利斯的明透皮贴剂（2 次/W）

核准日期修改日期外

利斯的明透皮贴剂（2 次/W）说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：利斯的明透皮贴剂（2 次/W）英文名称：Rivastigmine Twice Weekly Transdermal Patch汉语拼音：Lisidiming Toupitieji (2ci/W)

活性成份：利斯的明化学名称：（S）-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-氨基甲酸苯酯

分子式：C14H22N2O2分子量：250.34辅料： 丙烯酸酯压敏胶、 甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、 高分子量聚异丁烯、中分子量聚异丁烯、高分子量聚丁烯、生育酚、聚乙烯膜、离型膜、聚酯薄膜、油墨。附带黏贴覆盖片：丙烯酸酯压敏胶、弹性聚酯织物、离型膜。

本品为带圆角的矩形贴剂， 从底部可观察到无色至微黄色且透明至微不透明的粘合层， 外层是半透明背衬层。 透皮贴剂置于带凹痕的半透明保护衬垫上。4.6mg/24 小时规格背衬层上印有“RID-TDS 4.6mg/24h”，9.5 mg/24 小时规格背衬层上印有“RID-TDS 9.5mg/24h”。

附带黏贴覆盖片为椭圆形薄膜片，从底部可观察到无色且透明至略微不透明的粘合层，外层是浅棕色的背衬层。黏贴覆盖片置于一个半透明保护衬垫上。

用于治疗轻、中度阿尔茨海默病的症状。

（1）4.6mg/24 小时；（2）9.5mg/24 小时。

应该由具有阿尔茨海默病诊治经验的医生开始治疗和监督。 应根据目前的指南做出诊断。建议在护理者的定期给药并监测治疗下开始利斯的明的治疗。剂量本品规格 利斯的明在体内的释放量 利斯的明含量 贴剂大小4.6mg/24 小时 4.6mg/24 小时 25.92 mg 10.8 cm29.5mg/24 小时 9.5mg/24 小时 51.84 mg 21.6 cm2起始剂量治疗的起始剂量为 4.6mg/24 小时，一周两次。维持剂量至少治疗 4 周后，如果治疗医生认为耐受性良好，剂量应由 4.6mg/24 小时一周两次增加至 9.5mg/24 小时一周两次（推荐的有效剂量）。若显示持续治疗使患者获益，应维持此剂量治疗。剂量调整9.5mg/24 小时一周两次是推荐的有效剂量， 若显示持续治疗使患者获益， 应维持此剂量治疗。应定期重新评估本品的临床获益。 当以最佳剂量治疗缺乏疗效时， 也应该考虑停药。中断治疗如果观察到消化道不良反应和/或存在锥体外系症状加剧 （如震颤） ， 则应暂时中断治疗， 直至不良反应好转。 如果治疗中断不超过3 天， 则本品可恢复至相同的剂量。否则，应使用 4.6mg/24 小时一周两次的剂量重新开始治疗。如重新开始治疗期间不良反应仍持续存在， 剂量应暂时减至以前耐受良好的剂量水平。从胶囊转换为本品治疗使用利斯的明/卡巴拉汀胶囊治疗的患者可转换为本品治疗，如下所述： 口服利斯的明/卡巴拉汀<6mg/日治疗的患者， 可转换为本品4.6 mg/24 小时。 口服利斯的明/卡巴拉汀 6-12mg/日治疗的患者，可转换为本品 9.5 mg/24 小时。应指导患者或护理者在末次口服药物的第二天首次给予本品治疗。特殊人群 体重低于 50kg 的患者：这类患者应谨慎调整剂量，这些患者可能发生更多的不良反应， 且更可能由于不良反应终止治疗。 应谨慎调整剂量， 并监测这类患者的不良反应 （如过度恶心或呕吐） ； 如果出现此类不良反应， 则应考虑减量（见

）。 肝功能损害：由于在轻度至中度肝功能损害的患者中应用口服剂型后药物暴露量升高， 应根据个体耐受性递增推荐剂量， 并进行密切监测， 因为有临床上显著肝功能损害的患者可能发生更多剂量依赖性不良反应。尚未在严重肝功能损害的患者中进行研究。在这类患者中调整剂量时应格外谨慎。（见

）。 肾功能损害： 存在肾功能损害的患者， 无需调整药物剂量。 （见

）。给药方法本品应在固定日期 （一贴持续贴敷4 天， 一贴持续贴敷3 天） 贴于上背或下背、上臂或胸部的清洁、干燥、无毛、无破损的皮肤处，且不会被贴身衣服摩擦掉落。 不推荐选择大腿或腹部应用透皮贴剂， 因为本品用于这些部位时， 可观察到利斯的明的生物利用度下降。本品不应应用于发红、 发炎或有伤口的皮肤。 建议每次更换用药部位以避免潜在风险。应避免在 14 天内在同一部位的皮肤再次用药，以最大限度地降低皮肤刺激性的潜在风险。

