利沙托克拉片

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核准日期： 年 月 日修改日期： 年 月 日利沙托克拉片药品说明书本品为附条件批准上市，请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。

通用名称：利沙托克拉片商品名称：利生妥英文名称：Lisaftoclax Tablets汉语拼音：Lishatuokela Pian

本品活性成份为利沙托克拉化学名称：(S)-N-[(4-{[(1,4-二氧六环-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-[(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]-4-(4-{[6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬烷-6-烯-7-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰胺

N ONNHOHNNClSHNO2NOOOO

分子式：C45H48ClN7O8S分子量：882.42辅料： 共聚维酮、 微晶纤维素、 磷酸钙、 交联羧甲纤维素钠、 胶态二氧化硅、硬脂酸镁和薄膜包衣预混剂（包衣预混剂组成包括聚乙烯醇、 二氧化钛、 聚乙二醇、滑石粉和氧化铁黄） 。

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本品为浅黄色圆形薄膜衣片 （规格：10mg 和 50mg） 或浅黄色长圆形薄膜衣片（规格：200mg）， 除去包衣后显黄色。

本品适用于既往经过至少包含布鲁顿酪氨酸激酶 （BTK） 抑制剂在内的一种系统治疗的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。基于一项单臂临床试验的 总缓解率和缓解持续时间结果附条件批准上述适应症， 本适应症的常规批准将取决于正在开展中的确证性随机对照临床试验的结果。

（1）10 mg（2）50 mg（3）200 mg

本品需在有肿瘤治疗经验的医生指导下使用。推荐剂量本品给药方法如表 1 所示， 首次用药的第1~5 天为每日剂量梯度递增期， 第6 天及以后为治疗推荐剂量，治疗推荐剂量为 600 mg，每日 1 次，口服，持续至疾病进展或不耐受。 剂量梯度递增方案允许医师根据患者实际临床情况， 在某个剂量上适当延长给药天数。表 1. CLL/SLL 患者每日剂量梯度递增期计划服药剂量本品每日剂量第 1 天 20 mg第 2 天 50 mg第 3 天 100 mg第 4 天 200 mg第 5 天 400 mg第 6 天及以后 600 mg

给药注意事项本品应口服给药， 每日一次，低脂餐后服用， 每天的用药时间尽量固定。 应用水送服整片药片，不可掰开、压碎或咀嚼药片。如果患者在常规服药时间的 8第 3 页 / 共 18 页

小时内漏服一次本品， 应指导患者尽快补服， 并恢复每日常规给药。 若患者漏服本品已超过 8 小时， 则不需要补服， 只需在第二天恢复常规给药。 如果患者在正常给药后发生呕吐， 在呕吐当天不需要再次服用本品， 在常规服药时间进行下次给药。预防措施

接受本品治疗的患者可能发生肿瘤溶解综合征 （TLS） 。 在本品首次给药前，应对患者进行基于肿瘤负荷的 TLS 危险度评估（详见表 2） ，并在每日剂量梯度递增期间及时监测和应对肿瘤溶解的代谢变化。 患者在本品梯度递增首次给药前至少 2-3 天开始 TLS 预防治疗，包括开始口服水化和口服降尿酸药物。基于病情变化 TLS 风险可能持续存在，包括肾功能异常、肿瘤负荷等在内的多种因素可导致 TLS 风险发生变化。在梯度递增期间用药中断后恢复给药前需重新进行 TLS 危险度评估。表 2. CLL/SLL 受试者的 TLS 危险度分类TLS 危险度 低（LRD） 中（IRD） 高（HRD）

