变超过 60% 。该项研究的最长时间为 12 个月，利斯的明 /卡巴拉汀对脑脊液中乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶活性的抑制作用一直得到维持。已经发现，利斯的明 /卡巴拉汀对脑脊液中乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的抑制程度与阿尔茨海默病患者认知能 力的变化具有统计学意义的相关性。但是，只有脑脊液中丁酰胆碱酯酶抑制与速度、注意力和记忆相关子测验具有明显和持续相关性。非临床安全性数据急性毒性小鼠的估计口服半数致死量（ LD50 ）为 5.6mg 原药 /kg （雄性）和 13.8mg 原药/kg （雌性）。大鼠的估计口服半数致死量（ LD50 ）为 8.1mg 原药 /kg （雄性）和 13.8mg 原药 /kg （雌性）。重复给药毒性在小鼠、大鼠、家兔、狗和小型猪中进行的口服和局部重复给药毒性研究表明，只有药理学作用增加相关影响。未发现靶器官毒性。动物研究中口服和局部给药剂量由于所用动物模型对药物敏感而受到限制。致突变性在体外试验中，未发现利斯的明 /卡巴拉汀会导致基因突变和主要 DNA 损伤。在体外检测染色体损伤时发现，在非常高的浓度下，染色体畸变的细胞数量会少量增加。但是，由于在更为相关的体内微核试验（评估染色体损伤）中未发现致染色体断裂的证据，因此体外检查结果更可能是假阳性观察结果。主要的代谢物 NAP226 -90 没有表现出潜在的遗传 毒性。致癌性在小鼠口服和局部用药研究以及大鼠口服研究中，最大耐受剂量无致癌性。利斯的明 /卡巴拉汀及其代谢物的暴露量大致相当于人类利斯的明 /卡巴拉汀胶囊和贴剂最大剂量的暴露量。生殖毒性经口给予妊娠大鼠和家兔利斯的明 /卡巴拉汀的研究未发现利斯的明 /卡巴拉汀具有潜在致畸性。没有证据表明利斯的明 /卡巴拉汀对大鼠的生育、生殖或胎儿宫内或产后生长发育有不良影响（见

潜在的育龄期，妊娠，哺乳和生育）。未专门进行妊娠动物经皮给药研究。局部耐受性利斯的明透皮贴剂无光毒性， 被认为是非感光剂。 在一些其他皮肤毒性研究中，仅观察到对实验室动物 （包括对照组） 的皮肤有轻度的刺激作用。 这提示利斯的明透皮 贴剂 可能 会导 致患 者轻 度的 红斑 。利 斯的明 对家 兔的 研究 中被 识别 出 存在潜在的轻度眼部刺激 。

吸收利斯的明透皮贴剂中利斯的明 /卡巴拉汀吸收缓慢。在首次给药后 0.5-1 小时的滞后时间后，可在血浆中检测到利斯的明 /卡巴拉汀。利斯的明 /卡巴拉汀血药浓度缓慢升高，一般在 8 小时接近峰值，而峰值（ Cmax ）常在稍后出现（ 10-16小时）。达到峰值后，血药浓度在给药 24 小时的剩余时间内缓慢下降。对于多次给药（如稳态时），在用新贴剂替换旧贴剂后，血药浓度会在开始 40 分钟（平均值）内缓慢下降，直到自新贴剂吸收的药物超过体内药物的清除，然后血药浓度开始升高 ， 大约在 8 小时达到新的峰值。在稳态时，谷值大约是峰值的 50% 。这与口服给药不同，后者两次给药间期其血药浓度可降至 0（见图1 和 2）。利斯的明透皮贴剂所有规格（尺寸）（研究范围：利斯的明透皮贴剂 4.6mg/24 小时至 17.4mg/24 小时）均存在该血药浓度的经时特点。虽然不如口服剂型明显，但随 着贴剂剂量的增加，利斯的明暴露量（ Cmax 和 AUC ）还是会高于剂量比例增加。从利斯的明透皮贴剂 4.6mg/24 小时至利斯的明透皮贴剂17.4mg/24 小时，利斯的明透皮贴剂 9.5mg/24 小时、 13.3mg/24 小时和17.4mg/24 小时相对最低剂量贴剂 4.6mg/24 小时的 AUC 分别为 2.6 、4.9 和 7.8倍。利斯的明透皮贴剂的波动系数 (FI) （即峰值和谷值浓度的相对差异 ((C max-利斯的明利斯的明Cmin)/C avg )) 范围为 0.57 -0.77 。这表明，贴剂比口服剂型的谷值和峰值浓度波动的程度要小（ FI=3.96 （口服 6mg/ 天） -6.24 （口服 12mg/ 天））。根据房室模型推算，对于一般患者，利斯的明透皮贴剂 17.4mg/24 小时的暴露程度等同于口服药物量 9-10mg 2 次/日（即 18-20mg/ 日）；而利斯的明透皮贴剂 9.5mg/24小时的暴露程度等同于口服药物量为 6mg 2 次/日（即 12mg/ 日）。图 1 24 小时贴剂经皮 给药后的利斯的明药物浓度