 每剂贴敷包均包含一片矩形半透明透皮贴剂和一片椭圆形浅棕色黏贴覆盖片，黏贴覆盖片专用于固定透皮贴剂。 在应用新贴剂之前，应去除前一片贴剂（见

）。 最迟应在 4 天后更换新贴剂。 一次只能应用一片贴剂 （见

）。 用手掌用力按压贴剂大约 15 秒，直至边缘粘贴结实。然后用黏贴覆盖片覆盖，并用手掌用力按压至少 30 秒，直至粘贴结实。 如果贴剂脱落，应在当日贴上新的贴剂，并按原先规定时间更换。 贴剂在日常环境下均可使用，包括洗浴和炎热天气。 贴剂不应长期暴露于任何外部热源（如过度日晒、桑拿、日光浴）。 不应将贴剂和黏贴覆盖片切割后使用。 移除本品后用肥皂和水清洗双手。 使用后接触到眼睛或眼睛变红应立即以大量清水冲洗，如症状没有好转应咨询医生。

不良反应信息来自利斯的明透皮贴剂 4.6mg/24 小时、 9.5mg/24 小时、13.3mg/24 小时、17.4mg/24 小时规格产品的全球临床研究数据。13.3mg/24 小时、17.4mg/24 小时规格利斯的明透皮贴剂尚未在中国上市，没有这两个规格产品的中国人群临床研究数据，见表 1。接受利斯的明透皮贴剂 9.5mg/24 小时治疗患者的药物不良事件的总体发生率低于接受利斯的明/卡巴拉汀胶囊治疗的患者。恶心和呕吐是接受利斯的明/卡巴拉汀治疗患者中最常见的不良事件，利斯的明透皮贴剂 17.4mg/24 小时*与胶囊组的发生率相似。但是，上述两类不良事件的发生率在利斯的明透皮贴剂9.5mg/24 小时治疗组均明显较低，见表 2。报告的最常见的药物不良反应是胃肠道反应， 包括恶心和呕吐， 尤其是在药物剂量调整期间。按照下列分类标准对表 1 和 2 中不良反应的发生率进行划分 （最常见的不良反应置首） ： 十分常见 （≥10%） ； 常见 （1%~10%，含 1%）； 偶见 （0.1%~1%，含 0.1%）；罕见（0.01%~0.1%，含 0.01%）；十分罕见（<0.01%），包括个例报告。表 1 随机对照临床研究中报告的药物不良反应，来自 2687 例阿尔茨海默病患者随机分配接受各种剂量利斯的明透皮贴剂（ 4.6mg/24 小时、 9.5mg/24 小时、 13.3mg/24 小时 *、17.4mg/24 小时 *）治疗 24-48 周

代谢和营养障碍常见： 厌食、食欲减退偶见： 脱水精神障碍常见： 焦虑、抑郁、失眠偶见： 激越、谵妄、幻觉、攻击性神经系统障碍常见： 头晕、头痛偶见： 脑血管意外、晕厥、嗜睡**、精神运动性兴奋心脏系统障碍偶见： 心律失常（如心动过缓、室性期前收缩）胃肠道系统障碍十分常见： 恶心常见： 呕吐、腹泻、消化不良、腹痛偶见： 胃溃疡、胃肠出血（如出血性十二指肠炎）肾脏和泌尿系统障碍常见： 尿失禁皮肤和皮下组织障碍偶见： 多汗全身性疾病和用药部位障碍常见： 用药部位反应、用药部位红斑*** 、用药部位瘙痒***、用药部位 水肿*** 、乏力、无力偶见： 接触性皮炎***、不适罕见 跌倒检查常见： 体重降低传染和感染常见： 尿路感染*利斯的明透皮贴剂 13.3mg/24 小时：未在中国上市。*利斯的明透皮贴剂 17.4mg/24 小时：未在中国上市。**在中国患者 24 周对照研究中嗜睡被报道为“常见”。***在日本患者 24 周对照研究中用药部位红斑、 用药部位瘙痒、 用药部位水肿和接触性皮炎被报道为“十分常见”。

来自上市后自发性报告的药物不良反应基于上市后自发性报告， 确定了下述其他药物不良反应。 因为这些报告由规模未知的人群自愿报告，不能始终可靠地评估其发生率。罕见报告：高血压、用药部位过敏、瘙痒、皮疹、红斑、荨麻疹、水疱、过敏性皮炎。十分罕见报告：心动过速、房室传导阻滞、房颤、胰腺炎、痫性发作、帕金森症状加重。发生率未知：肝炎、坐立不安、病态窦房结综合征、肝功能检测异常、弥散性皮肤过敏反应、锥体外系症状、震颤、梦魇。使用利斯的明/卡巴拉汀口服制剂出现的其他药物不良反应十分罕见：严重呕吐导致的食管撕裂。罕见：心绞痛、心肌梗死、十二指肠溃疡。常见：意识障碍。接受利斯的明透皮贴剂治疗的阿尔茨海默病患者的全球临床试验信息阿尔茨海默病患者接受利斯的明透皮贴剂治疗后，报告出现下列不良反应。表 2 一项为期 24 周，在轻至中度阿尔茨海默病患者中进行的双盲、安慰剂对照的利斯的明透皮贴剂临床试验中报告的药物不良反应 (在所有利斯的明透皮贴剂组中任一组高于 2%发生率的，均标出 )