标准通过影像学评估任何可测量的LN 最大直径<5cm 和 ALC<25× 109/L通过影像学评估任何可测量的LN ≥5 cm 但<10 cm或ALC ≥25×109/L 且所有可测量LN 的最大直径< 5 cm通过影像学评估任何可测量的 LN 最大直径≥10 cm或ALC ≥25×109/L 和通过影像学评估任何可测量的 LN 最大直径≥5 cm 但<10 cmLN=淋巴结；ALC=绝对淋巴细胞计数。所有患者在本品首次服药 （使用每日梯度递增给药方案） 之前， 必须进行TLS预防。TLS 预防包括：给予抗尿酸药物• 在利沙托克拉首次给药之前至少 2-3 天开始给予药物 （例如苯溴马隆或别嘌呤醇）以降低尿酸水平。• 除非有药物禁忌证， 在梯度递增给药及第1 个月内， 患者应预防性应用苯溴马隆或别嘌呤醇，基于 TLS 发生的持续风险，预防治疗可能第 4 页 / 共 18 页

需要持续 3 周及以上。水化• 在利沙托克拉首次给药之前至少 2-3 天开始口服水化，推荐每日摄入液体量至少 1.5-2 升，并同时监测出入量。• 患者住院期间， 建议可以采用静脉补液。 推荐每日静脉补液量2-3 升或临床合适的补液量，并同时监测出入量。出院后服用利沙托克拉期间每天口服水化（推荐量至少为 1.5-2 升/日） 。密集监控• 临床医师需根据 TLS 危险度，考虑调整密集监测的频率。对于 TLS高危的患者可根据情况酌情考虑增加监测的频率。• 临床医师将基于给药前实验室检查结果决定是否在梯度递增给药期间及后续周期继续给予利沙托克拉。将收集 TLS 预防治疗前实验室检查结果并将其用作基线，评估给药后潜在的电解质异常。• 血生化检查（钾、尿酸、磷、钙和肌酐）必须在利沙托克拉梯度递增给药到新剂量前 （给药前4 小时内） 和给药后表3 规定的各时间点进行。 在开始利沙托克拉治疗时， 不要求给药当天用药前的实验室结果，只要在给药前一天的实验室检查结果不存在影响 利沙托克拉给药的有临床意义的异常即可。• 第 2 天以及后续梯度递增给药期的剂量应该在临床医师对给药后 24小时的实验室检查结果评估后给予。表 3. 根据 TLS 危险度的 TLS 预防和管理TLS 危险度TLS 预防 血生化监测水化 降尿酸治疗 监测频率*

低口服水化，1.5-2 升/天； 如需住院， 给予静脉水化别嘌呤醇/苯溴马隆•用药前、用药后 8 小时、用药后24 小时

中口服水化，1.5-2 升/天 ； 如需住院， 给予静脉水化别嘌呤醇/苯溴马隆•用药前、用药后 8 小时、用药后24 小时

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高

口服水化，1.5-2 升/天 ， 如需住院， 给予静脉水化别嘌呤醇/苯溴马隆• 用药前、 用药后6 小时、 用药后12 小时、用药后 24 小时*24 小时内的实验室检测可给予-2 小时时间窗；24 小时的实验室检测可给予±4 小时时间窗。每日剂量梯度递增给药期间（直到达到推荐剂量水平 48 小时），在各梯度剂量首次给药后 24 小时内 （≤24h） ， 以及后续治疗周期中， 如果出现符合实验室 TLS 诊断标准的异常，应加强监测，同时暂停利沙托克拉给药，异常恢复之前不应该再服用利沙托克拉。直到 TLS 相关的生化指标恢复正常后，重新从 20mg 开始梯度剂量递增。剂量调整利沙托克拉剂量调整原则见表 4。表 4 利沙托克拉剂量调整原则利沙托克拉原剂量 减量后剂量600 mg 400 mg400 mg 200 mg200 mg 由临床医生决定

不良反应发生时的剂量调整建议见下表 5 和表 6， 专科医生可以根据患者的

和

） 。表 7 与 CYP3A 抑制剂或诱导剂合用时的剂量调整合用药物 起 始 及 剂 量 梯 度 递增期稳定的每日剂量 （梯度递增期后）强效 CYP3A 抑制剂 避免同时使用 避免同时使用强效 CYP3A 诱导剂 避免同时使用 避免同时使用

