利格列汀片

1 / 22核准日期：2013 年 03 月 26 日修改日期：2013 年 12 月 09 日2014 年 06 月 05 日2015 年 04 月 29 日2017 年 02 月 20 日2017 年 05 月 11 日2017 年 09 月 14 日2020 年 06 月 24 日2020 年 07 月 14 日xxxx 年 xx 月 xx 日

利格列汀片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：利格列汀片商品名称：欧唐宁®/Trajenta®英文名称：Linagliptin Tablets汉语拼音：Ligelieting Pian

利格列汀。化学名称：8-[（3R）-3-氨基-1-哌啶基]-7-（2-丁炔基-1）-3，7-二氢-3-甲基-1-[（4-甲基-2-喹唑啉基）甲基]- 1H-嘌呤-2，6-二酮。

分子式：C25H28N8O2分子量：472.54

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本品为浅红色圆形双凸， 斜边薄膜衣片。 一面凹刻BI 公司标志， 另一面凹刻“D5”，除去包衣后显白色或类白色。

本品适用于治疗 2 型糖尿病。单药治疗本品配合饮食控制和运动，用于改善 2 型糖尿病患者的血糖控制。与盐酸二甲双胍联合使用当单独使用盐酸二甲双胍仍不能有效控制血糖时， 本品可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善 2 型糖尿病患者的血糖控制。与盐酸二甲双胍和磺脲类药物联合使用当盐酸二甲双胍和磺脲类药物联合使用仍不能有效控制血糖时， 本品可与盐酸二甲双胍和磺脲类药物联合使用，在饮食和运动基础上改善 2 型糖尿病患者的血糖控制。与胰岛素联合使用联合胰岛素治疗（伴或不伴二甲双胍） ，在饮食和运动基础上改善2 型糖尿病患者的血糖控制。

5 mg

成人推荐剂量为 5 mg ，每日 1 次。本品可在每天的任意时间服用，餐时或非餐时均可服用。

肾功能不全患者肾功能不全患者不需要调整剂量。肝功能不全患者肝功能不全患者不需要调整剂量。漏服如果遗漏给药，建议患者在下次服药时不需服用双倍剂量。

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 胰腺炎（见

） 心力衰竭（见

） 与已知会引起低血糖的药物合用（见

） 超敏反应（见

） 重度、致残性关节痛（见

） 大疱性类天疱疮（见

）临床试验经验因为临床试验的条件有很大的不同， 因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率并不能直接与另一种药物的临床试验中的发生率相比， 可能也并不能反映临床实践中观察到的发生率。基于十四项安慰剂对照的研究、 一项活性药物对照研究和一项重度肾功能不全患者中进行的研究评价了利格列汀5 mg，每日一次，在2型糖尿病患者中的安全性。在持续时间为18周和24周的三项安慰剂对照试验和五项持续时间不到 18周的补充的安慰剂对照试验中，进行了利格列汀 5 mg，每天一次，作为单药治疗的研究。在六项安慰剂对照试验中对利格列汀与其他降糖药合用进行了研究：两项与二甲双胍合用（治疗持续时间为12周和24周）；一项与磺脲类合用（治疗持续时间为18周）；一项与二甲双胍和磺脲类合用 （治疗持续时间为24周） ； 一项与吡格列酮合用 （治疗持续时间为24周）；以及一项与胰岛素合用（主要终点在24周）。在14项安慰剂对照临床试验的合并数据集中，在接受利格列汀（n = 3625）的患者中有≥2%的患者发生并且比在接受安慰剂的患者（n = 2176 ）更常见的不良事件见表1。利格列汀的不良事件的总体发生率与安慰剂的相似。表1 在安慰剂对照的利格列汀单药或联合治疗研究中， 接受利格列汀治疗的患者报告的发生率≥2%且高于安慰剂的不良反应不良反应患者人数（%）利格列汀5mgn=3625安慰剂n=2176鼻咽炎 254 (7.0) 132 (6.1)腹泻 119 (3.3) 65 (3.0)咳嗽 76 (2.1) 30 (1.4)