利斯的明透皮贴剂 9.5mg/24小时n（%）利斯的明透皮贴剂17.4mg/24小时*n（%）艾斯能®胶囊 12mg/日n（%）安慰剂n（%）所有利斯的明透皮贴剂治疗组n（%）研究患者总数 291 303 294 302 594出现不良事件的患者总数147（50.5） 200（66.0） 186（63.3） 139（46.0） 347（58.4）恶心 21（7.2） 64（21.1） 68（23.1） 15（5.0） 85（14.3）呕吐 18（6.2） 57（18.8） 50（17.0） 10（3.3） 75（12.6）腹泻 18（6.2） 31（10.2） 16（5.4） 10（3.3） 49（8.2）体重降低 8（2.7） 23（7.6） 16（5.4） 4（1.3） 31（5.2）头晕 7（2.4） 21（6.9） 22（7.5） 7（2.3） 28（4.7）食欲减退 2（0.7） 15（5.0） 12（4.1） 3（1.0） 17（2.9）头痛 10（3.4） 13（4.3） 18（6.1） 5（1.7） 23（3.9）厌食 7（2.4） 12（4.0） 14（4.8） 3（1.0） 19（3.2）抑郁 11（3.8） 12（4.0） 13（4.4） 4（1.3） 23（3.9）失眠 4（1.4） 12（4.0） 6（2.0） 6（2.0） 16（2.7）腹痛 7（2.4） 11（3.6） 4（1.4） 2（0.7） 18（3.0）无力 5（1.7） 9（3.0） 17（5.8） 3（1.0） 14（2.4）焦虑 9（3.1） 8（2.6） 5（1.7） 4（1.3） 17（2.9）乏力 5（1.7） 7（2.3） 2（0.7） 4（1.3） 12（2.0）*利斯的明 透皮贴剂 17.4mg/24 小时： 未在中国上市。

以下为在中国注册的研究中阿尔茨海默痴呆患者应用利斯的明透皮贴剂治疗后的不良反应表 3 以首选术语和治疗组（安全人群）为依据，最常见的不良事件（在任何治疗组中至少在 3%以上）首选术语利斯的明透皮贴剂9.5mg/24 小时N=247n (%)艾斯能®胶囊12mg/日N=251n (%)总和 140 (56.7) 157 (62.5)用药部位瘙痒 27 (10.9) 7 (2.8)恶心 20 (8.1) 32 (12.7)呕吐 19 (7.7) 31 (12.4)食欲减退 16 (6.5) 37 (14.7)头晕 15 (6.1) 25 (10.0)用药错误 10 (4.0) 7 (2.8)体重降低 10 (4.0) 17 (6.8)失眠 8 (3.2) 4 (1.6)嗜睡 6 (2.4) 11 (4.4)腹泻 5 (2.0) 8 (3.2)

用药部位反应（皮肤刺激）本品在 58 例 18-50 岁健康男性受试者中进行的多次贴敷（11 天期间）的生物利用度比较研究中，依据 EMA 指导原则（EMA/CPMP/EWP/280/96 Corr1）中建议的分类， 观察到的大多数用药部位反应都被评定为1 分 （ “极轻微红斑， 几乎不可见” ） 和2 分 （ “明显红斑， 易观察到； 极轻微水肿或极轻微丘疹反应” ） 。在极少数情况下被评定为 3 分（“红斑和丘疹”）。在 1 例病例中，揭除 3片贴剂中的最后一片后不久观察到贴敷部位轻度糜烂，且在当天晚上自行消退。观察到的贴敷部位反应均未导致停药或需要任何治疗。 所有贴敷部位反应均在揭除贴剂后 48 小时内改善。在另一项老年受试者人群单次贴敷贴剂的黏附和皮肤刺激临床试验中（ 48例受试者，年龄在 55-90 岁之间），贴敷部位反应的严重程度大多为轻度。红斑是最常见的皮肤反应。一般而言，观察到的贴敷部位反应显示在揭除贴剂后 72小时内有所改善。6 例受试者（12.50%），在揭除贴剂后观察到水泡性反应[依据 EMA 指南（EMA/CPMP/EWP/280/96 Corr1） 中建议的分类， 评分为6； 依据问答文件 （2018年 6 月发布） ， 评分为5]， 严重程度均为轻度， 并在揭除贴剂后的短时间内自行消退（数小时至数天）。可见

- 用药部位反应和皮肤反应。

 已知对利斯的明/卡巴拉汀， 其它氨基甲酸衍生物或辅料过敏的患者 （见

）。 使用利斯的明透皮贴剂后出现提示为过敏性接触性皮炎的用药部位反应的患者（见

）。

本品为多日贴剂。应谨慎使用，避免同时贴敷多片贴剂。不良反应的发生率和严重程度通常随剂量增加而增加， 尤其是在剂量发生变化时。如果停止治疗超过 3 天，应重新开始应用本品 4.6mg/24 小时治疗。药物误用和用药错误导致的药物过量利斯的明透皮贴剂误用和用药错误可导致严重的不良反应， 部分患者需要住院治疗，但很少导致死亡（见

）。大多数药物误用和用药错误的病例与在应用新贴剂时未去除原有贴剂， 以及在同一时间应用多片贴剂有关。 应指导患者及其护理者根据利斯的明透皮贴剂的重要用药指导用药 （见