特殊人群用药肝功能不全第 7 页 / 共 18 页

轻度肝功能不全患者不建议进行剂量调整。 中度、重度肝功能不全患者避免使用（参见

） 。肾功能不全由于可能导致 TLS 风险增加，肾功能不全患者（ CLcr<80mL/min，通过Cockcroft-Gault 公式计算） 在接受本品治疗时， 需加强监测和预防以减少TLS 发生风险。轻、中度肾功能不全患者不建议进行剂量调整。 重度肾功能不全患者避免使用（参见

）。老年患者老年患者无需因为年龄因素进行剂量调整（参见

）。儿童患者本品在 18 岁以下患者中的安全性和有效性尚未确立。

以下不良反应的详细内容请参考说明书

• 肿瘤溶解综合征（TLS）• 中性粒细胞减少症临床试验经验由于临床试验是在各种不同条件下进行的， 在一项药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一项药物的临床试验中的发生率进行比较， 并且可能并不反映临床实践中观察到的发生率。安全性特征总结利沙托克拉治疗 CLL/SLL 的安全性总结来自 6 项单药及联合治疗 CLL/SLL的临床试验，共 306 例受试者接受本品每日 600mg 及以上剂量（单药或联合）连续给药治疗。本品的中位给药时间为 16.6 个月(范围：0.0-58.8 个月) 。上述 6 项试验中，常见不良反应（发生率≥10%）为中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血、白细胞计数降低、腹泻、高尿酸血症、低钾血症、高磷酸血症和低钙血症。其中 3 级及以上不良反应发生率为 43.1%，常见不良反应（发生率≥5%）和其中 3 级以上不良反应参见表 8。

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表 8：利沙托克拉治疗相关的常见不良反应（≥5%）和≥3 级不良反应利沙托克拉（≥600mg）单药及联合治疗（N=306）身体系统/不良反应 所有级别 n（%） >3 级 n（%）血液及淋巴系统疾病 185 (60.5%) 96 (31.4%)中性粒细胞减少症 137 (44.8%) 80 (26.1%)血小板减少症 103 (33.7%) 30 (9.8%)贫血 82 (26.8%) 20 (6.5%)代谢及营养类疾病 134 (43.8%) 13 (4.2%)高尿酸血症 64 (20.9%) 1 (0.3%)低钾血症 49 (16.0%) 3 (1.0%)高磷酸血症 43 (14.2%) 0低钙血症 31 (10.1%) 2 (0.7%)高甘油三酯血症 26 (8.5%) 5 (1.6%)低白蛋白血症 17 (5.6%) 0各类检查 134 (43.8%) 28 (9.2%)白细胞计数降低 60 (19.6%) 13 (4.2%)天门冬氨酸氨基转移酶升高 38 (12.4%) 5 (1.6%)丙氨酸氨基转移酶升高 26 (8.5%) 2 (0.7%)淋巴细胞计数降低 26 (8.5%) 6 (2.0%)血胆红素升高 25 (8.2%) 0血乳酸脱氢酶升高 24 (7.8%) 0体重降低 20 (6.5%) 0脂肪酶升高 20 (6.5%) 5 (1.6%)血肌酐升高 18 (5.9%) 0胃肠系统疾病 118 (38.6%) 11 (3.6%)腹泻 92 (30.1%) 6 (2.0%)恶心 29 (9.5%) 3 (1.0%)感染及侵染类疾病 53 (17.3%) 14 (4.6%)尿路感染 20 (6.5%) 0

