利格列汀二甲双胍片(Ⅰ)、(Ⅱ)

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利格列汀二甲双胍片(Ⅰ)、(Ⅱ)说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：利格列汀二甲双胍片(Ⅰ)、(Ⅱ)商品名称：欧双宁®/Trajenta Duo®英文名称：Linagliptin and Metformin Hydrochloride Tablets (Ⅰ)、(Ⅱ)汉语拼音：Ligelieting Erjiashuanggua Pian (Ⅰ)、(Ⅱ)

本品为复方制剂，其组份为利格列汀和盐酸二甲双胍。利格列汀化学名称： 8-[（3R）-3-氨基-1-哌啶基]-7-（2-丁炔基-1）-3，7-二氢-3-甲基-1-[（4-甲基-2-喹唑啉基）甲基]- 1H-嘌呤-2，6-二酮。

分子式：C25H28N8O2分子量：472.54

盐酸二甲双胍化学名称：1,1-二甲基双胍盐酸盐。

分子式：C4H11N5 • HCl分子量：165.63

利格列汀二甲双胍片(Ⅰ)：本品为浅黄色椭圆形双凸薄膜衣片，一侧刻有勃林格殷格翰公司标志，另一侧刻有“D2 /500”。利格列汀二甲双胍片(Ⅱ)：本品为浅橙色椭圆形双凸薄膜衣片，一侧刻有勃林格殷格翰公司标志，另一侧刻有“D2 /850”。

本品可作为饮食控制和运动的辅助治疗，适用于适合接受利格列汀和二甲双胍治疗的 2 型糖尿病成年患者，用以改善这些患者的血糖控制水平。第 2 页/共 19 页

利格列汀二甲双胍片(Ⅰ)：每片含利格列汀 2.5 mg 与盐酸二甲双胍 500 mg。利格列汀二甲双胍片(Ⅱ)：每片含利格列汀 2.5 mg 与盐酸二甲双胍 850 mg。

本品的用药剂量应根据有效性和耐受性来进行个体化确定， 且不能超过最大推荐剂量 2.5 mg 利格列汀/1000 mg 盐酸二甲双胍，每日两次。本品应每日两次，随餐服用。剂量应逐渐递增以减少由二甲双胍引起的胃肠道副作用。

 已使用二甲双胍治疗的患者，起始剂量为 2.5 mg 利格列汀和当前剂量的二甲双胍，每日两次随餐服用。 已分别使用利格列汀和二甲双胍两种药物的患者，可换用含相同剂量的两种药物的本品。未对之前曾使用过其他口服降糖药的患者换用本品的安全性和有效性进行专门研究。 由于会发生血糖控制上的变化， 任何对2 型糖尿病治疗的变化都应当谨慎进行并加以适当的监测。

临床试验经验由于临床试验是在不同的、 广泛的条件下进行的， 临床试验中所观察到的药物的不良反应发生率并不能与其他药物临床试验中的发生率直接进行比较， 且可能并不能反应在实践中所观察到的发生率。利格列汀/二甲双胍通过 2816 名 2 型糖尿病患者为期≥12 周治疗的临床试验，对合并使用利格列汀（每日剂量为 5 mg）和二甲双胍（每日平均剂量约为 1800 mg） 的安全性进行了评价。对利格列汀+二甲双胍进行了 3 项安慰剂对照研究：2 项研究的持续时间为 24周，1 项研究的持续时间为 12 周。在 3 项安慰剂对照临床研究中，在使用利格列汀+二甲双胍的患者中有≥5%的患者（n=875）发生了不良事件，并且不良事件比在使用安慰剂+二甲双胍（n=539）的患者中更常见， 这些不良事件中包含鼻咽炎（5.7% vs 4.3%）。在一项 24 周的析因设计研究中， 使用利格列汀+二甲双胍的患者中有≥5%的患者报告发生了不良事件，较使用安慰剂的患者发生率高，见表 1。表 1 在一项 24 周的析因设计研究中，使用利格列汀+二甲双胍治疗的患者中有≥5%的患者报告发生了不良反应，远大于使用安慰剂的患者安慰剂n=72利格列汀单药治疗n=142二甲双胍单药治疗n=291利格列汀和二甲双胍联合治疗n=286n（%） n（%） n（%） n（%）鼻咽炎 1（1.4） 8（5.6） 8（2.7） 18（6.3）腹泻 2（2.8） 5（3.5） 11（3.8） 18（6.3）在使用利格列汀+二甲双胍治疗的临床研究中所报告的其他不良反应为超敏反应（如荨麻疹，血管性水肿或支气管高反应） ，咳嗽，食欲下降，恶心，呕吐，皮肤瘙痒和胰腺炎。利格列汀第 3 页/共 19 页

在≥2%使用利格列汀 5 mg 治疗的患者中报告的、较安慰剂组更常见的不良反应包括鼻咽炎（7.0% vs 6.1%） 、腹泻（3.3% vs 3.0%）和咳嗽（2.1% vs 1.4%）。