） 。胃肠道异常开始用药和/或增加剂量时， 可能会出现胃肠道反应， 如恶心、 呕吐和腹泻。这些不良反应更常见于女性。 减量用药可缓解症状。 如果患者因长时间呕吐或腹泻出现脱水体征或症状，应及时给予治疗，可给予静脉输液，并且减量或停药。脱水可导致严重后果（见

）。体重下降阿尔茨海默病患者在应用胆碱酯酶抑制剂（包括利斯的明 /卡巴拉汀）时可能会出现体重下降。在利斯的明透皮贴剂治疗期间，应监测患者体重。心动过缓利斯的明可能会引起心动过缓，这是发生尖端扭转型室速的一种风险因素，主要发生于存在风险因素的患者中。 存在尖端扭转性室速发生高风险的患者建议谨慎使用；例如，失代偿性心力衰竭、近期心肌梗死、心律失常、低钾血症或低镁血症易感、或者合并使用已知可引起 QT 间期延长和/或尖端扭转性室速药物的患者。其他胆碱能活性增加相关的不良反应与其他胆碱能药物一样，在使用本品时，对下列患者应慎重： 病态窦房结综合征或传导阻滞 （窦房传导阻滞、 房室传导阻滞） 患者 （见

）。 活动性胃溃疡或十二指肠溃疡患者， 或其易感患者， 因为胃酸分泌将会增多。 尿路梗阻和癫痫的易感患者，因为拟胆碱药物可能会诱发或加重这些疾病。 既往有哮喘或阻塞性肺疾病病史患者。同其他拟胆碱药物一样，利斯的明 /卡巴拉汀可诱导或加重锥体外系症状。在使用利斯的明/卡巴拉汀胶囊治疗的有认知功能障碍的帕金森患者中（该适应症尚未在中国获批） ， 发现帕金森症状加剧， 特别是震颤。这些不良事件同样可能发生在使用利斯的明透皮贴剂的患者中。作为一种胆碱酯酶抑制剂，在麻醉期间利斯的明 /卡巴拉汀有可能增加琥珀酰胆碱型药物的肌肉松弛作用。用药部位和皮肤反应利斯的明透皮贴剂的皮肤用药部位可能出现不良反应， 通常是轻至中度反应（见

）。这些反应自身并非对药物过敏的表现。但是，利斯的明透皮贴剂可导致过敏性接触性皮炎。如果用药部位皮肤反应面积超过贴剂大小， 或存在局部反应加重的迹象 （如红斑、 水肿、 丘疹、 水疱等增加） ， 或者在去除贴剂后48 小时症状无明显改善，则应怀疑是否有过敏性接触性皮炎。出现这种情况时， 应终止治疗 （见

） 。如果患者应用利斯的明透皮贴剂治疗时， 出现提示为过敏性接触性皮炎的用药部位反应，但患者仍需要利斯的明 /卡巴拉汀治疗时，可在过敏试验阴性及严密医学监测的前提下转换为口服艾斯能®胶囊。存在这种可能：一些暴露于利斯的明透皮贴剂而对利斯的明/卡巴拉汀过敏的患者可能不能应用利斯的明/卡巴拉汀的任何剂型。已有上市后个例报告称患者应用利斯的明 /卡巴拉汀后出现弥散性皮肤过敏反应 （与用药途径 （口服、 经皮） 无关） 。 出现这种情况时， 应终止治疗 （见

）。应对患者及护理者进行相应指导。特殊人群 体重低于 50kg 的患者可能会出现更多的不良反应，同时更可能由于不良反应而停药。应谨慎调整剂量，并监测这类患者的不良反应（如过度恶心或呕吐）；如果出现此类不良反应，则应考虑减量（见

）。 肝脏功能损害： 存在有临床意义的显著肝脏功能损害患者可能会出现更多的不良事件。 应该于密切随访条件下， 按照患者个体耐受性进行推荐剂量递增。尚未进行重度肝功能损害患者的研究。 这些患者进行贴剂剂量递增时应特别谨慎。（见

和

）。驾驶和机器操作阿尔茨海默病可能会逐渐导致患者的驾驶能力和机器操作能力损伤。 利斯的明/卡巴拉汀可诱发头晕和嗜睡， 主要是在开始治疗和增加剂量时。 因此， 对于接受利斯的明/卡巴拉汀治疗的痴呆患者，治疗医师应常规评估其持续驾驶和操作复杂机器的能力。

育龄期妇女尚未有利斯的明对育龄期妇女有影响的信息。妊娠在孕妇中未进行充分的良好对照研究。在妊娠动物中，利斯的明和 /或代谢产物可以穿透胎盘， 但在人类中是否发生尚未知晓。 在妊娠大鼠和家兔中进行的口服给药生育研究没有发现致畸证据。 由于动物生育研究并不能完全预测人体反应，怀孕期间只有在明确需要时才使用本药物。哺乳期口服给药后，利斯的明/卡巴拉汀及其代谢物可分泌到大鼠乳汁中，在大鼠乳汁中利斯的明/卡巴拉汀加上其代谢物的水平大约是其母鼠血浓度的两倍。尚不清楚利斯的明/卡巴拉汀是否会分泌到人乳汁中。由于很多药物都分泌到人乳汁且因使用利斯的明贴剂有可能使被哺乳的婴儿发生严重不良反应， 应该综合考虑药物对母亲的重要性以决定是终止哺乳或是终止药物。生育在雌性和雄性大鼠中， 无论是父母或父母的后代， 其生育或繁殖表现， 都没有发现由利斯的明造成的不良影响。尚未有利斯的明对人类生育有影响的信息。