17.4mg /24 小时13.3mg /24 小时9.5mg /24 小时4.6mg /24 小时

时间（小时）

图 2 口服胶囊（2 次/日）后利斯的明/卡巴拉汀的血药浓度

在一项 直接比 较贴 剂和口服给药 的单剂 量研究 中： 应用贴剂 后， 利斯 的明/卡巴拉汀 药代动力学参数 （ 校正 至剂 量/体重 （kg）） 的个 体 间差异 为 43% （Cmax）和 49%（AUC0-24h）；而口服胶囊则分别 为 74% 和 103% 。与此类似 ，在阿尔 茨海默病患者重复给药的稳态研究 中 ，利斯的明透皮贴 剂 受试者的药 物代谢动 力学参数个体差异要低于口服胶囊。在应 用 利斯的明透皮贴 剂后，受 试者个体 差异至多为 45% （Cmax）和 43%（AUC0-24h）；而口服剂型分别为 71%和 73%。在 阿 尔 茨 海默 病患者中，稳态时的药物暴露量 （ 利 斯 的明 和代谢 物 NAP-226-90）与体重相关。与体重为 65kg 的患者相比，体重 35kg 患者的稳态血药浓度大约是其 2 倍；而对于体重 100kg 的患者 ，血药浓度大约为其一半。体重对药物暴露量的影响表明，在上调药物剂量期间，应对体重非常低 的患者给 予格外关注（见

）。利斯的 明 经皮给药 后 24 小时期间，可以 很 好地 经 贴剂释 放 药物， 大 约 50% 的载药量可以从透皮贴剂释放。当贴 剂用在 上 背部、胸 部 或上臂 时 ， 利斯的 明 （和代谢 物 NAP266-90）的暴露量（AUC∞）最高。如果不能应用于这 3 个部位，可用于其他 2 个部位（腹部和大腿）；但用药者应明白 ， 贴剂用在这些部位时，血浆 中 利斯的明 暴露量降低 大约 20-30%。在阿尔茨海默病患者中， 未发现 利斯的 明/卡巴拉 汀 及其代谢 物 NAP226-90 有相关性的蓄积；但 贴剂治疗后，第 2 天的血药浓度要高于第 1 天。分布利斯的 明/卡巴 拉汀 与血浆 蛋 白结合能力较 弱（约 40% ）。该药易于 通过血脑 屏障，表观分布容积为 1.8-2.7L/kg。代谢利斯的 明/卡巴拉 汀代谢 广泛 ，主要通 过胆碱 酯酶介 导的 水解作用进行 ，代谢成为去氨甲酰基 的 代 谢 物 。 在 体 外 ， 代 谢 物 对 乙 酰 胆 碱 酯 酶 的 抑 制 作用很 小（<10%）。基于体外试验，预期不会与被下列细胞色素同工酶代谢的药物发

CYP1A2,CYP2D6,CYP3A4/5,CYP2E1,CYP2C9,CYP2C8,CYP2C19 ,或 CYP2B6 。动物实验表明，主要细胞色素 P450 同工酶很少参与 利斯的明/卡巴 拉 汀 的 代 谢。 应用 利 斯 的明 透 皮贴 剂 后， 代 谢 物 -母体 AUC∞比 大 约 为 0.7，而口 服时为3.5。这 表明， 经皮给药后 代谢较 少。在 应用贴剂 后，NAP226-90 形成较少，推测是由于不经过系统前代谢（肝脏首过）。排泄尿中仅 存微量 利斯的 明/卡巴拉 汀药物 原型； 其代谢 产物 的肾脏排泄 是主要消除途径。在 给予 14C-利斯 的 明 后， 24 小时 内 绝大 部 分经 肾 迅速 排 泄， 并 在 24 小时内基本清除 （>90%）。经 粪便排泄的 药物小于给药 量的 1%。贴剂去除 后的血浆表观清除半衰期约为 3 小时。肾清除率为 2.1 至 2.8 升小时。老年受试者在应用利斯的明透皮贴剂的阿尔茨海默病患者中，年龄对利斯的明的暴露量无影响。肝功能损害受 试者未在肝 功能损害 受 试者中 进行 利 斯的明 透皮贴 剂 研究 。在口 服 利斯 的明 /卡巴 拉汀后， 与健 康受试 者比较 ，轻至中 度肝功能损害受试 者的 Cmax 高 大约60%，AUC 高 2 倍多。单次口服 3mg 或多次口服 6mg 每日两次， 利斯的明 /卡巴拉 汀 平 均 口 服清除率在轻度（ n=7, Child-Pugh 分数 5-6）和中度（n=3, Child -Pugh分数 7-9）肝功能损害患者（ n=10,活检证实的）中比健康个体（ n=10）大约低 60-65%。肾功能损害 受试者未在肾功能损害受试者中进行利斯的明透皮贴剂研究。基于群体数据的分析表明，肌酐清除率对利斯的明及其代谢物的稳态浓度没有明确的影响。