在使用利格列汀单药治疗的临床研究中所报告的其他不良反应为超敏反应 （例如，荨麻疹，血管性水肿，局部皮肤剥脱，或支气管高反应）和肌痛。在临床试验项目中，接受利格列汀治疗时，胰腺炎的报告率为15.2 例/ 10,000 患者年暴露量，而接受对照药（安慰剂和活性对照药磺酰脲类药物）治疗时，胰腺炎的报告率为 3.7 例/ 10,000患者年暴露量。另外有三例胰腺炎是在服用了最后一剂利格列汀之后发生的。二甲双胍由于开始使用二甲双胍所引起的不良反应最常见的是腹泻，恶心/呕吐，胀气，乏力，消化不良，腹部不适和头痛。长期使用二甲双胍治疗与维生素 B12 吸收减少有关， 维生素B12 吸收减少很少会导致临床上显著的维生素 B12 缺乏（例如巨幼细胞性贫血） 。低血糖症利格列汀/二甲双胍在一项 24 周的析因设计研究中， 在使用利格列汀+二甲双胍治疗的 286 名受试者中有 4 名受试者 （1.4%） ， 使用二甲双胍治疗的291 名受试者中有 6 名受试者 （2.1%），使用安慰剂治疗的 72 名受试者中有 1 名受试者（1.4%）报告发生低血糖症。低血糖症的不良反应基于低血糖症的所有报告。 在一些患者中， 无需同时进行血糖测定或者同时进行血糖测定是正常的。 因此， 不可能最终确定所有这些报告均反映了真正的低血糖症。肾功能患者用药在 133 名有重度肾功能损害（估计的 GFR <30mL/min）的患者中，比较了利格列汀与安慰剂在 52 周的时间里作为原有降糖疗法的附加治疗。 在研究的前12 周内， 背景降糖疗法保持稳定，包括胰岛素、磺酰脲类药物、glinides 和吡格列酮。在其余部分的试验中，允许调整降糖背景疗法的用药剂量。一般而言， 不良事件包括重度低血糖症的发生率与其他利格列汀试验中所报告的相似。尤其是在背景降糖疗法保持稳定的前 12 周内，由于无症状性低血糖事件的增多，观察到的低血糖症的发生率升高（利格列汀 63% vs 安慰剂 49%） 。在利格列汀治疗组和安慰剂治疗组中分别有 10 名（15%）和 11 名（17%）患者报告了至少一次经证实的有症状的低血糖症（伴随指尖血糖≤54 mg/dL ） 。在相同时间间期内，在利格列汀治疗组和安慰剂治疗组中分别有 3 名（4.4%）和 3 名（4.6%）患者报告了重度低血糖事件（定义为需要其他人协助以便积极给予碳水化合物、 胰高血糖素或进行其他抢救措施的事件） 。在利格列汀治疗组和安慰剂治疗组中分别有 2 名（2.9%）和 1 名（1.5%）患者报告了被视为危及生命或需要住院治疗的事件。与安慰剂相比， 由平均eGFR 和肌酐清除率进行衡量的肾功能在 52 周的治疗期间未改变。实验室检查使用利格列汀+二甲双胍治疗的患者， 其实验室检查结果的变化与使用安慰剂+二甲双胍治疗的患者相似。没有发现利格列汀+二甲双胍组中实验室检查值的变化比安慰剂组更频繁并且比安慰剂组高≥1%。在使用利格列汀进行治疗的患者中未发现有临床意义的生命体征变化。第 4 页/共 19 页

上市后经验在利格列汀被批准使用后， 又鉴定出了以下不良反应。 但是由于这些反应是由不确定规模的患者人群自发报告的， 通常情况下， 不能确切地估计出这些不良反应的发生频率，也不能明确确定其与药物暴露之间的因果关系。 急性胰腺炎，包括致命性胰腺炎 超敏反应包括速发过敏反应、血管性水肿和剥脱性皮肤疾病 重度、致残性关节痛 皮疹 口腔溃疡、口腔炎

 肾功能损害（例如，男性血肌酐≥1.5 mg/dL，女性血肌酐≥1.4 mg/dL，或肌酐清除率异常），这可能是由于诸如循环衰竭（休克），急性心肌梗死，脓毒症等疾病所引起的 急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒。糖尿病酮症酸中毒应使用胰岛素进行治疗 有利格列汀超敏反应史，例如速发过敏反应、血管性水肿、剥脱性皮肤疾病、荨麻疹或支气管高反应性 对二甲双胍过敏

乳酸酸中毒二甲双胍乳酸酸中毒是在使用本品治疗过程中， 由于二甲双胍蓄积所引起的严重的代谢并发症， 大约有50%的病例会导致死亡。乳酸酸中毒的发生也可能与一些病理生理条件有关， 包括糖尿病以及当发生显著的组织灌注不足和低氧血症时。乳酸酸中毒的特点是血乳酸水平升高（>5 mmol/L ） ，血pH 值降低，电解质紊乱伴随阴离子间隙增加，以及乳酸/丙酮酸比升高。 当二甲双胍作为乳酸酸中毒的原因时，二甲双胍的血浆浓度通常>5μg/mL。在使用二甲双胍的患者中，报告的乳酸酸中毒发生率约为 0.03 例/1000 患者年（大约有 0.015 例死亡病例/1000 患者年） 。 在临床试验中暴露于二甲双胍的超过 20,000患者年的病例中， 无乳酸酸中毒报告。 报告的乳酸酸中毒主要发生在有严重肾功能损害的糖尿病患者中，包括内在的肾脏疾病和肾脏缺血，经常是在多种医疗/手术问题共存，以及同时使用多种药物的情况下发生。患有需进行药物监管的充血性心力衰竭的患者，特别是当伴有心脏不稳定或急性衰竭所致的灌注不足和低氧血症时， 会增加发生乳酸酸中毒的风险。乳酸酸中毒风险会随着肾功能损害的程度和患者的年龄而增加。 因此对服用二甲双胍的患者定期进行肾功能监测， 可以显著降低乳酸酸中毒的风险。 特别是在对老年人进行治疗时， 应仔细监测肾功能。 只有当肌酐清除率的测定表明患者的肾功能未降低时，才能开始使用二甲双胍进行治疗。另外，在出现与低氧血症、脱水或脓毒症相关的任何病情时，应立即停用二甲双胍。因为受损的肝功能可严重限制乳酸清除能力，经临床或实验室证据证明患有肝功能损害的患者应避免使用二甲双胍。 在服用二甲双胍期间，应告诫患者勿过量饮酒，因为酒精会增强二甲双胍对乳酸代谢的影响 。另外，在进行任何的血管造影研究和需限制摄入食物或液体的手术前，应暂时停用二甲双胍。第 5 页/共 19 页