不推荐在儿童和不足 18 岁的青少年中应用利斯的明透皮贴剂。

利斯的明透皮贴剂临床研究中受试者总数中 88%为 65 岁及以上患者，55%为 75 岁及以上患者。在这些受试者与较年轻受试者之间没有观察到安全性或有效性存在明显差异， 其他临床经验报告也没有发现较年长与较年轻患者之间存在疗效差异，但不能排除一些年龄较高的个体患者敏感性更高。

未对利斯的明透皮贴剂进行专门的药物相互作用研究。利斯的明/卡巴拉汀主要通过酯酶的水解作用进行代谢。通过主要细胞色素P450 同工酶代谢很少，因此预计不会与通过这些酶代谢的药物发生药代动力学相互作用。因预期药物相互作用而不建议联合使用的药物甲氧氯普胺鉴于可能出现的锥体外系相加效应， 不建议联合使用甲氧氯普胺和利斯的明/卡巴拉汀。作用于胆碱能系统的药物鉴于利斯的明/卡巴拉汀的药效动力学效应，利斯的明/卡巴拉汀不应与其它拟胆碱药物联合应用，因为可能有相加效应。利斯的明 /卡巴拉汀还可能干扰抗胆碱药物的活性（例如：奥昔布宁、托特罗定）。琥珀酰胆碱型肌松剂作为一种胆碱酯酶抑制剂，在麻醉期间，利斯的明 /卡巴拉汀可以增强琥珀酰胆碱型肌松剂的作用。需考虑的已观察到的相互作用β-阻断剂已在多种 β-阻断剂（包括阿替洛尔）和利斯的明/卡巴拉汀的联合用药中报告了相加效应导致的心动过缓 （可导致晕厥） 。 预计心脏选择性β-阻断剂的风险最大，但在使用其他 β-阻断剂的患者中也有过此类报告。与尼古丁的相互作用群体药代动力学分析显示， 在阿尔茨海默病患者 （n=75 名吸烟者，549 名非吸烟者） 中， 剂量最高为12mg/天的利斯的明/卡巴拉汀胶囊口服给药后， 使用尼古丁可使利斯的明/卡巴拉汀口服清除率增加 23%。与常见合用药物的相互作用在健康受试者中进行的研究表明，未发现利斯的明 /卡巴拉汀与地高辛、华法林、安定或氟西汀发生药代动力学相互作用。利斯的明 /卡巴拉汀给药并不影响华法林诱导的凝血酶原时间增加。地高辛和利斯的明 /卡巴拉汀合用后，未发现对心脏传导产生不良影响。利斯的明/卡巴拉汀与常用处方药物合用时并没有改变利斯的明/卡巴拉汀的药物动力学或出现有临床意义的不良事件增加， 如抑酸药、 止吐药、 降糖药、 中枢性降压药、钙离子拮抗剂、肌肉收缩药、抗心绞痛药物、非甾体抗炎药、雌激素、止痛药、苯二氮卓类药物和抗组胺药。

症状大多数意外药物过量的病例没有出现任何临床体征或症状， 用药过量通常是由于同时应用多片贴剂以及在应用新贴剂之前没有取下前一片贴剂。 出现的症状包括：恶心、呕吐、腹泻、腹痛、头晕、震颤、头痛、嗜睡、心动过缓、意识模糊、多汗、高血压、幻觉和不适。胆碱酯酶抑制剂过量可导致胆碱能危象，其特点为严重恶心、呕吐、流涎、出汗、心动过缓、低血压、呼吸抑制、惊厥。可能出现肌肉无力， 如涉及呼吸肌则可能导致死亡。 根据已知的胆碱酯酶抑制剂对心率的迷走神经作用，也可能会出现心动过缓和/或晕厥。上市后报告显示 （在临床试验中少见） ， 由于误用/用药错误 （同一时间应用多片贴剂） 导致了透皮贴剂药物过量。 利斯的明药物过量有极少量的致死案例报道， 且其与使用利斯的明的关系尚不明确。 药物过量的症状和预后因人而异， 结果的严重程度和药物过量的程度无可预见性联系。治疗由于贴剂中利斯的明的血浆半衰期大约为 3.4 小时， 乙酰胆碱酯酶抑制作用大约为 9 小时。 若发生无症状的药物过量， 应立即去除所有本品， 并在以后的24小时不再应用贴剂。 在伴恶心和呕吐的药物过量情况下， 可考虑应用止吐药。 必要时，对其他不良事件给予对症治疗。对于大量药物过量，可应用阿托品。推荐硫酸阿托品起始剂量为 0.03mg/kg静脉输注， 然后根据患者临床反应决定后续剂量。 不推荐将东莨菪碱作为解毒剂。