严重不良反应发生率为 7.2%，常见（≥1%）为感染性肺炎 (1.6%)、血小板减少症(1.7%)。29.1%的患者因不良反应中断给药， 常见原因 （≥2%） 为中性粒细胞减少症（12.4%） 、血小板减少（5.9%） 、腹泻 (2.3%)和感染性肺炎（2.0%）。8.2%的患者因不良反应导致剂量降低。1.6%患者因不良反应永久终止本品治疗。慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）利沙托克拉治疗复发或难治 CLL/SLL 患者的不良反应信息主要来自一项开放性、 多中心的II 期关键性临床试验 （APG2575CC201） 。 本试验共纳入77 例患者， 中位年龄为63.0 岁 （范围：37-84 岁） ， 患者接受利沙托克拉600 mg， 口服，每日一次治疗，中位治疗时间为 12.5 个月（范围：0.1-30.6 个月） 。安全性信息第 9 页 / 共 18 页

与整体人群基本一致。APG2575CC201 临床试验中与利沙托克拉治疗相关的常见不良反应 （≥ 10%）参见表 9，分别为：中性粒细胞计数降低 (53.2%) 、血小板计数降低 (53.2%)、高尿酸血症(39.0%)、 白细胞计数降低(37.7%)、 低钾血症 (37.7%)、 贫血(35.1%)、腹泻(35.1%)、高磷酸血症(23.4%)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(19.5%)、高甘油三酯血症(19.5%)、 血胆红素升高(18.2%)、 低钙血症(18.2%)、 尿路感染 (16.9%)、血乳酸脱氢酶升高(15.6%)、 丙氨酸氨基转移酶升高(15.6%)、 脂肪酶升高(15.6%)、淋巴细胞计数降低(14.3%)、低白蛋白血症(13.0%)、体重降低(13.0%)、血肌酐升高(11.7%)、上呼吸道感染(11.7%)、低钠血症(10.4%)、窦性心动过缓(10.4%)、感染性肺炎 (10.4%)。表 9 治疗相关不良事件汇总(≥10%)所有分级分析集：安全性分析集 77所有治疗相关不良事件 76 (98.7%)系统或器官分类/首选术语，n(%)各类检查 74 (96.1%)中性粒细胞计数降低 41 (53.2%)血小板计数降低 41 (53.2%)白细胞计数降低 29 (37.7%)天门冬氨酸氨基转移酶升高 15 (19.5%)血胆红素升高 14 (18.2%)丙氨酸氨基转移酶升高 12 (15.6%)脂肪酶升高 12 (15.6%)血乳酸脱氢酶升高 12 (15.6%)淋巴细胞计数降低 11 (14.3%)体重降低 10 (13.0%)血肌酐升高 9 (11.7%)代谢及营养类疾病 60 (77.9%)高尿酸血症 30 (39.0%)低钾血症 29 (37.7%)高磷酸血症 18 (23.4%)高甘油三酯血症 15 (19.5%)低钙血症 14 (18.2%)低白蛋白血症 10 (13.0%)低钠血症 8 (10.4%)胃肠系统疾病 35 (45.5%)腹泻 27 (35.1%)血液及淋巴系统疾病 29 (37.7%)第 10 页 / 共 18 页

所有分级贫血 27 (35.1%)心脏器官疾病 25 (32.5%)窦性心动过缓 8 (10.4%)感染及侵染类疾病 26 (33.8%)尿路感染 13 (16.9%)上呼吸道感染 9 (11.7%)感染性肺炎 8 (10.4%)

常见≥3 级治疗相关不良事件 （发生率≥5%） ： 中性粒细胞计数降低 (27.3%) 、血小板计数降低 (15.6%) 、 贫血 (9.1%) 及白细胞计数降低 (7.8%)。 严重不良反应发生率为 10.4%，最常见为感染性肺炎 (3.9%) 。33.8%患者因不良反应暂停给药，常见为中性粒细胞计数降低 (11.7%) 、血小板计数降低 (9.1%) 、感染性肺炎 (3.9%) 、白细胞计数降低 (2.6%) 、呕吐(2.6%) 、 高尿酸血症 (2.6%) 、 高甘油三酯血症 (2.6%) 、 高磷酸血症 (2.6%) 、带状疱疹（2.6%) 和贫血 (2.6%) 。16.9%患者发生导致剂量降低的不良反应，常见为血小板计数降低 (3.9%) 、中性粒细胞计数降低 (2.6%) 、天门冬氨酸氨基转移酶升高 (2.6%) 和血肌酐升高 (2.6%) 。3.9%患者因不良反应终止治疗。