在使用托吡酯，一种碳酸酐酶抑制剂，预防癫痫和偏头痛时，可能导致剂量依赖性代谢性酸中毒，并可能增加二甲双胍诱导的乳酸酸中毒的风险。乳酸酸中毒的发生通常是不易察觉的并伴有非特异性症状， 例如全身不适， 肌痛， 呼吸窘迫， 嗜睡增加， 以及非特异性腹部不适。 更严重的酸中毒可能伴有下列症状，如体温降低，低血压和抵抗性心动过缓。应教会患者能及时识别和报告这些症状。当发生时应停用本品直至乳酸酸中毒被排除。 胃肠道症状常见于开始使用二甲双胍进行治疗时， 在长期使用稳定剂量的二甲双胍的受试者中较少观察到。 长期使用稳定剂量的二甲双胍的受试者所报告的胃肠道症状可能由乳酸酸中毒或其他严重疾病所引起。为排除乳酸酸中毒，可测定血清电解质，酮体，血糖，血 pH 值，乳酸水平，和血中二甲双胍水平。 使用二甲双胍的患者， 其空腹静脉血浆乳酸水平超过了正常值上限但低于5 mmol/L 时， 不一定表明即将发生乳酸酸中毒而可能是由于其他机制所引起的， 如糖尿病控制不佳或肥胖，剧烈的身体活动或者是样品处理技术问题。任何患有代谢性酸中毒的糖尿病患者， 缺乏酮症酸中毒的证据 （酮尿和酮血症）时应怀疑发生了乳酸酸中毒。乳酸酸中毒是临床急症必须入院治疗。 服用二甲双胍发生乳酸酸中毒的患者， 应立即停用药物并及时制定支持性治疗措施。 可对二甲双胍进行透析（良好的血流动力学条件下清除可达 170 mL/min） ，建议立即进行血液透析以除去蓄积的二甲双胍，纠正代谢性酸中毒。这些措施通常可使症状被迅速逆转并恢复。胰腺炎在服用利格列汀的患者中已有急性胰腺炎 （包括致命性胰腺炎） 的上市后报告。要格外留心胰腺炎的潜在体征和症状。一旦怀疑罹患胰腺炎，应立刻停止服用本品，并进行妥善处理。 尚不知晓有胰腺炎既往史的患者， 服用本品是否会增加胰腺炎的发病风险。肾功能监测虽然利格列汀经肾脏排泄很少， 但众所周知二甲双胍是主要通过肾脏进行排泄的。发生二甲双胍蓄积和乳酸酸中毒的风险会随肾功能损害的程度而增加。因此，肾功能损害的患者禁用本品。在开始使用本品治疗前和开始治疗后每年至少评估一次肾功能， 以确定肾功能正常。预计会发生肾功能损害的患者（如老年人） ，应更频繁地评估肾功能，且一旦发现存在肾功能损害应立即停用本品。如果因发生肾功能损害而停用本品，可继续使用相同的每日总剂量为 5mg 的利格列汀单药片剂进行治疗。对于肾功能损害的患者不建议对利格列汀的剂量进行调整。可能会影响肾功能或二甲双胍处置的伴随用药的使用应谨慎使用可能会影响肾功能或使血流动力学产生重要变化或干扰二甲双胍处置的伴随用药。

使用血管内碘造影剂的放射学研究（例如静脉尿路造影，静脉胆道造影，血管造影，计算机断层扫描） 可导致急性肾功能改变， 并且已经被认为与使用二甲双胍的患者中乳酸酸中毒有关。 因此， 计划进行此类研究的患者在研究开始前或研究时应暂时停用本品，并在研究后停用 48 小时，且只有在证明肾功能正常后方可再行使用。在进行任何手术时， 应暂时停用本品 （除一些不限制摄入食物和液体的小手术第 6 页/共 19 页

之外） ，并且直至患者恢复进食同时肾功能评估正常后方可重新使用本品。肝功能损害由于肝功能损害被认为与一些使用二甲双胍治疗发生乳酸酸中毒的病例有关，当有临床或实验室证据表明患者患有肝脏疾病时，一般应避免使用本品。使用已知导致低血糖症的药物