作用机制尽管尚不清楚利斯的明的确切作用机制， 但通常认为利斯的明是通过增强中枢胆碱能功能而发挥治疗作用。 研究表明该作用是通过可逆性抑制胆碱酯酶水解作用而增加乙酰胆碱浓度实现的。 随着疾病的进展以及具有完整功能的胆碱能神经元的减少， 利斯的明的作用可能会减弱。 尚无证据显示利斯的明可改变痴呆的根本进程。药效学利斯的明/卡巴拉汀通过形成能使靶目标酶暂时失活的共价复合体而与该酶进行相互作用。在健康青年男性中，口服 3.0mg 利斯的明/卡巴拉汀可在服药后第一个 1.5 小时内降低脑脊液(CSF)中乙酰胆碱酯酶(AchE)活性近 40%。在最大抑制作用后大约 9 小时， 该酶的活性恢复至基线水平。 在健康年轻受试者中， 脑脊液中丁酰胆碱酯酶 （BuChE)活性可被暂时抑制， 在3.6 小时后与基线值没有差异。在阿尔茨海默病患者脑脊液中，利斯的明/卡巴拉汀对 CSF 中乙酰胆碱酯酶的抑制作用呈剂量依赖性。最大剂量可达 6mg 2 次/日，为试验中的最大剂量。利斯的明/卡巴拉汀对阿尔茨海默病患者脑脊液中丁酰胆碱酯酶活性的抑制作用与其对乙酰胆碱酯酶的抑制作用相似：在 6mg 2 次/日给药后，其活性较基线水平改变超过 60%。 该项研究的最长时间为12 个月， 利斯的明/卡巴拉汀对脑脊液中乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶活性的抑制作用一直得到维持。已经发现，利斯的明/卡巴拉汀对脑脊液中乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的抑制程度与阿尔茨海默病患者认知能力的变化具有统计学意义的相关性。 但是， 只有脑脊液中丁酰胆碱酯酶抑制与速度、注意力和记忆相关子测验具有明显和持续相关性。在本品的一项相对生物利用度临床试验中，对血浆中 BuChE（丁酰胆碱酯酶）的抑制作用进行了研究。观察到本品可抑制血浆 BuChE 活性高达 50%。贴敷本品后，BuChE 抑制快速起效并增加， 约在8 至 12 小时内抑制作用达到最大。平均 BuChE 抑制曲线与利斯的明的血浆浓度-时间曲线一致。药代动力学相对生物利用度在健康志愿者中开展的开放、随机、2周期、2序列、多次给药、交叉的相对生物利用度研究结果显示， 稳态下本品与参照药物单日透皮贴剂的相对生物利用度约为113.6%。 通过对主要药代动力学参数的评估， 证明了两制剂在稳态条件下生物等效。吸收本品给药后，利斯的明/卡巴拉汀的吸收缓慢。首次贴敷给药 2 小时后可在血浆中检测到利斯的明/卡巴拉汀。 血浆药物浓度达峰时间 （Tmax）为18~32 小时，其中绝大多数受试者在给药后 24-28 小时达峰。 达到峰值后， 血浆药物浓度在贴敷期的剩余时间内 （最长4 天） 以非常缓慢的速率降低。 在多次贴敷给药时 （如稳态时） ，更换新贴剂后，血浆药物浓度再次升高，达峰时间为 16-28 小时。稳态时， 谷浓度约为4 天贴敷期内峰值的 40%， 这与口服给药不同， 口服给药后两次给药间隔期血浆药物浓度几乎降至 0（见图 1，图 2）。对比 24 小时内的血药浓度，透皮贴剂在 24 小时内释放的利斯的明的量（mg/24 小时）不等同于胶囊中的利斯的明含量（mg）。在阿尔茨海默病患者中，稳态时的活性物质暴露量（利斯的明和代谢产物NAP226-90）与体重相关。与体重 65 kg 的患者相比，体重 35 kg 患者的稳态血药浓度大约为其 2 倍，而对于体重 100 kg 患者，血药浓度大约为其一半。体重对活性物质暴露量的影响表明， 在上调药物剂量期间， 应对体重非常低的患者给予格外关注。贴剂贴敷在上背部、胸部或上臂时，利斯的明的暴露量（AUC∞）最高，敷贴于腹部或大腿时，暴露量降低约 20-30%。在阿尔茨海默病患者中，未发现利斯的明/卡巴拉汀及其代谢物 NAP226-90有明显的蓄积。

利斯的明图 1 健康受试者连续贴敷 3 片利斯的明透明贴剂（9.5 mg/24 h，一周两次）共 11 天（每片贴剂贴敷时间分别为 4 天、3 天、4 天） 后利斯的明的平均血药浓度-时间曲线 （每周期共释放 104.5 mg 利斯的明）