4 / 22当利格列汀与特定降糖药合用时利格列汀 5mg与安慰剂相比其他不良反应的发生率为： 利格列汀与磺脲类合用时的尿路感染 （3.1%比0%） 和高甘油三酯血症 （2.4%比0%） ； 利格列汀与吡格列酮合用同时的高脂血症 （2.7%比0.8%） 和体重增加 （2.3%比0.8%）；利格列汀与基础胰岛素治疗合用时的便秘（2.1%比1%）。在一项比较利格列汀与格列美脲的对照研究中， 所有患者都同时接受了二甲双胍，经过104周的治疗后，接受利格列汀治疗的患者（n = 776 ）中，报告的发生率≥5%并且高于接受磺脲类的患者 （n = 775） 的不良事件有背痛 （9.1%比8.4%） 、 关节痛 （8.1%比6.1%） 、 上呼吸道感染 （8.0%比7.6%） 、 头痛 （6.4%比5.2%） 、 咳嗽 （6.1%比4.9%）和四肢疼痛（5.3%比3.9%）。在接受利格列汀治疗的临床研究中报告的其他不良反应有超敏反应（例如荨麻疹、血管性水肿、 局部皮肤剥脱或支气管高敏反应） 和肌痛。 在临床试验项目中， 在接受利格列汀治疗的患者中， 每暴露1万患者年有15.2例报告胰腺炎， 相比接受对照治疗 （安慰剂和活性对照药磺脲类）的患者中每暴露1万患者年有3.7例报告。在利格列汀最后一次给药后，另外报告了3例胰腺炎。低血糖在安慰剂对照的研究中， 接受利格列汀5 mg治疗的2994名患者中， 有199人（6.6%）报告了低血糖， 而在1546名安慰剂治疗的患者中， 有56名患者 （3.6%） 报告。 利格列汀单药治疗， 或与二甲双胍或吡格列酮合用时， 低血糖的发生率与安慰剂是相似的。 当利格列汀联合二甲双胍和磺脲类给药时，792名患者中有181人（22.9%）报告了低血糖，而在263名接受安慰剂联合二甲双胍和磺脲类的患者中， 有39人（14.8%） 报告。 总结的低血糖不良反应是基于所有报告的低血糖， 不需要同时获得血糖测量值， 或者说， 可能有些患者的血糖值是正常的。 因此不能确定所有这些报告的事件反映的是真正的低血糖事件。在利格列汀与稳定剂量的胰岛素联合治疗最长至52周的研究中 （n=1261） ， 研究者报告的低血糖事件，定义为所有有症状的或无症状的自测血糖≤70 mg/dL的事件，在报告频率上利格列汀组 （31.4%） 和安慰剂组 （32.9%） 之间没有显著的差异。 在同一时期内， 重度低血糖事件，定义为需要他人帮助来给予碳水化合物、 胰高血糖素或其他复苏措施的事件，在接受利格列汀治疗的患者中有11名（1.7%） 报告， 在接受安慰剂的患者中有7名（1.1%） 报告。危及生命或需要住院的事件在接受利格列汀治疗的患者中有3名

5 / 22（0.5%）报告，在接受安慰剂的患者中有1名（0.2%）报告。肾功能不全患者中的使用不需要对肾功能损害患者调整剂量。在心血管和肾脏结局研究 CARMELINA 中， 在6979 例接受治疗的患者中评价了肾脏安全性，中位观察期为 2.2 年。在利格列汀治疗组中，2200 例（63%）患者存在肾功能损害（eGFR <60 mL/min/1.73 m2）。约 20%患者的 eGFR≥45~<60 mL/min/1.73 m2，28%患者的 eGFR≥30~<45 mL/min/1.73 m2，15%患者的 eGFR <30mL/min/1.73 m2。利格列汀与安慰剂治疗组相比，肾脏不良反应总体发生率基本相似。在一项纳入 133 例重度肾功能损害患者（eGFR <30 mL/min/1.73 m2）的 52 周研究中， 进一步评价了利格列汀作为已有降糖药物的添加治疗药物的情况（参见

肾功能不全部分）。一般而言， 包括重度低血糖在内的不良事件的发生率与其他利格列汀试验中报告的发生率相似。 由于在最初12周背景降糖治疗保持稳定期间无症状的低血糖事件的发生率升高，导致观察到低血糖的发生率较高（利格列汀63%，相比安慰剂为49%）。68名接受利格列汀治疗的患者 中有10名患者（15%）和65名接受安慰剂的患者 中有11名患者（17%）报告至少一次经证实的症状性低血糖发作（伴随手指针刺血糖检测值≤ 54mg/dL）。在同一时期，重度低血糖事件（定义为需要他人帮助并采用碳水化合物、胰高血糖素或其他复苏措施）在接受利格列汀治疗的患者中有3名（4.4%）报告，在接受安慰剂的患者中有3名（4.6%）报告。危及生命或需要住院的事件在接受利格列汀治疗的患者中有2名（2.9%）报告，在接受安慰剂的患者中有1名（1.5%）报告。通过平均eGFR和肌酐清除率测定的肾功能在52周治疗期间与安慰剂组相比没有改变。CARMELINA 心血管和肾脏安全性研究CARMELINA试验评估了在患有2型糖尿病并伴有确诊大血管和/或肾脏疾病病史的患者中，利格列汀和安慰剂对照的心血管和肾脏安全性临床结果。其中3494例患者接受5mg利格列汀和3485例患者接受安慰剂治疗，在旨在控制糖化血红蛋白（HbA1c）和心血管（CV）风险因素的常规标准治疗基础上加用这2种研究治疗。利格列汀治疗患者中不良事件和严重不良事件的整体发生率与安慰剂治疗患者相似。利格列汀的安全性数据与其之前已知的安全概况一致。意向治疗人群中，利格列汀治疗组中严重低血糖 (需要协助)事件的发生率为3.0%，