二甲双胍在一般情况下单用二甲双胍的患者不会发生低血糖症，但当在热量摄入不足，剧烈运动没有补充热量，或在与其他降糖药（磺酰脲类药物和胰岛素）或乙醇合并使用时会发生低血糖症。老年人，体弱或营养不良的患者，肾上腺或垂体功能不全或酒精中毒者特别易受降糖作用的影响。老年人及服用 β-肾上腺素受体阻断剂的人所发生的低血糖症难以识别。超敏反应在接受利格列汀治疗的患者中已有严重超敏反应的报告。 这些反应包括速发过敏反应、 血管性水肿和剥脱性皮肤疾病。 这些反应发生于开始利格列汀治疗后的前3 个月内，一些报告出现在第一剂药物用药后。如果怀疑出现严重超敏反应，应停用本品，评估事件的其他潜在原因，并进行糖尿病的替代治疗。在接受其他 DPP-4 抑制剂治疗的患者中有神经性水肿的报道。 因为尚不确定这部分患者在接受本品治疗时是否也会有神经性水肿的倾向，因此这部分患者应慎用本品。维生素 B12 水平在为期 29 周的二甲双胍临床对照试验中， 研究发现大约有7%使用二甲双胍进行治疗的患者其血清中维生素 B12 水平由原来的正常降低到正常水平之下， 且无临床症状。这些降低可能是由于干扰了来自维生素 B12 内在因子复合物的维生素 B12 的吸收，然而，由于临床试验的持续时间较短（<1 年）很少伴有贫血或神经系统表现。这种风险可能更多地是与患者长期使用二甲双胍进行治疗有关， 且在上市后已有血液和神经系统不良反应的报告。 当停用二甲双胍或使用维生素B12 补充剂后， 维生素B12 水平的降低似乎可被迅速逆转。 建议使用本品的患者每年检测血液学参数， 并对任何明显异常进行适当的观察和处理。 某些个别患者 （维生素B12 或钙的摄入或吸收不足者） 似乎易于发生维生素 B12 低于正常水平。 可对这些患者每2-3 年进行一次血清维生素 B12 常规检测。酒精摄入已知酒精可增强二甲双胍对乳酸代谢的影响。 因此应警告患者在服用本品时不要过量摄入酒精。缺氧状态任何原因（例如，急性充血性心力衰竭， 急性心肌梗死和其他有低氧血症的情况）引起的循环衰竭（卒中）均与乳酸酸中毒有关，也可能导致肾前性氮血症。当患者在使用本品进行治疗时发生这类事件时，应立即停用药物。第 7 页/共 19 页

妊娠期对于妊娠期妇女使用本品或其单一成分尚无充分良好的对照研究， 有一些二甲双胍的临床数据表明妊娠期妇女在怀孕的头三个月使用二甲双胍不会增加主要畸形的风险。另外，二甲双胍也不会增加围产期并发症。然而，由于这些临床数据不能排除产生危害的可能性，所以在妊娠期间只有当明显需要时才能使用本品。在器官形成期间，给予临床暴露相似剂量的本品不会使 Wistar Han 大鼠致畸。在更高的母体中毒剂量（根据暴露为 9 倍和 23 倍的临床剂量）时，复方制剂中的二甲双胍成分可使胎儿肋骨和肩胛骨畸形的发生率升高。利格列汀在器官形成期间，当给予妊娠的 Wistar Han 大鼠和喜马拉雅兔分别高达 240mg/kg 和 150 mg/kg 剂量的利格列汀时，不产生致畸性。根据暴露，这些剂量代表大鼠的临床剂量的约 943 倍和兔临床剂量的 1943 倍。 从妊娠期的第6 天至哺乳期的第 21 天，当给予根据暴露最大推荐人用剂量 49 倍的剂量时，在雌性 Wistar Han 大鼠的后代中未发现功能、行为或生殖毒性。利格列汀在经口给药后可穿过胎盘进入妊娠大鼠和兔的胎仔体内。盐酸二甲双胍已在两个品系的大鼠及兔中对二甲双胍对胚胎胎仔的影响进行了研究。 当剂量高达 600 mg/kg 或 200 mg/kg 时，二甲双胍分别对 Sprague Dawley 大鼠和 Wistar Han 大鼠无致畸性（分别为体表面积或暴露的 2-3 倍的临床剂量） 。在较高的母体中毒剂量时（根据暴露，9 倍和 23 倍的临床剂量） ，观察发现Wistar Han 系大鼠的肋骨和肩胛骨的骨骼畸形的发生率升高。 当剂量高达140 mg/kg（类似于根据体表面积的临床剂量） 时，二甲双胍对兔无致畸性。从妊娠期的第 6 天至哺乳期的第 21 天，给予雌性 Sprague Dawley 大鼠剂量高达 600 mg/kg/ d（根据体表面积，2 倍的最大临床剂量）的二甲双胍，对于其后代的产前和产后发育无影响。二甲双胍可穿过胎盘进入大鼠胎仔和人的胎儿体内。哺乳期未对本品中的组合成分进行哺乳期动物的研究。 在对两种单一成分进行的研究中， 利格列汀和二甲双胍均可经哺乳期大鼠的乳汁分泌。 利格列汀是否经人乳分泌不详。二甲双胍在人乳汁中分泌的浓度低。 由于哺乳期婴儿可能存在潜在的低血糖症， 应考虑药物对母亲的重要性来决定是停止哺乳还是停用药物。第 8 页/共 19 页