对本品活性成分或任何辅料过敏者禁用。

肿瘤溶解综合征（TLS）在接受同类产品和本品治疗的患者中，均报道过 TLS 事件。在接受本品600mg 及以上剂量单药或联合治疗的 306 例 CLL/SLL 受试者中，有 2（0.65%）例受试者经历了治疗相关临床 TLS，3 例（0.98%）实验室 TLS。其中 3 例为≥3级不良事件，3 例为严重不良事件，这 3 例 SAE 中，有 2 例因首次服药前水化不充分，另 1 例已经使用利沙托克拉单药 12 天后、开始合并使用利妥昔单抗给药的当天发生了实验室 TLS。所有 SAE 经治疗后快速痊愈，充分水化后恢复治疗后无再次发生 TLS。有1.3%的患者因 TLS 事件均导致暂停给药， 无患者因TLS事件导致减少剂量、终止治疗或死亡。治疗前应对患者进行必要的 TLS 风险评估、服用抗高尿酸及充足的水化可以减少肿瘤治疗带来的潜在 TLS 风险；治疗期间应密切实验室检测变化（必要第 11 页 / 共 18 页

时进行住院治疗） ， 应根据临床需要及时处理任何提示肿瘤溶解的代谢变化。 （详见

）在初始给药和剂量梯度递增期内，本品与强效 CYP3A4 抑制剂合用将增加本品暴露量，可能增加 TLS 风险，因此，在初始给药和剂量梯度递增期内应避免与强效 CYP3A4 抑制剂合用。 （详见

）中性粒细胞减少症在接受本品单药治疗的血液学肿瘤受试者中，44.8%发生了中性粒细胞减少症不良反应，其中 26.1%的患者发生了≥3 级中性粒细胞减少症，只有 0.7%的患者发生了中性粒细胞减少症严重不良反应。有 0.7%的患者发生了发热性中性粒细胞减少症，其中只有 0.3%的患者发生了发热性中性粒细胞减少症严重不良反应。在治疗期间建议密切监测全血细胞计数， 如发生中性粒细胞减少， 应根据临床需要给予对症治疗； 必要时暂停用药， 待血液学不良反应缓解至用药条件后再恢复用药（详见

） 。胚胎-胎儿毒性基于本品作用机制以及生殖毒性研究结果， 妊娠女性服用本品可能会造成胚胎-胎儿毒性。在 CD-1 小鼠胚胎-胎仔发育毒性研究中，≥200 mg/kg/day 剂量下（以 AUC 计，约为人体推荐治疗剂量 600 mg/ 天暴露量的 4.7 倍） ，可导致胎仔体重及体长降低，400 mg/kg/day 剂量下 （以AUC 计， 约为人体推荐治疗剂量600mg/天暴露量的 5.5 倍） ， 可导致死胎和着床后流产。 在家兔胚胎-胎仔发育毒性研究中，≥150 mg/kg/day 时（以 AUC 计，约为人体推荐治疗剂量 600 mg/天暴露量的 0.5 倍） ，可见胎仔体重和体长降低。应告知孕妇本品对胎儿的潜在危害。 建议育龄女性在使用本品治疗期间以及末次给药后至少 30 天内避免妊娠（见

） 。

妊娠建议有生育能力的女性在服用本品期间以及终止本品治疗后至少 1 个月内避免妊娠。如果在妊娠期间服用本品或服用本品期间妊娠，应明确告知患者本品对胎儿的潜在危害。哺乳第 12 页 / 共 18 页