25℃ 以下保存；将本品置于原包装袋中，直到使用时取出；避免儿童误取。

铝塑包装：7 贴/盒，30 贴/盒

24 个月。

进口药品注册标准 JX20160171 。

公 司 名 称 ：Novartis Europharm Limited.生产 厂：LTS Lohmann Therapie-systeme AG.生 产 地 址：Lohmannstrasse 2, 56626 Andernach, Germany联系单位：北京诺华制药有限公司联 系 地 址 ：北京市昌平区永安路 31 号邮 政 编 码 ：102200使用说明如何应用利斯的明透皮贴剂? 完全按照医生告知您的方法应用利斯的明透皮贴剂 。 医生可以根据需要改变您的剂量。 每次只贴 1 个利斯的明透皮贴剂。 利斯的明透皮贴剂仅限于皮肤贴敷使用。 利斯的明透皮贴剂要贴敷于清洁、干燥、无毛、完好的皮肤。 避免在可能与紧身衣物摩擦的部位贴敷利斯的明透皮贴剂。 不要在发红、发炎或有伤口的皮肤贴敷利斯的明透皮贴剂。 不要在应用乳液、润肤露或干粉的皮肤贴敷利斯的明透皮贴剂。 在每天的同一时间每 24 小时一次更换您的利斯的明透皮贴剂。贴敷贴剂前您可以用圆珠笔写下贴上利斯的明透皮贴剂的日期和时间来帮助您记住什么时候撕脱。 每天变换您的用药部位以避免 皮肤刺激。可以贴在 相同的 部位，但在 此次贴敷后的至少 14 天内，应避免在完全相同的位置再次贴敷。 当进行活动如洗澡、游泳或淋浴时检查贴剂是否松动。 如果您的利斯的明透皮贴剂脱落，立即贴上另一个贴剂，第二天像往常一样在同一时间更换新的贴剂。不要使用覆盖物、绷带、胶带来固定已经 松动的贴剂或重新贴敷已脱落的贴剂。 如果您遗漏了一次给药或忘记更换您的利斯的明透皮贴剂，一旦您想起，马上贴敷下一个利斯的明透皮贴剂。不要贴敷 2 个利斯的明透皮贴剂来 弥补遗漏的给药。 如果您遗漏了利斯的明透皮贴剂超过 3 天，在应用贴剂之前与您的医生沟通。 贴敷新的贴剂前您必须撕脱前一天的利斯的明透皮贴剂。 在您的身体上同时有超过 1 个贴剂可能导致您应用过量的 药品。如果您一次偶然使用了超过 1 个利斯的明透皮贴剂 ，打电话给您的医生。如果您不能联系上医生，请立即去最近的医院急诊室。应该在哪里贴敷利斯的明透皮贴剂 ?每次仅将利斯的明透皮贴剂贴于下图所示部位中的一个部 位 （见图 A）: 上背部，左边或右边 下背部，左边或右边 上臂，左边或右边 前胸部，左边或右边或图 A 在以下可选部位中，每天仅可在其中的一个部位贴一片利斯的明 透皮贴剂图示给出了可以贴利斯的明 透皮贴剂的部位。每次只可贴一片贴剂。请勿同时贴多片贴剂。

前

或 或 或 或

后

或 或 或

每天仅可使用一片利斯的明透皮贴剂，轮换 贴于以下部位之一（如上图所示） :如果担心患者会取掉，请贴于上背部或下背部。如果没有此顾虑，贴剂可以贴在上臂或前胸部。避免贴在会被贴身衣物摩擦到的地方。

贴剂是一片米黄色塑料薄片，可粘附在皮肤上。在取用前每一片贴剂都密封在一个保护封袋中。仅在使用之前才打开封袋取出贴剂。1.沿虚线剪开封袋取出贴剂（见图 B）不要丢弃封袋，以备后用。切勿剪 开或折叠贴剂。图 B

2.贴剂粘附面上有一层保护膜。剥掉保护膜的一边。不要用手碰粘附面。（见图C）。图 C

3.将贴剂的粘附面贴在你选择的部位。4.剥掉保护膜的另一边。(见图 D)。图 D

5.紧压贴剂保证其边缘贴牢（见图 E）。图 E

6．贴好贴剂后用肥皂和水洗手。

 轻轻拉开利斯的明透皮 贴剂的一边，将其从皮肤上剥离。 对折贴剂并将其放入保存的原来的封袋中。 丢弃到垃圾桶中并注意避免让儿童和宠物接触到。 马上用肥皂和水洗手。使用利斯的明透皮贴剂时应该避免什 么？碰过利斯的明透皮贴剂后不要碰眼睛。利斯的 明 透皮 贴剂会引起嗜睡，头晕，虚弱或眩晕。在你 知道利斯 的明 透皮 贴剂会怎样影响你之前，不要开车，操作重型机械或进行危险的活动。避免暴 露长期暴露在外部热源下：譬如过强的阳光，桑拿或日光浴。