18 岁以下儿童患者使用本品的安全性和有效性尚未确立。

利格列汀极少经肾脏排泄； 然而二甲双胍则主要经肾脏排泄。 考虑到随着年龄的增长肾功能会降低，所以随着年龄的增长应谨慎使用本品。利格列汀15 项利格列汀临床试验中有 4040 名 2 型糖尿病患者接受利格列汀 5 mg 治疗；1085（27%）名患者为 65 岁和 65 岁以上，而 131（3%）名患者为 75 岁和 75 岁以上。这些患者中，有 2566 名入组 12 项双盲安慰剂对照研究；591（23%）名患者为 65 岁和65 岁以上，而 82（3%）为 75 岁和 75 岁以上。研究发现，65 岁和 65 岁以上患者与年轻患者相比， 其整体安全性和有效性无差异。 因此， 对于老年人群不建议进行剂量调整。然而， 利格列汀的临床研究尚未确定老年患者和年轻患者在治疗反应上的差异， 不能将一些具有更高敏感性的老年患者排除。二甲双胍虽然在其他报道的临床经验中尚未确定老年患者和年轻患者之间的反应差异，在二甲双胍对照临床研究中也未纳入足够数量的老年患者以确定其反应是否与年轻患者之间存在差异。 老年患者使用二甲双胍的起始剂量和维持剂量应保守一些， 因为这一人群可能存在潜在的肾功能降低。任何剂量调整都应依据对肾功能的仔细评价。

与二甲双胍的药物相互作用阳离子药物通过肾小管分泌而消除的阳离子药物（例如，阿米洛利，地高辛，吗啡，普鲁卡因胺，奎尼丁，奎宁，雷尼替丁，氨苯喋啶，甲氧苄啶，或万古霉素）在理论上可能与二甲双胍共同竞争肾小管转运系统而发生相互作用。 虽然这种相互作用还停留在理论上（除西咪替丁） ，对于正在使用经近端肾小管分泌系统排泄的阳离子药物的患者，建议进行密切监测并对本品和/或干扰药物的剂量进行调整。碳酸酐酶抑制剂托吡酯或其他碳酸酐酶抑制剂（如唑尼沙胺，乙酰唑胺或双氯非那胺）经常会使血清中碳酸氢盐浓度降低，诱导非阴离子间隙， 高氯代谢性酸中毒。伴随使用这些药物可致代谢性酸中毒。 使用本品进行治疗的患者应谨慎使用这些药物， 因为可能会增加发生乳酸酸中毒的风险。与利格列汀的药物相互作用P-糖蛋白和 CYP3A4 酶诱导剂利福平可降低利格列汀暴露， 表明当与强P-糖蛋白诱导剂或 CYP 3A4 诱导剂联合应用时， 利格列汀的疗效可被降低。 由于本品是利格列汀和二甲双胍的固定剂量复合制剂， 当有必要与强P-糖蛋白诱导剂或 CYP 3A4 诱导剂合并使用时强烈建议使用替代治疗（不含利格列汀）。影响血糖控制的药物第 9 页/共 19 页

使用某些药物往往会产生高血糖症并使血糖失去控制。 这些药物包括噻嗪类和其他利尿剂，糖皮质激素，吩噻嗪类，甲状腺药物，雌激素，口服避孕药，苯妥英，烟酸，拟交感神经药，钙通道阻断剂和异烟肼。当给予本品的患者使用这些药物时，应密切观察患者以使其血糖能得到适当的控制。 当使用本品的患者停用这些药物时， 应密切观察患者是否有低血糖症。

在发生本品药物过量时，联系毒物控制中心。根据患者口述的临床状况，采用常用的支持措施（例如， 从胃肠道中除去未吸收的物质，进行临床监测并制定支持治疗措施） 。通过血液透析或腹膜透析不太可能除去利格列汀。但在良好的血流动力学状况下，二甲双胍的清除经透析可高达170mL/min。因此对于怀疑使用本品过量的患者，进行血液透析对于除去蓄积的二甲双胍可能产生一定的效果。利格列汀在健康受试者的对照临床试验中，单剂量高达600mg的利格列汀（相当于日推荐剂量的120倍）未产生剂量相关的临床药物不良反应。无 人体使用超过600mg剂量的经验。二甲双胍曾发生过二甲双胍过量， 包括摄入的量超过50g。 约有10%的病例报告发生了低血糖症，但未建立与二甲双胍之间的因果关系。约有32%二甲双胍过量的病例中报告发生了乳酸酸中毒。

对饮食和运动+磺酰脲类药物控制不佳的 2型糖尿病患者进行 了利格列汀和二甲双胍的联合用药的研究。未对本品进行临床疗效研究； 然而， 已证明健康受试者使用本品与使用利格列汀和二甲双胍单独片剂联合用药具有生物等效性。共计有701名2型糖尿病患者参加了一项为期24周、随机化、双盲、安慰剂对照的研究，本研究的目的是评价利格列汀+二甲双胍联合用药的疗效。已使用二甲双胍进行治疗的用药剂量最少为1500 mg /d的患者（n=491）在完成2周的开放性安慰剂导入期后，进行随机分配。使用二甲双胍+其他降糖药的患者（n=207）在经过约6周的二甲双胍单药治疗（剂量最低为1500 mg /d）导入期后进行随机分配。患者被随机分配，接受加用利格列汀5mg或安慰剂，每日给药一次的治疗。在研究期间未能满足规定的血糖控制目标的患者使用格列美脲进行补救治疗。与利格列汀+安慰剂相比， 利格列汀与二甲双胍联合用药可使A1C、FPG和餐后2小时血糖产生统计学显著的改善（表4） 。使用利格列汀5 mg的患者中有7.8%的患者，使用安慰剂的患者中有18.9%的患者使用补救药物来进行血糖治疗。研究发现，两个治疗组的体重减少相似。表4 利格列汀与二甲双胍联合用药的血糖参数（安慰剂对照研究）*利 格 列 汀5mg+ 二甲双胍安慰剂 +二甲双胍第 10 页/共 19 页