目前无哺乳期妇女服用本品的研究资料，缺乏本品及其代谢物是否会经人乳分泌，是否会对母乳喂养的婴儿或乳汁生成造成影响的数据。建议在使用本品的过程中及末次给药后两周内停止母乳喂养。避孕在使用本品治疗期间以及末次给药后 （30 天） 内有生育能力的女性应采取有效的避孕措施。有生育能力的男性在本品治疗期间以及末次给药后 （90 天） 内本人或性伴侣也应该采取有效的避孕措施。服用本药物的男性患者的性伴侣也应采取有效的避孕措施。生育力尚无本品对人类生育力影响的相关数据。 非临床相关数据参见

。

尚未确定本品在 18 岁以下患者中的安全性和有效性。

本品关键临床试验中， ≥60 岁的患者占 42.1%。 在整体患者人群和老年患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。

利沙托克拉与 CYP3A 抑制剂合用本品与强效 CYP3A 抑制剂同时使用，可增加本品的暴露量（参见

） ， 可能导致包含TLS 在内的药物相关毒性增加。应避免与强效 CYP3A 抑制剂合用（参见

）。利沙托克拉与 CYP3A 诱导剂合用本品与强效 CYP3A 诱导剂同时使用，可降低本品的暴露量（参见

） ，可能降低利沙托克拉的疗效。应避免与强效CYP3A 诱导剂合用。可考虑换用对 CYP3A 诱导作用较弱的替代药物（参见

） 。本品为 pH 依赖性药物， 尚未开展本品与抑制胃酸分泌药物的相互作用研究。

在本品用药过量的处理方面尚无具体经验。 本品无特效解毒剂。 若患者服药过量，应对患者进行密切监测并提供适当的支持治疗。

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药效学基于已获得临床数据的暴露-效应分析结果显示， 慢性淋巴细胞白血病 （CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者的客观缓解率与利沙托克拉暴露量之间可见相关性， 客观缓解率随暴露量增加呈现升高的趋势， 而药物安全性与暴露量之间未观察到明显的相关性。药代动力学本品在 100~1200 mg 剂量范围内血浆暴露量（Cmax 和 AUC）随剂量增加而增加。每天一次，多次口服给药后未见蓄积。吸收慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者单次或多次口服利沙托克拉后， 血浆浓度中位达峰时间 （Tmax） 约为4~6 h。 每天一次， 连续口服给药第 3 天血浆药物浓度可达稳态。与空腹给药相比，低脂餐和高脂餐可使利沙托克拉的血浆暴露量分别提高4.4~5.0 倍和 7.5~7.9 倍。食物对利沙托克拉中位达峰时间无影响。分布利沙托克拉与人血浆蛋白的结合率> 99%。 人全血/血浆分配比为 0.66。 本品的平均表观分布容积（Vz/F）为 641 L。代谢体外研究结果表明，利沙托克拉主要经 CYP3A4 和 CYP2C8 代谢。利沙托克拉在人体内的主要代谢途径为氧化及其葡萄糖醛酸、 硫酸结合。 在人体血浆中未检测到主要活性代谢产物。消除单次口服后，本品的平均末端消除相半衰期（T1/2）约为 5 小时。本品的平均口服表观清除率（CL/F）为 90.2 L/h。排泄本品主要通过粪便排泄。 健康女性受试者单次口服 14C 放射性标记的利沙托克拉后， 312 小时内粪尿平均总放射性回收率为 96.57%，其中粪便回收率为96.51%，尿液为 0.06%。特殊人群年龄、性别和体重对利沙托克拉药代动力学的影响不具有临床意义。第 14 页 / 共 18 页

肝功能不全尚未开展利沙托克拉在肝功能不全受试者体内的药代动力学研究。群体药代动力学研究显示，APG-2575 在轻度肝功能不全（根据美国国家癌症研究所器官功能障碍工作组 （NCI-ODWG） 的肝功能障碍评分标准） 患者体内的药代动力学特征与肝功能正常患者无显著差异。利沙托克拉在肝脏中代谢， 中重度肝功能不全患者服用本品后的暴露量可能增加。肝功能不全患者服药建议参见