6 / 22安慰剂组为3.1%。 在基线时使用磺脲类药物的患者中， 利格列汀治疗患者的严重低血糖发生率为2.0%， 安慰剂治疗患者的发生率为1.7%。 在基线使用胰岛素的患者中， 利格列汀治疗患者的严重低血糖发生率为4.4%， 安慰剂治疗患者的发生率为4.9%。 利格列汀和安慰剂治疗患者中， 经裁定确认的急性胰腺炎事件的发生率为0.3%和0.1%。 利格列汀治疗的患者中，大疱性类天疱疮的发生率为0.2%，安慰剂治疗的患者中无此类报告。实验室检查接受利格列汀 5 mg治疗的患者中，实验室检查的发现与接受安慰剂治疗的患者是相似的。尿酸水平升高：在利格列汀组更为常见，并且发生率超过安慰剂组≥ 1%的实验室值变化，有尿酸升高（安慰剂组1.3%，利格列汀组2.7%）。脂肪酶水平升高： 在存在微量白蛋白尿或大量白蛋白尿2 型糖尿病患者中开展的利格列汀安慰剂对照临床试验中， 利格列汀组自基线至24 周时脂肪酶浓度平均升高 30%，相比之下，安慰剂组平均下降 2%。利格列汀组和安慰剂组脂肪酶水平高于 3 倍正常上限的患者比例分别为 8.2%和 1.7%。生命体征在接受利格列汀治疗的患者中，没有观察到生命体征出现临床显著性的变化。上市后经验本品批准后的应用过程中，曾发现其他不良反应。由于这些不良反应来自一个大小不确定的人群的自发报告，通常不能可靠地估计它们的频率或建立它们与药物暴露的因果关系。 急性胰腺炎，包括致死的胰腺炎 超敏反应，包括速发型过敏反应、血管性水肿和剥脱性皮炎 重度、致残性关节痛 大疱性类天疱疮 皮疹 口腔溃疡、口腔炎 横纹肌溶解

禁用于对利格列汀或本品的任何辅料过敏的患者， 诸如速发型过敏反应、 血管性水

7 / 22肿、剥脱性皮炎、荨麻疹或支气管高敏反应的患者。

一般信息本品不能用于治疗 1 型糖尿病患者，也不能用于治疗糖尿病性酮症酸中毒。胰腺炎在本品用药患者中， 已收到急性胰腺炎的报告， 包括致死的胰腺炎。在 CARMELINA试验中，9 例（0.3%）接受本品治疗的患者和 5 例（0.1%）接受安慰剂治疗的患者报告急性胰腺炎。在 CARMELINA 试验中接受本品治疗的两例患者发生致死结局的急性胰腺炎。告知患者认真观察发生胰腺炎的潜在症状和体征，如发生腹部持续性剧烈疼痛， 有时会放射到背部， 可伴有或不伴有呕吐， 这是急性胰腺炎的标志性症状。如果怀疑是胰腺炎， 应立即停止服用本品， 并联系医生采取适当的措施。 当有胰腺炎病史的患者服用本品，不能确定是否会增加胰腺炎的发生风险。心力衰竭已经在 DPP-4 抑制剂类别的其他两种药物的心血管结局试验中观察到了 DPP-4 抑制剂治疗与心力衰竭间的相关性。 这些试验评价了2 型糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病的患者。存在心力衰竭风险的患者（例如存在心力衰竭既往病史以及存在肾功能损伤病史）开始治疗前， 应考虑本品的风险和获益， 并在治疗期间观察此类患者的心力衰竭体征和症状。 告知患者心力衰竭症状和体征， 并在发现此类症状时立即报告。 如果出现心力衰竭，应根据当前治疗标准进行评价和管理，并考虑停用本品。利格列汀心血管和肾脏结局研究 CARMELINA 为一项在 6979 例 2 型糖尿病伴确诊大血管和/或肾脏疾病病史的患者中开展的随机化研究。 在2.2 年的中位随访后， 与接受常规标准治疗而未接受利格列汀用药的 2 型糖尿病患者相比， 在常规标准治疗的基础上添加利格列汀用药不增加患者的主要心血管不良事件或因心力衰竭住院的风险。与已知会引起低血糖的药物合用已知胰岛素促泌剂和胰岛素会引起低血糖。 在一项临床试验中， 利格列汀与胰岛素促泌剂（例如，磺脲类）合用引起的低血糖发生率，高于安慰剂。重度肾功能不全患者使用本品与胰岛素联合用药时会引起较高的低血糖的发生率。 因此， 与本品合用时， 需