A1C（%）患者人数 n=513 n=175基线（均值） 8.1 8.0自基线变化值（校正后均值***） -0.5 0.15与 安慰剂 +二甲 双胍 的差异 （校正 后均值 ）（95%CI）-0.6(-0.8, -0.5) --达到A1C <7%的患者[n (%)]** 127 (26.2) 15 (9.2)FPG（mg/dL）患者人数 n=495 n=159基线（均值） 169 164自基线变化值（校正后均值***） -11 11与 安慰剂 +二甲 双胍 的差异 （校正 后均值 ）（95%CI）-21(-27, -15) --餐后2小时血糖（mg/dL）患者人数数量 n=78 n=21基线（均值） 270 274自基线变化值（校正后均值***） -49 18与 安慰剂 +二甲 双胍 的差异 （校正 后均值 ）（95%CI）-67(-95, -40) --*全分析集人群使用研究的末次观测值**利格列汀5 mg+二甲双胍，n=485；安慰剂+二甲双胍，n=163*** HbA1c: ANCOVA模型包含既往口服OAD的治疗和数量作为类效应， 以及基线HbA1c作为连续协变量。 FPG：ANCOVA模型包含既往 OAD的治疗和数量作为类效应，以及基线HbA1c和基线FPG作为协连续变量。 PPG：ANCOVA模型包含既往OAD的治疗和数量作为类效应，以及基线HbA1c和基线餐后2小时血糖作为协变量。肾功能损害共计有133名2型糖尿病患者参加了一项为期52周、双盲、 随机化、 安慰剂对照试验，本试验的目的是评价利格列汀在同时患有2型糖尿病和重度慢性肾功能损害的患者中的疗效和安全性。根据4变量肾脏病饮食改良[MDRD]方程估计的GFR值<30 mL/min的参加者有资格参加本项研究。按照基线HbA1c（≤8%和>8%）和背景降糖疗法（胰岛素或与胰岛素的任何联合用药、 磺酰脲类药物或glinides单药疗法、 吡格列酮或任何其他降糖药，不包括任何其他DPP-4抑制剂）进行随机分层。在研究的前12周内，背景降糖疗法保持稳定， 包括胰岛素、 磺酰脲类药物、glinides和吡格列酮。 在其余部分的试验中，允许调整降糖背景疗法的用药剂量。本项试验中基线时，62.5%的患者接受胰岛素单药治疗作为背景降糖疗法，12.5%的患者接受磺酰脲类药物单药治疗。根据采用末次观测值结转（LOCF）进行的分析，12周治疗后，与安慰剂相比，第 11 页/共 19 页

利格列汀5mg可使A1C产生统计学显著的改善，校正后的平均变化值为 -0.6%（95%置信区间-0.9, -0.3） 。 根据采用LOCF进行的分析， 前12周后随着背景降糖疗法的调整， 与安慰剂相比，疗效维持 52周， A1C自基线的校正后平均变化值为 -0.7%（95%置信区间-1.0,-0.4）。

药理作用利格列汀二甲双胍片为利格列汀与二甲双胍组成的复方制剂。利格列汀利格列汀是二肽基肽酶 4（DPP-4）抑制剂，DPP-4 能够降解肠促胰岛素激素样多肽-1（GLP-1）以及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）。利格列汀能够升高活化肠促胰岛素激素的浓度， 以葡萄糖依赖性的方式刺激胰岛素释放， 升高循环中的高血糖素水平。这两种肠促胰岛素激素都参与了葡萄糖稳态的生理调节。 一天中肠促胰岛素分泌维持较低的基础水平， 进餐后立即升高。 在葡萄糖水平正常或升高的条件下，GLP-1 和 GIP 能增加胰腺β-细胞胰岛素的生物合成和分泌。此外，GLP-1 还能减少胰腺α细胞的高血糖素分泌，肝葡萄糖排出量减少。二甲双胍二甲双胍是一类改善 2 型糖尿病患者糖耐量状况的抗高血糖药，不仅降低基础血糖，也降低餐后血糖。可抑制肝糖原的异生，减少小肠吸收葡萄糖，并通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，改善外周组织对胰岛素的敏感性。二甲双胍除特殊情况外，一般不会引起 2 型糖尿病患者和正常人发生低血糖， 也不会导致高胰岛素血症。 二甲双胍治疗虽可降低空腹胰岛素水平和全天胰岛素反应，但通常胰岛素分泌没有变化。毒理研究利格列汀遗传毒性： 利格列汀Ames 试验、 人淋巴细胞染色体畸变试验和体内微核试验结果均为阴性。生殖毒性：在大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，利格列汀剂量为 10、30、240 mg/kg （暴露量约为临床剂量 5mg/天的 943 倍），未见对早期胚胎发育、交配、生育力以及受孕的不良影响。 在胚胎胎仔发育毒性试验中， 大鼠和兔分别给予利格列汀30和 150mg/kg（暴露量分别约为临床剂量的 49 和 1943 倍），未见致畸性。大鼠和兔在第 12 页/共 19 页