图 2 口服胶囊（ 2 次/日）后利斯的明 /卡巴拉汀的血药浓度

分布利斯的明/卡巴拉汀与血浆蛋白结合能力较弱（约 40%）。该药易于通过血脑屏障，表观分布容积为 1.8-2.7L/kg。代谢利斯的明/卡巴拉汀代谢广泛，主要通过胆碱酯酶介导的水解作用进行，代谢成为去氨甲酰基代谢物(NAP226-90)。在体外，代谢物对乙酰胆碱酯酶的抑制作用很小 （<10%） 。 基于体外试验， 预期不会与下列细胞色素同工酶代谢的药物发生药代动力学相互作用： CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9,CYP2C8, CYP2C19 或 CYP2B6。 动物实验表明， 主要细胞色素P450 同工酶很少参与利斯的明/卡巴拉汀的代谢。应用利斯的明透皮贴剂后，代谢物-母体 AUC∞比大约为 0.7，而口服时为 3.5。这表明，经皮给药后代谢较少。在应用贴剂后，NAP226-90 形成较少，推测是由于不经过系统前代谢（肝脏首过）。排泄尿中仅存痕量利斯的明/卡巴拉汀药物原型，其代谢产物的肾脏排泄是主要消除途径。口服 14C-利斯的明后， 24 小时内药物经肾脏迅速且基本完全消除（>90%）。经粪便排泄的药物小于给药量的 1%。本品 9.5 mg/24 小时揭除后的血浆平均表观终末消除半衰期（t1/2）为 8.06 小时。老年受试者在应用利斯的明透皮贴剂的阿尔茨海默病患者中， 年龄对利斯的明的暴露量无影响。肝功能损害受试者未在肝功能损害受试者中进行利斯的明透皮贴剂研究。在口服利斯的明 /卡巴拉汀后， 与健康受试者比较， 轻至中度肝功能损害受试者的Cmax 高大约 60%，AUC 高 2 倍多。单次口服 3 mg 或多次口服 6 mg 每日两次，利斯的明/卡巴拉汀平均清除率在轻度（n=7, Child-Pugh 分数 5-6）和中度（n=3, Child-Pugh 分数 7-9） 肝功能损害患者 （n=10,活检证实的） 中比健康个体 （n=10） 大约低60-65%。肾功能损害受试者未在肾功能损害受试者中进行利斯的明透皮贴剂研究。 利斯的明口服制剂群体数据的分析表明， 肌酐清除率对利斯的明及其代谢物的稳态浓度没有明显的影响。

药理作用利斯的明的确切作用机制尚不清楚，但被认为是通过增强胆碱能功能而发挥其治疗作用。这是通过可逆性抑制胆碱酯酶水解作用而增加乙酰胆碱浓度实现的。随着疾病进程进展和保持完好功能的胆碱能神经元减少，利斯的明的作用可能会减弱。尚无证据显示利斯的明可改变痴呆的根本进程。体外和体内试验显示，利斯的明对胆碱酯酶的抑制作用不受合用的美金刚（一种 N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂）影响。毒理研究

在体外哺乳动物细胞染色体畸变试验中，利斯的明在代谢活化条件下具有致染色体断裂作用，而在非代谢活化条件下不具有致染色体断裂作用。利斯的明 Ames 试验、体外 HGPRT 试验、小鼠体内微核试验结果均为阴性。

在动物中未进行利斯的明经皮给药的生殖毒性试验。大鼠经口给予利斯的明剂量达 1.1mg/kg/天（以碱计）时，未见对生育力或生殖功能的影响。妊娠大鼠和兔于器官发生期经口给予利斯的明，最高剂量达 2.3mg/kg/天，基于体表面积（mg/m2）分别相当于最大推荐剂量（MRHD）12mg/天的 2 倍和 4 倍，未见对胚胎-胎仔发育的不良影响。

在大鼠剂量达 1.1mg/kg/天（以碱计）、小鼠剂量达 1.6mg /kg/天（以碱计）的经口给药致癌性试验中，利斯的明未见致癌性。在剂量达 0.75mg /kg/天（以碱计）的小鼠皮肤致癌性试验中，利斯的明未见致癌性，该剂量下利斯的明的平均血浆暴露量（AUC）低于人最大推荐剂量（13.3mg/24 小时）下的平均血浆暴露量。

密封，不超过 30℃保存。将本品置于原包装袋中，直到使用时取出。避免儿童误取。

透皮贴剂丙烯酸酯包装袋包装，1 贴/袋，2、8、16、24 袋/盒。附带黏贴覆盖片为纸铝塑复合膜袋包装，1 贴/袋，2、8、16、24 袋/盒。

36 个月。

JX20230113

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名称：山东绿叶制药有限公司注册地址： 山东省烟台市高新区创业路 15 号邮政编码：264003电话号码：0535-6717618传真号码：0535-6717718网址： www.luye.cn使用说明如何应用本品？ 完全按照医生告知您的方法应用本品。 医生可以根据需要改变您的剂量。 每次只贴一片本品。 本品仅限于皮肤贴敷使用。 本品要贴敷于清洁、干燥、无毛、完好的皮肤。 避免在可能与紧身衣物摩擦的部位贴敷本品。 不要在发红、发炎或有伤口的皮肤贴敷本品。 不要在应用乳液、润肤露或干粉的皮肤贴敷本品。 每周更换两次本品，最迟在贴敷 4 天后更换。