8 / 22要较低剂量的促胰岛素分泌药或胰岛素的剂量，从而减少低血糖的风险。超敏反应有使用利格列汀的患者出现严重的超敏反应的上市后报道。 这些反应包括：速发型过敏反应、 血管性水肿、以及剥脱性皮炎。超敏反应通常发生在开始利格列汀治疗后最初3个月内，部分报告出现在首次给药后。如果疑似出现了严重超敏反应，中止利格列汀治疗，评估事件的其他潜在病因，并选择糖尿病其他替代治疗方案。接受其他二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂治疗的患者也报告过血管性水肿事件。存在其他DPP-4抑制剂治疗相关血管性水肿病史的患者应慎用利格列汀，因为尚不清楚该类患者接受利格列汀给药是否易出现血管性水肿。重度、致残性关节痛上市后已有在服用DPP-4抑制剂的患者中重度、致残性关节痛的报告。启动药物治疗后至症状发作的时间从一天至数年不等。 停药后， 患者症状出现缓解。 一部分患者在再次服用相同药物或不同的DPP-4抑制剂时症状复发。考虑到DPP-4抑制剂可能引起重度关节疼痛，适当的时候应该停药。大疱性类天疱疮在CARMELINA试验中，有7例（0.2%）使用利格列汀治疗的患者报告了大疱性类天疱疮， 其中3例因大疱性类天疱疮住院治疗， 而接受安慰剂治疗的患者中无此类报告。已报告DPP-4抑制剂用药相关且需要住院治疗的大疱性类天疱疮上市后病例。报告的病例中，患者通常在接受局部或全身性免疫抑制治疗并停用DPP-4抑制剂后即可恢复。告知患者如果在利格列汀治疗期间出现水疱或糜烂， 应进行报告。 如果疑似出现大疱性类天疱疮，应停用利格列汀，并考虑转诊皮肤科医生进行诊断和适当治疗。对驾驶和操作机器能力的影响未进行过对驾驶和机械操作能力影响的研究。 但是， 应提醒患者发生低血糖症的风险，尤其是在和磺脲类联合使用的情况下。

妊娠期风险总结孕妇使用本品和利格列汀的数据有限， 不足以用于了解药物相关严重出生缺陷或流产的风险。妊娠期间糖尿病控制不佳对母亲和胎儿存在相关风险。

9 / 22在 HbA1c>7%的妊娠前糖尿病女性中， 严重出生缺陷的估计背景发生率为6%~10%，且在 HbA1c>10%的女性中，报告率高达 20%-25%。尚不详适应症指定人群中流产的背景风险估计结果。 在美国普通人群中， 临床确认妊娠中出现严重出生缺陷及流产的背景风险估值分别为 2%-4%和 15%-20%。临床考虑疾病相关的母体和/或胚胎胎儿风险妊娠期糖尿病控制不佳可增加母体的糖尿病酮症酸中毒、 先兆子痫和分娩并发症风险。糖尿病控制不佳可增加胎儿的严重出生缺陷、死胎和巨大儿相关发病率风险。哺乳期风险总结关于人乳中利格列汀的存在是否会对母乳喂养婴儿或对产奶量产生影响， 目前尚无相关信息。然而，利格列汀存在于大鼠乳汁中。因此，应结合母亲对本品的临床需求、本品对哺乳婴儿的潜在不良影响、 母体基础疾病对哺乳婴儿的潜在不良影响， 考虑哺乳对婴儿带来的发育和健康获益。

尚未建立本品在18岁以下儿童患者中的安全性和有效性数据。

老年患者无需调整剂量。在15项利格列汀的临床试验中，共有4040名2型糖尿病患者接受了利格列汀5 mg治疗：1085名患者（27%）为65岁或以上，而131名患者（3%）为75岁或以上。在这些患者中，有2566名参加了12项双盲安慰剂对照研究：591名（23%）为65岁或以上，82名（3%）为75岁或以上。 在65岁及以上的患者和较年轻的患者之间， 没有发现总体安全性或有效性的差异。 因此对老年人群并无剂量调整建议。 虽然利格列汀的临床研究中未发现老年和年轻患者之间的差异，但是不能排除某些老年个体会更为敏感的可能性。

药物相互作用的体外评估利格列汀是CYP同功酶CYP3A4的弱到中等抑制剂，但是对其他CYP同功酶并无抑制，也不是CYP同功酶的诱导剂，包括CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1和4A11。

10 / 22利格列汀是一种P-糖蛋白（P-gp）底物，在高浓度下，可以抑制P-糖蛋白介导的地高辛转运。 根据这些结果以及体内药物相互作用研究， 认为利格列汀在治疗浓度下， 不太可能与其他P-gp 底物发生相互作用。药物相互作用的体内评估CYP3A4或P-gp的诱导剂（例如利福平）会使利格列汀的暴露水平降低到亚治疗水平， 这也可能会是无药效的浓度。 对于需要使用这类药物的患者， 强烈建议替换利格列汀。体内研究表明，利格列汀与CYP3A4、CYP2C9、CYP2C8、P-糖蛋白和有机阳离子转运体 （OCT） 的底物发生药物相互作用的倾向性较低。 根据描述的药代动力学研究的结果，不建议对利格列汀的剂量进行调整。表2 合并给药对利格列汀系统暴露量的影响合并用药 合并用药剂量* 利格列汀剂量*几何平均比（使用 /不使用合并药物的比例）无效应 = 1.0AUC† Cmax