引起母体毒性的剂量下， 大鼠可见骨化延迟以及胚胎丢失增加 （暴露量约为临床剂量的1000 倍），兔中可见胚胎吸收增加以及内脏和骨骼变异（暴露量约为临床剂量的 1943倍）。大鼠围产期毒性试验中，在引起母体毒性的剂量（暴露量大于临床剂量的 1000倍）下，可见幼仔体重降低，体格发育与行为发育延迟。在暴露量为临床剂量的 49 倍时未见子代的功能、行为及生殖毒性。致癌性：大鼠 2 年致癌性试验中，利格列汀剂量为 6、18 和 60mg/kg（高剂量暴露量约为临床剂量的 418 倍），未见肿瘤发生率增加。小鼠2 年致癌性试验中，利格列汀剂量为 8、25、80mg/kg，雄性动物与雌性动物在剂量分别高达 80mg/kg 或 25 mg/kg 时（暴露量分别约为临床剂量的 35、270 倍）未见肿瘤发生率增加，但雌性小鼠在剂量为80 mg/kg（暴露量约为临床剂量的 215 倍）时可见淋巴瘤发生率增加。二甲双胍遗传毒性： 二甲双胍Ames 试验、 小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验、 人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验均呈阴性。生殖毒性：给予二甲双胍 600mg/kg/日，雄性和雌性大鼠的生育能力均未见影响，此剂量按体表面积计算大约相当于人类推荐每日最大用量的 3 倍。致癌性：大鼠给予二甲双胍 900mg/kg/日 104 周，小鼠给予二甲双胍 1500mg/kg/日 91 周，按体表面积计算大约相当于人类所推荐的每日最大用量 2000mg 的 4 倍。小鼠和雄性大鼠未见肿瘤发生率增加，900mg/kg/日剂量下雌性大鼠可见良性泌尿系小息肉发生率增加。复方研究大鼠口服给予利格列汀与二甲双胍 13 周， 剂量为利格列汀/二甲双胍 0/ 0、0.5 /100、2 / 400、2 / 800、4 / 800、4 / 0、0/ 800mg/kg。结果：观察到的利格列汀与二甲双胍的相互作用是体重降低。NOAEL 为 0.5 /100mg/kg，为人体最大推荐剂量（MRHD）的 1.0/1.4 倍。大鼠口服给予利格列汀与二甲双胍胚胎-发育毒性试验，剂量为利格列汀/二甲双胍 0/ 0、1 / 200、2.5 / 500、2.5 /1000、5 /1000、0/1000、5 / 0mg/kg， 未见致畸作用，NOAEL 为 1 / 200mg/kg，为 MRHD 的 1.5 / 3.3倍。

健康受试者生物等效性研究的结果表明使用本品2.5 mg/ 500 mg、2.5 mg/ 850 mg和2.5 mg/1000 mg复方片剂，与联合使用相应剂量的利格列汀和二甲双胍单药片剂存在生物等效。随餐服用利格列汀2.5 mg/盐酸二甲双胍1000 mg固定剂量复方片剂未导致利第 13 页/共 19 页

格列汀的整体暴露产生变化。二甲双胍的AUC无变化，但是二甲双胍的血药浓度平均峰值在随餐服用时降低了 18%。研究发现，在进食的情况下二甲双胍的达峰时间推迟了 2小时。这些变化不太可能具有临床意义。吸收利格列汀利格列汀的绝对生物利用度约为30%。口服给药后，利格列汀在较长的终末半衰期下（>100小时）其血药浓度至少以双相的方式降低，这与 利格列汀和DPP-4的结合达到饱和有关。然而，长时间的消除不利于药物的蓄积。利格列汀蓄积的有效半衰期由多剂量口服的利格列汀5mg决定，约为12小时。在每日给药一次后，利格列汀5mg在第三剂时达到稳态血药浓度，稳态时的 Cmax和AUC与第一剂相比增加了1.3倍。在1-10mg的剂量范围内，利格列汀的血浆AUC以不与剂量成比例的方式增加。利格列汀的药代动力学在健康受试者和2型糖尿病患者中相似。二甲双胍盐酸二甲双胍500 mg片剂在空腹状态下的绝对生物利用度约为50%-60%。对单剂量口服二甲双胍片剂500 mg至1500 mg，850 mg至2550 mg进行的研究表明随着剂量的增加没有与剂量成比例性，这是由于吸收的减少而不是消除的变化。分布利格列汀健康受试者静脉单剂量注射 5 mg 利格列汀，达稳态时平均表观分布容积约为1110 L，表明利格列汀广泛分布到组织中。利格列汀的血浆蛋白结合以浓度依赖性方式降低，从1 nmol/L时约为99%降至≥30 nmol/L时的75%至89%，表明随着利格列汀浓度的增加，与DPP-4的结合已达到饱和。在高浓度时，DPP-4已完全饱和，70%-80%的利格列汀仍与血红蛋白结合，而有20%-30%未在血浆中结合。血浆结合在肾或肝功能损害的患者中没有变化。二甲双胍盐酸二甲双胍速释片 850 mg 单剂量口服给药后， 二甲双胍 的表观分布容积（V/F）平均为654±358 L。与磺酰脲类药物有超过90%与蛋白结合相比，二甲双胍与血浆蛋白的结合可忽略不计。二甲双胍最可能随时间分布到红细胞中。 在常用的临床剂量和二甲双胍片的给药时间表下，二甲双胍在24-48小时内达到稳态血药浓度，且通常<1 mcg/mL。在二甲双胍的对照临床试验中，即使在最大剂量时二甲双胍的最大血药浓度不超过5 mcg/mL。代谢利格列汀口服给药后，大部分（约90%）利格列汀以原形排出，表明存在一小部分经次要途径代谢排出。 一小部分利格列汀在吸收后被代谢成为无药理活性的代谢物， 显示了相对于利格列汀13.3%的稳态暴露。二甲双胍健康受试者静脉单剂量给药研究表明，二甲双胍从尿液中以原形排出， 不经过第 14 页/共 19 页