分别在星期一和星期五，或星期二和星期六，或星期三和星期日，或星期四和星期一，或星期五和星期二，或星期六和星期三，或星期日和星期四。始终在一天的同一时间更换贴剂。 贴敷贴剂前您可以用圆珠笔写下贴上本品的日期和时间来帮助您记住什么时候撕脱。 每次变换您的用药部位以避免皮肤刺激。在此次贴敷后的至少 14 天内，应避免在完全相同的位置再次贴敷。 当进行活动如洗澡、游泳或淋浴时检查贴剂是否松动。 如果本品脱落，立即贴上另一片贴剂，并按原先规定时间更换新的贴剂。不要使用覆盖物、 绷带、 胶带来固定已经松动的贴剂或重新贴敷已脱落的贴剂。 如果您遗漏了本品未超过 3 天，一旦您想起，马上贴敷本品，然后按照常规时间更换该贴剂。不要贴敷两片贴剂来弥补遗漏的给药。 如果您遗漏了本品超过 3 天，在应用贴剂之前与您的医生沟通。 贴敷新的贴剂前您必须撕脱前一片贴剂。 在您的身体上同时有超过一片贴剂可能导致您应用过量的药品。 如果您一次偶然使用了超过一片贴剂，打电话给您的医生。如果您不能联系上医生，请立即去最近的医院急诊室。应该在哪里贴敷本品？每次仅将本品贴于下图所示部位中的一个部位（见图 A）： 上背部，左边或右边 下背部，左边或右边 上臂，左边或右边 前胸部，左边或右边图 A 在以下可选部位中，每次仅可在其中的一个部位贴一片贴剂，图示给出了可以贴本品的部位。图 A 可贴敷本品的部位每次只可贴一片贴剂。请勿同时贴多片贴剂。每次仅可使用一片贴剂， 轮换贴于以下部位之一 （如上图所示） ： 如果担心患者会取掉， 请贴于上背部或下背部。 如果没有此顾虑， 贴剂可以贴在上臂或前胸部。避免贴在会被贴身衣物摩擦到的地方。如何贴本品？

 一片矩形、半透明、含活性物质的贴剂（透皮贴剂）（见图 B），密封在小前面-或-背面-或--或--或--或--或--或-

袋中，和 一片椭圆形、浅棕色、无活性物质的织物贴片（黏贴 覆盖片）（见图 C），也密封在小袋中。该小袋大于透皮贴剂的小袋。

图 B 含活性物质的透皮贴剂图 C 不含活性物质的织物贴片（用于固定）请勿提前打开小袋或取下贴剂，直至贴敷前才可打开。每次贴敷时都先贴矩形透皮贴剂。

在贴新贴剂之前，请先小心揭除已有贴剂。对于首次开始利斯的明治疗的患者和治疗中断后重新开始治疗的患者，请从下图开始。

每片透皮贴剂均密封在相应的保护性小袋中。 只有在准备贴敷时，才可打开小袋。从两个剪刀标记处剪开小袋，但不得超过指示线。然后沿着切口撕开小袋。 请勿剪掉小袋的整个长度， 以避免损坏贴剂。从小袋中取出矩形半透明透皮贴剂。

贴剂的粘性侧覆盖一片保护膜。剥离一侧的保护膜，不要用手指接触贴剂的粘性部分。

将贴剂的粘性侧置于上背部或下背部、上臂或胸部，然后剥离另一侧的保护膜。

然后用手掌用力按压贴剂约 15 秒，以确保边缘粘附良好。

接着开始贴敷椭圆形黏贴覆盖片。

在两个剪刀标记处剪开第二个更大的小袋，但不超过指示线。然后沿着切口撕开小袋。请勿剪掉小袋的整个长度，以避免损坏黏贴覆盖片。从小袋中取出椭圆形浅棕色黏贴覆盖片。

贴剂的粘性侧覆盖一片保护膜。剥离较小一侧的保护膜，不要用手指接触贴片的粘性部分。

将黏贴覆盖片的粘性侧贴在已贴好的透皮贴剂上， 使其完全覆盖，然后剥离保护膜的后半部分。

然后使用手掌用力按压至少 30 秒，以确保边缘粘附良好。如果有必要，您可以用一支细头圆珠笔在黏贴覆盖片上写上星期几。贴剂应持续贴敷在皮肤上， 直至更换新贴剂为止。 在使用新贴剂时， 您可能需要尝试贴敷在不同的皮肤部位，以找到最舒服且衣服不会摩擦到的部位。

如何去除本品？ 轻轻拉动黏贴覆盖片的一侧边缘，将其与透皮贴剂一起缓慢从皮肤上揭除。 如果透皮贴剂留在皮肤上，轻轻拉动一侧边缘，直至完全脱离皮肤。 如果皮肤上留有残胶，用温水和温和的肥皂轻轻浸泡该部位，或使用婴儿油去除。不得使用酒精或其他溶浸液（指甲油去除剂或其他溶剂）。 揭除贴剂后， 应使用肥皂和清水洗手。 如果接触眼睛或处理贴剂后眼睛发红，立即用大量清水冲洗，如果症状未消退，请就医。使用本品时应该避免什么？碰过本品后不要碰眼睛。本品会引起嗜睡， 头晕， 虚弱或眩晕。 在你知道本品会怎样影响你之前， 不要开车， 操作重型机械或进行危险的活动。 避免长期暴露在外部热源下： 譬如过强的阳光，桑拿或日光浴。