二甲双胍 850 mg TID 10 mg QD 1.20 1.03格列本脲** 1.75 mg# 5 mg QD 1.02 1.01吡格列酮 45 mg QD 10 mg QD 1.13 1.07利托那韦 200 mg BID 5 mg# 2.01 2.96利福平*** 600 mg QD 5 mg QD 0.60 0.56*除非另有注明，多次给药（稳态）**本品与胰岛素促泌剂（如磺脲类）或胰岛素同时给药可能需要降低胰岛素促泌剂或胰岛素的剂量，以降低低血糖的风险***有关临床建议的信息# 单次给药†对于单次给药，AUC=AUC(0 ~ 24小时)；对于多次给药AUC = AUC(TAU)QD = 每天一次BID = 每天两次TID =每天三次表3 利格列汀对合并给药的药物系统暴露量的影响

11 / 22合并用药 合并用药剂量* 利格列汀剂量*几何平均比（使用/不使用合并药物的比例）无效应 = 1.0AUC† Cmax

二甲双胍 850 mg TID 10 mg QD 二甲双胍 1.01 0.89格列本脲*** 1.75 mg# 5 mg QD 格列本脲 0.86 0.86吡格列酮 45 mg QD 10 mg QD吡格列酮代谢产物M-III代谢产物M-IV0.940.981.040.860.961.05地高辛 0.25 mg QD 5 mg QD 地高辛 1.02 0.94辛伐他汀 40 mg QD 10 mg QD 辛伐他汀辛伐他汀酸1.341.331.101.21华法令 10 mg# 5 mg QDR-华法令S-华法令INRPT0.991.030.93**1.03**1.001.011.04**1.15**乙炔雌二醇和左炔诺孕酮乙炔雌二醇 0.03 mg和 左 炔诺 孕酮0.150mg QD5 mg QD 乙炔雌二醇左炔诺孕酮1.011.091.081.13*除非另有注明，多次给药（稳态）# 单次给药†对于单次给药，AUC=AUC(INF)；对于多次给药AUC = AUC(TAU)**AUC=AUC(0-168)，对于药效动力学终点Cmax=Emax*** 本品与胰岛素促泌剂（如磺脲类）或胰岛素同时给药可能需要降低胰岛素促泌剂或胰岛素的剂量，以降低低血糖的风险INR = 国际标准化率PT=凝血酶原时间QD = 每天一次TID =每天三次

如果发生利格列汀过量，即刻至医院就诊。还应当根据患者的临床情况采取常用的支持措施（例如，清除胃肠道中未吸收的药物，进行临床监测，以及支持性治疗）。利格列汀不太可能可以通过血液透析或腹膜透析清除。在健康受试者中开展的对照试验中， 利格列汀单次给药剂量达600 mg（相当于推荐日剂量的120倍） ， 没有与药物剂量相关的临床不良药物反应。 在人类中没有600 mg 以上剂量的使用经验。

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血糖控制试验进行了利格列汀单药以及与二甲双胍、磺脲类、 吡格列酮和胰岛素联合治疗的研究。在2型糖尿病伴重度慢性肾功能不全的患者中，也对本品进行了研究。在2型糖尿病患者中， 利格列汀治疗能使糖化血红蛋白 （A1C ） 、 空腹血糖 （FPG），以及餐后2小时血糖（PPG）较安慰剂产生临床显著性的改善。单药治疗总共有730名2型糖尿病患者参加了两项 （一项持续时间为18周， 一项的持续时间为24周） 双盲、 安慰剂对照的研究， 旨在评价利格列汀单药治疗的有效性和安全性。 在这两项单药治疗研究中，正在接受降糖药治疗的患者停止用药，进行大约6周的饮食、运动和药物洗脱期， 包括在最后2周内进行的开放标签安慰剂导入期， 血糖控制不佳 （A1C7% ~ 10%）的患者在洗脱期后被随机化；没有接受降糖药治疗（停止治疗至少8周）并且血糖控制不佳（A1C 7% ~ 10%）的患者，在完成2周开放标签安慰剂导入期后被随机化。 在为期18周的研究中， 随机选择76名二甲双胍控制不佳的患者接受安慰剂治疗， 随机选择151患者接受5 mg利格列汀治疗； 在为期24周的研究中，167名患者进行安慰剂治疗，336患者进行5 mg利格列汀治疗。 在18周研究中， 未能达到特定的血糖目标的患者，接受吡格列酮和/或胰岛素的补救治疗； 而在24周试验中， 使用的是二甲双胍补救治疗。与安慰剂相比，使用利格列汀 5 mg/天治疗的患者，能使A1C、FPG和2小时PPG产生有统计学意义的显著改善（表4）。在18周研究中，12%的患者接受5 mg 利格列汀治疗，18%接受安慰剂治疗的患者需要补救治疗。在24周研究中，10.2%的患者接受5 mg利格列汀治疗，20.9%接受安慰剂治疗的患者需要补救治疗。与安慰剂相比， A1C的改善不受性别、 年龄、 种族、 以往降糖治疗、 基线BMI或胰岛素抵抗指数 （HOMA-IR）的影响。与典型的药物治疗2型糖尿病研究相同，利格列汀治疗后表现的 A1C平均降幅与基线A1C升高程度有关。在这18周和24周的研究中，服用利格列汀的患者，A1C基线的变化分别为-0.4%和-0.4%， 服用安慰剂的患者变化分别为0.1%和0.3%。 两个组间体重相对于基线的变化没有显著差异。表 4 安慰剂对照的利格列汀单药治疗研究中的血糖参数*18 周研究 24 周研究利格列汀 5 mg 安慰剂 利格列汀 5 mg 安慰剂A1C (%)患者人数 n = 147 n = 73 n = 333 n = 163