。肾功能不全利沙托克拉及其代谢产物基本不通过肾脏排泄。群体药代动力学研究显示， 利沙托克拉在轻中度肾功能不全 （根据肌酐清除率评估肾功能）患者体内的药代动力学特征与肾功能正常患者无显著差异。肾功能不全患者服药建议参见

。药物相互作用研究在健康受试者中，利沙托克拉与强效 CYP3A 抑制剂伊曲康唑（200 mg，每日一次）联合使用，与单药相比，伊曲康唑可使利沙托克拉血浆Cmax 和 AUC 分别增加 82%和 161%。在健康受试者中，利沙托克拉与强效 CYP3A 诱导剂苯妥英（300 mg，每日一次）联合使用，与单药相比，苯妥英可使 APG-2575 血浆 Cmax 和 AUC 分别降低 21%和 37%。本品为 pH 依赖性药物， 尚未开展本品与抑制胃酸分泌药物的相互作用研究。体外研究表明，利沙托克拉对 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A4 基本无抑制作用，而对 CYP2C9 有一定的抑制作用，结合临床暴露量， 预计临床相关剂量下本品对CYP2C9 无明显抑制作用。 利沙托克拉对 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A 无时间依赖性抑制作用。利沙托克拉对 CYP1A2、CYP2B6 和 CYP3A4 均无诱导作用。利沙托克拉不是 P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OCT1 和 BSEP 的底物。APG-2575 对 OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、MATE1和 MATE2-K 无抑制作用，对 P-gp 和 BCRP 也无明显抑制作用。遗传药理学第 15 页 / 共 18 页

本品未进行遗传药理学研究。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）APG2575CC201APG2575CC201 研究是一项利沙托克拉治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的疗效和安全性的单臂、 关键注册 II 期研究。入组的患者将接受利沙托克拉（剂量梯度递增后的目标剂量） ，每日一次，持续治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。在剂量递增期间，患者接受 TLS 预防及监测。 主要疗效终点是由研究者根据 Lugano 2014 疗效标准进行疗效评估的总缓解率(ORR)，同时提供独立审查委员会（IRC）评估的试验结果。共入组了 77 例复发或难治性 CLL/SLL 患者，中位年龄为 63 岁（范围：37-84 岁），男性占 59.7%；68.8%的患者基线 ECOG 体能状态评分为 0-1 分，31.2%的患者为 2 分。进入研究时疾病诊断为 CLL 的为 68 例（88.3%），Binet 分期 B/C的 66 例（85.7%），Rai 分期Ⅱ-Ⅳ期的 45 例（58.4%）；诊断为 SLL 为 9 例（11.7%），这 9 例 Lugano 分期均为Ⅲ或Ⅳ期。其中伴 del (17p) 和/或 TP53 基因突变患者为30 例（39.0%） 。 确诊CLL/SLL 到首次服用利沙托克拉中位时间为 6.2 年 （范围：0.4;15.8 ） 。既往治疗线数1 线为 17 例（22.1%），2 线为 26 例（33.8%），≥3 线的为 34 例（44.2%） ，中位治疗线数为2（范围：1- 7），所有患者均经过 BTK 抑制剂治疗失败，其中同时经过免疫化疗治疗失败者 35 例（占比 45.5%）。77 例患者药物平均暴露时间(标准差)为 12.1 (8.4) 个月，暴露持续时间中位数为 12.5 个月（范围：0.1-30.6）。该研究用于疗效评估的为 72 例至少接受过一剂利沙托克拉治疗，并且至少有一次用药后有效性评估数据的患者。72 例疗效可评估患者中，研究者及 IRC 评估的有效性结果汇总见表 10。表 10 基于研究者和 IRC 判定的疗效评估汇总-有效性分析人群研究者判定 IRC 评估n(%) n(%)分析集：有效性分析集 72 72完全缓解(CR) 4 (5.6%) 3(4.2%)部分缓解(PR) 38 (52.8%) 42(58.3%)疾病稳定(SD) 21 (29.2%) 22(30.6%)疾病进展(PD) 9 (12.5%) 5(6.9%)第 16 页 / 共 18 页