肝脏代谢（在人体中未鉴别出代谢物）也不经胆汁排泄。排泄利格列汀健康受试者在[14C]利格列汀口服给药后，在给药后4天内，大约有85%的放射性成分通过肝肠系统（80%）或尿液（5%）消除。稳态时肾清除率约为70 mL/min。二甲双胍肾清除率约比肌酐清 除率高3.5倍，表明肾小管分泌是二甲双胍消除的主要途径。口服给药后，吸收的药物大约有90%在24小时内经肾脏消除，血浆消除半衰期约6.2小时。在血液中消除半衰期约17.6小时，表明在红细胞集块中可能存在分布。特殊人群肾功能损害尚未开展肾功能损害的患者在本品给药后对利格列汀和二甲双胍的药代动力学表征的研究。 因为肾功能损害的患者禁用二甲双胍， 本品也禁用于肾功能损害的患者（如血肌酐≥1.5 mg/dL [男性]或≥1.4 mg/dL [女性]，或肌酐清除率异常） 。利格列汀在稳态条件下， 利格列汀在轻度肾功能损害的患者中的暴露与健康受试者相当。中度肾功能损害的患者在稳态条件下，与健康受试者相比，利格列汀的平均暴露增加（AUCτ,ss增加71%，Cmax增加46%） 。这种增加与延长蓄积半衰期、终末半衰期或增加蓄积因子无关。 经肾脏排泄的利格列汀低于给药剂量的5%， 不会受到肾功能降低的影响。重度肾功能损害的2型糖尿病患者， 其稳态的暴露约比肾功能正常的2型糖尿病患者高40%（AUC增加42%，Cmax增加35%） 。在两组2型糖尿病患者中，经肾脏排泄的药物均低于给药剂量的7%。二甲双胍肾功能降低的患者（根据测定的肌酐清除率） ，二甲双胍在血浆和血液中的半衰期延长，肾清除率与肌酐清除率成比例下降。肝功能损害尚未开展肝功能损害的患者在本品给药后对利格列汀和二甲双胍的药代动力学表征的研究。 然而， 单用二甲双胍的肝功能损害的患者与一些乳酸酸中毒的发生有关。因此，不建议肝功能损害的患者使用本品。利格列汀轻度肝功能损害患者（Child-Pugh分级为A级）与健康受试者相比，利格列汀的稳态暴露（AUCτ,ss）约低25%，Cmax,ss约低36%。中度肝功能损害患者（Child-Pugh分级为B级）与健康受试者相比， 利格列汀的AUCss约低14%，Cmax,ss约低8%。重度肝功能损害患者（Child-Pugh分级为C级）与健康受试者相比，根据AUC0-24利格列汀的暴露与健康受试者相当，Cmax较健康受试者约低23%。 肝功能损害患者药代动力学参数的减小不会导致DPP-4抑制的减少。第 15 页/共 19 页

盐酸二甲双胍未对肝功能损害患者进行二甲双胍的药代动力学研究。体重指数（BMI）/体重利格列汀根据群体药代动力学分析，BMI/体重对利格列汀的药代动力学无有临床意义的影响。性别利格列汀根据群体药代动力学分析，性别对利格列汀的药代动力学无有临床意义的影响。盐酸二甲双胍当根据性别进行分析时，健康受试者和2型糖尿病患者的二甲双胍的药代动力学参数无显著差异。相似地，在2型糖尿病患者的对照临床研究中，男性和女性使用二甲双胍的降糖作用相当。老年人尚未对老年患者开展在本品给药后对利格列汀和二甲双胍的药代动力学进行表征的研究。根据含有的二甲双胍成分，不应在≥80岁的患者中启用本品治疗，除非测定的肌酐清除率表明其肾功能未降低。利格列汀根据群体药代动力学分析，年龄对利格列汀的药代动力学无有临床意义的影响。盐酸二甲双胍从在健康老年受试者中进行的二甲双胍对照药代动力学研究中得到的有限数据表明，与健康的年轻受试者相比，二甲双胍总血浆清除率下降，半衰期延长， Cmax增加。从这些数据来看，二甲双胍药代动力学随年龄的变化主要是由于肾功能的变化。儿童尚未在儿童患者中进行有关在本品给药后利格列汀和二甲双胍药代动力学特征的研究。人种利格列汀根据可用的药代动力学数据，人种（包括白种人、拉美裔、黑人和亚洲人）不会对利格列汀的药代动力学产生有临床意义的影响。盐酸二甲双胍尚未根据人种对二甲双胍的药代动力学参数进行研究。在2型糖尿病患者的二甲双胍对照临床研究中，白人（n=249） 、黑人（n=51）和拉美人（n=24）的降糖作用相当。药物相互作用第 16 页/共 19 页

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密闭，不超过 25℃保存。请置于儿童不可触及处。

单独模塑腔的泡罩包装（Alu-PVC/PCTFE/PVC）。14 片/盒（2 板×7 片/板）；28 片/盒（4 板×7 片/板）；20 片/盒（2 板×10 片/板）；40 片/盒（4 板×10 片/板）；60 片/盒（6 板×10 片/板）；120 片/盒（12 板×10 片/板） 。

36 个月。

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