13 / 22基线（平均值） 8.1 8.1 8.0 8.0相对于基线的变化（校正均值***） -0.4 0.1 -0.4 0.3与安慰剂的差异（校正均值） （95% CI） -0.6 (-0.9, -0.3) -- -0.7% (-0.9, -0.5) --达到 A1C <7%的患者[n（%）]** 32 (23.5) 8 (11.8) 77 (25) 17 (12)FPG (mg/dL)患者人数 n = 138 n = 66 n = 318 n = 149基线（平均值） 178 176 164 166相对于基线的变化（校正均值***） -13 7 -9 15与安慰剂的差异（校正均值） （95%CI） -21 (-31, -10) -- -23 (-30, -16) --2 小时 PPG (mg/dL)患者人数 无数据 无数据 n = 67 n = 24基线（平均值） -- -- 258 244相对于基线的变化（校正均值***） -- -- -34 25与安慰剂的差异（校正均值） （95%CI） -- -- -58 (-82, -34) --*采用研究期间的最后观察值的全分析人群** 18 周研究：安慰剂，n=68；利格列汀，n=13624 周研究：安慰剂，n=147；利格列汀，n=306*** 18 周研究。HbA1c：ANCOV A模型包含治疗、 二甲双胍不耐受的原因和既往口服降糖药 （OAD）的数量作为分类效应， 以及以基线HbA1c 作为连续协变量。FPG：ANCOV A模型包含治疗、 二甲双胍不耐受的原因和既往 OAD 的数量作为分类效应，以及以基线 HbA1c 和基线 FPG 作为连续协变量。24 周研究。HbA1c；ANCOV A模型包含治疗和既往 OAD 数量作为分类效应， 以及以基线HbA1c 作为连续协变量。FPG：ANCOV A模型包含治疗和既往 OAD 的数量作为分类效应， 以及以基线HbA1c和基线 FPG 作为连续协变量。PPG：ANCOV A模型包含治疗和既往 OAD 的数量作为分类效应， 以及以基线 HbA1c 和基线餐后 2 小时血糖作为协变量。联合治疗与二甲双胍联合治疗总共有701名2型糖尿病患者参加了一项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评价利格列汀联合二甲双胍的有效性。 已经接受至少1500 mg/天二甲双胍的患者 （n= 491），在完成2周开放标签安慰剂导入期后被随机分组。正在接受二甲双胍和其他降糖药的患者（n = 207 ），经过约6周的二甲双胍（剂量至少为1500 mg/天）单药治疗导入期后随机分组， 接受5 mg利格列汀或安慰剂添加治疗， 每天给药一次， 在研究期间未能达到特定血糖控制目标的患者将接受格列美脲补救。与安慰剂相比， 利格列汀与二甲双胍合用， 能使A1C、FPG和2小时PPG产生有统计学意义的显著改善（表5）。接受利格列汀5 mg治疗的患者有7.8%、接受安慰剂治疗的患者有18.9%需要补救治疗。两个组间体重均有相似程度的降低。