总缓解率 ORR(CR+CRi+PR) 42 (58.3%)95% CI(46.1%, 69.8%)*p=0.001345(62.5%)95%CI(50.3%,73.6%)*p<0.0001中位至首次缓解时间（TTR） 2.76 月 3.68 月中位缓解持续时间(DOR) 23.85 月 27.66 月中位无进展生存期（PFS） 13.04 月 22.21 月中位总生存期（OS） 未达到*采用单侧二项分布精确检验，和历史对照率40%进行比较。本品基于一项单臂临床试验的 总缓解率和缓解持续时间结果附条件批准上述适应症，本适应症的常规批准将取决于后期确证性随机对照临床试验的结果。

药理作用利沙托克拉是选择性抗凋亡蛋白 B 淋巴细胞瘤-2（BCL-2）小分子抑制剂。已有研究显示，BCL-2 在 CLL/SLL 等多种恶性血液学肿瘤中过表达，介导肿瘤细胞的存活，并与化疗药物耐药性相关。利沙托克拉通过与 BCL-2 蛋白选择性结合，释放与 BCL-2 结合的促凋亡蛋白 BIM，激活下游凋亡信号级联反应，从而诱导肿瘤细胞发生凋亡。非临床研究结果显示，利沙托克拉在 BCL-2 依赖的肿瘤模型中可见剂量依赖性的抗肿瘤活性。毒理研究遗传毒性利沙托克拉 Ames 试验、体外 CHL 细胞染色体畸变试验、NIH 小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性CD-1 小鼠经口给予利沙托克拉 100、300 或 600 mg/kg/d ，对小鼠的生育力及早期胚胎发育未见明显影响。但是，在小鼠 26 周重复给药毒性试验中，≥30mg/kg/d 剂量下 （以AUC 计， 约为人推荐剂量的1.4 倍） 雌性小鼠可见子宫和卵巢病变（重量降低、萎缩、内膜和肌层组织减少、黄体减少） 、发情周期阻断。在犬 39 周重复给药毒性试验中，≥5 mg/kg/d 剂量下（以 AUC 计，约为人推荐剂量的 1.8 倍）雄性犬可见睾丸和附睾病变（重量降低、睾丸生精小管萎缩、附睾精子减少和导管萎缩） ，≥15 mg/kg/d 剂量下 （以AUC 计，约为人推荐剂量的8.6 倍）雌性犬可见子宫病变（内膜腺体凋亡和萎缩） 。胚胎-胎仔发育试验中，妊娠小鼠于器官发生期经口给予利沙托克拉 100、第 17 页 / 共 18 页

200 或 400 mg/kg/d，在 400 mg/kg/d 剂量下（以 AUC 计，约为人推荐剂量的 5.5倍）可见活胎仔数降低、死胎数升高、吸收胎数升高、着床后丢失率升高、胎仔体重降低、 胎仔露脑畸形。 妊娠兔于器官发生期经口给予利沙托克拉50、150 或300 mg/kg/d，≥150 mg/kg/d 剂量下（以 AUC 计，约为人推荐剂量的 0.5 倍）可见平均胎仔体重和体长降低。致癌性利沙托克拉尚未开展致癌性试验。其他毒性犬每天一次连续 39 周经口给予利沙托克拉，可引起犬毛发白色变色和皮肤黑色变色。

密封，不超过 25℃保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。

采用聚三氟氯乙烯/聚氯乙烯固体药用复合硬片和药用铝箔泡罩包装。10 mg：2 片/盒（2 片/板，1 板/盒）；50 mg：3 片/盒（3 片/板，1 板/盒）；200 mg：21 片/盒（3 片/板，7 板/盒） ；3 片/盒（3 片/板，1 板/盒）。

12 个月

YBH15942025

/附条件批准上市

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