14 / 22表 5 利格列汀与二甲双胍合用的安慰剂对照研究中的血糖参数 *利格列汀 5 mg + 二甲双胍 安慰剂+二甲双胍A1C (%)患者人数 n = 513 n = 175基线（平均值） 8.1 8.0相对于基线的变化（校正均值***） -0.5 0.15与安慰剂+二甲双胍的差异 （校正均值） （95%CI）-0.6 (-0.8, -0.5) --达到 A1C <7%的患者[n（%）]** 127 (26.2) 15 (9.2)FPG (mg/dL)患者人数 n = 495 n = 159基线（平均值） 169 164相对于基线的变化（校正均值）*** -11 11与安慰剂+二甲双胍的差异 （校正均值） （95%CI）-21 (-27, -15) --2-小时 PPG (mg/dL)患者人数 n = 78 n = 21基线（平均值） 270 274相对于基线的变化（校正均值）*** -49 18与安慰剂+二甲双胍的差异 （校正均值） （95%CI） -67 (-95, -40) --*采用研究期间的最后观察值的全分析人群** 利格列汀 5 mg +二甲双胍，n=485；安慰剂+二甲双胍，n=163。*** HbA1c：ANCOV A模型包含治疗和既往 OAD 数量作为分类效应，以及以基线 HbA1c 作为连续协变量。FPG：ANCOV A模型包含治疗和既往 OAD 的数量作为分类效应，以及以基线HbA1c 和基线 FPG 作为连续协变量。PPG：ANCOV A模型包含治疗和既往 OAD 的数量作为分类效应，以及以基线 HbA1c 和基线餐后 2 小时血糖作为协变量。与格列美脲相比的与二甲双胍合用的对照研究在一项104周的双盲、格列美脲对照的非劣效性研究中，评价了利格列汀在经二甲双胍治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者中的有效性。接受二甲双胍治疗的患者只进入持续时间2周的导入期， 接受二甲双胍和另一种降糖药治疗的患者则进入持续时间为6周的二甲双胍单药治疗导入期（剂量 ≥1500 mg/天），洗脱另一种药物。再经过2周安慰剂导入期后，将血糖控制不佳（A1C 6.5% ~ 10%）的患者按1：1的比例随机分组，接受5 mg利格列汀每天一次或格列美脲添加治疗。根据基线HbA1c值（<8.5%或≥8.5%）以及既往降糖药物的使用 （二甲双胍单独治疗或二甲双胍加另一种降糖药治疗） 进行分层随机。 接受格列美脲的患者起始剂量为1 mg/天， 随后12周中， 选择性地逐渐调整剂量到最大剂量4 mg/ 天，以达到优化血糖控制的需要。此后，除非需要降低剂量以防止低血糖，否则格列美脲的剂量保持不变。

药理作用利格列汀是二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂，DPP-4能够降解肠促胰岛素激素样多肽-1（GLP-1） 以及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 （GIP） 。 利格列汀能够升高活化肠促胰岛素激素的浓度， 以葡萄糖依赖性的方式刺激胰岛素释放， 降低循环中的胰高血糖素水平。这两种肠促胰岛素激素都参与了葡萄糖稳态的生理调节。 一天中肠促胰岛素分泌维持较低的基础水平， 进餐后立即升高。 在葡萄糖水平正常或升高的条件下，GLP-1和GIP能增加胰腺β-细胞胰岛素的生物合成和分泌。 此外，GLP-1还能减少胰腺α细胞的胰高血糖素分泌，肝葡萄糖排出量减少。

19 / 22毒理研究遗传毒性利格列汀Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和体内微核试验结果均为阴性。生殖毒性在大鼠生育力试验中， 利格列汀剂量达240mg/kg（以AUC暴露量计， 约为临床剂量的943倍），未见对早期胚胎发育、交配、生育力以及受孕的不良影响。妊娠大鼠、兔于器官发生期给予利格列汀，剂量分别达240、150mg/kg（以暴露量计，分别约为临床剂量5mg的943倍、1943倍），未见对发育的不良影响。大鼠自妊娠6天至哺乳期21天给予利格列汀（以暴露量计，为临床剂量5mg的49倍），未见对子代的功能、行为及生殖的不良影响。致癌性雄性和雌性大鼠2年致癌性试验中， 在6、18和60mg/kg（以AUC暴露量计，60mg/kg约为临床剂量5mg/天的418倍） 的剂量时， 利格列汀未增加肿瘤发生率。 小鼠2年致癌性试验中， 雄性动物与雌性动物剂量分别达80mg/kg和25mg/kg时（以AUC暴露量计， 约为临床剂量的 35和270倍），利格列汀未增加肿瘤发生率。雌性小鼠在利格列汀高剂量80mg/kg时（以AUC暴露量计，约为临床剂量的215倍），淋巴瘤的发生率增加。

在健康受试者和2型糖尿病患者中，研究了利格列汀药代动力学的特点。健康受试者单次口服5 mg剂量后， 血浆峰浓度大约在给药后1.5小时 （Tmax） 发生； 平均血浆曲线下面积（AUC）为139 nmol· h/L，最大血浆浓度（Cmax）为8.9 nmol/L。利格列汀的血浆浓度以至少二相的方式消除，终末半衰期较长（>100 小时），这与利格列汀与DPP-4进行可饱和的结合有关。终末半衰期较长并不会引起药物的蓄积。经过对5 mg剂量利格列汀多次口服的研究可以确定，可致利格列汀蓄积的有效半衰期约为12个小时 。5 mg利格列汀，每日给药1次，在第3次给药以后达到了稳态血药浓度，在达到稳态时的Cmax和AUC与第一次给药相比，增加了 1.3倍。利格列汀AUC的受试者自身变异系数和受试者间变异系数都较小 （分别为12.6%和28.5%）。在1~10 mg剂量范围内，利格列汀的血浆AUC以低于剂量比例的方式增加。利格列汀在健康受试者中的药代动力学通常与2型糖尿病患者相似。吸收

20 / 22利格列汀的绝对生物利用度约为30%。高脂餐能使Cmax降低15%，使AUC增加4%；这一效应并无临床相关性。利格列汀可以在进食或空腹条件下服用。分布健康受试者单次静脉注射5 mg利格列汀后稳态的表观分布容积均值约为1110升， 这表明利格列汀在组织中有广泛的分布。 利格列汀的血浆蛋白结合率呈浓度依赖性， 血浆蛋白结合率从1 nmol/L 时的99%左右降至≥30 nmol/L时的75%～89%， 这表明结合DPP-4的饱和度随着利格列汀浓度的增加而升高。 在DPP-4完全饱和的高浓度时， 仍有70%～80%的利格列汀与血浆蛋白结合， 因此血浆中有30%～20%的利格列汀处于非结合状态。具有肾或肝功能不全的患者血浆结合未受影响。代谢口服给药后，大部分（约90%）的利格列汀以原型排泄，表明代谢是次要的消除途径。 吸收的利格列汀有一小部分代谢为无药理学活性的代谢产物， 其稳态暴露水平为利格列汀的13.3%。排泄健康受试者口服 [14C] 利格列汀后4天内， 大约有85%的放射性通过肠肝系统 （80%）或尿液（5%）消除。稳态时的肾清除约为70 mL/min。特殊人群药代动力学肾功能不全进行了一项开放标签的药代动力学研究，评价利格列汀5 mg 剂量在患有不同程度的慢性肾功能不全男性和女性患者中的药代动力学。此项研究纳入6名肾功能正常（肌酐清除率[CrCl]≥80 mL/min） 的健康受试者，6名轻度肾功能不全2型糖尿病患者 （CrCl：50至<80 mL/min），6名中度肾功能不全患者（30 至 <50 mL/min），10名重度肾功能不全（<30 mL/min）的2型糖尿病患者，以及11名肾功能正常的患者。通过测量24小时尿肌酐清除测量肌酐清除率，或者根据Cockcroft-Gault 公式用血清肌酐进行估算。在稳态时，轻度肾功能不全患者的利格列汀暴露水平与健康受试者具有可比性。在中度肾功能不全患者中， 稳态时利格列汀的暴露量高于健康受试者 （AUCτ,ss增加了71%，Cmax增加46%）。暴露水平的增高并未伴随着蓄积半衰期、终末半衰期的延长或蓄积系数的增加。利格列汀的肾排泄低于给药剂量的5%，不受肾功能降低的影响。重度肾功能不全的2型糖尿病患者， 稳态暴露水平比肾功能正常的2型糖尿病患者增

21 / 22加了大约40%（AUCτ,ss 增加42%，Cmax增加35%） 。 对于两个2型糖尿病组， 肾排泄均低于给药剂量的7%。群体药代动力学分析的结果进一步支持了这些发现。肝功能不全在轻度肝功能不全 （Child-Pugh分类 A）的患者中 ，利格列汀的稳态暴露水平（AUCτ,ss）比健康受试者低大约25%，Cmax低大约36%。 在中度肝功能不全 （Child-Pugh分类B）的患者中，利格列汀的AUCτ,ss比健康受试者低大约14%，Cmax低大约8%。在重度肝功能不全（Child-Pugh分类C）的患者中，利格列汀的AUC0-24与健康受试者具有可比性，Cmax低大约23%。 在肝功能不全的患者中， 药代动力学参数的降低并未导致对DPP-4抑制的降低。体重指数（BMI）/体重无需根据BMI/体重进行剂量调整。根据一项群体药代动力学分析， BMI/体重对利格列汀的药代动力学没有临床意义上的影响。性别无需根据性别进行剂量调整。 根据一项群体药代动力学分析， 性别对利格列汀的药代动力学没有临床意义上的影响。老年人根据一项群体药代动力学分析， 年龄对利格列汀的药代动力学没有临床意义上的影响。儿童尚未对利格列汀在儿童患者中的药代动力学特征进行研究。种族无需根据种族进行剂量调整。 根据现有的药代动力学数据， 种族对利格列汀的药代动力学没有临床意义上的影响，其中包括了白人、西班牙人、黑人和亚裔患者。

密闭，不超过 25℃保存。请置于儿童不可触及处。

双铝泡罩包装。

22 / 227 片/盒（1 板×7 片/板） ，14 片/盒（2 板×7 片/板） ，28 片/盒（4 板×7 片/板） ，10 片/盒（1 板×10 片/板） ，30 片/盒（3 板×10 片/板） ，60 片/盒（6 板×10 片/板） 。

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