利福平注射液

利福平。化学名称：3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基]甲基]-利福霉素

分子式：C43H58N4O12分子量：822.95辅料：氢氧化钠、丙二醇、维生素 C、硫代硫酸钠。

5 mL：0.3 g（以利福平计）

本品用于不能耐受口服给药治疗的急症患者，例如手术后的、昏迷的、胃肠道吸收功能损害的患者。结核病：本品与其他抗结核药联合使用，用于治疗各种类型结核，包括初治、进展期的、慢性的及耐药病例。本品对大多数非典型的分枝杆菌菌株也有效。其它感染：本品可以治疗难治性军团菌属及重症耐甲氧西林葡萄球菌感染。为预防被感染机体出现耐药性，本品应与适应相应感染的其它抗生素联合使用。

以无菌操作法用 5% 葡萄糖注射液或 0.9% 氯化钠注射液 500 mL 稀释本品后静脉滴注，建议输注时间超过 2-3 小时，但应在 4 小时内滴完。配制后的溶液需在 4 小时之内使用。本品不能与其它药物混合在一起以免发生沉淀，与其它静脉注射药物合并治疗时需要通过不同部分注射。

应用本品治疗应同时合并使用其它适当的抗生素，以免使致病菌变成耐药菌株。

成人：每日单次静脉滴注 600 mg 超过 2-3 小时，以这种方式给药达到的血药浓度与口服 600 mg 后的血药浓度相似。儿童：一般为每日单次静脉滴注 20 mg/kg，每日总剂量一般不超过 600 mg。

成人：建议日剂量为 600 mg-1200 mg，分 2-4 次给药，并且同时使用其它具有相似作用的抗生素，以免出现耐药菌株。

肝功能损害患者每日剂量不应超过 8 mg/kg。

参见

和

。

胃肠道在一些患者中已报告出现胃灼热、上腹部不适、厌食、恶心、呕吐、黄疸、胃肠胀气、痉挛和腹泻。虽然体外艰难梭菌对利福平敏感，但使用利福平（和另外一些广谱抗生素）已有伪膜性肠炎的报告。因此对于合并使用抗生素而出现腹泻的患者考虑这一诊断很重要。罕见肝炎或者伴有肝受累的休克样综合征和肝功能异常。血液学血小板减少主要见于高剂量的间歇疗法，也见于重新使用间歇疗法时。每日治疗期间较好监测时罕见。如果一旦出现紫癜即中止治疗，该反应可逆。紫癜出现后继续用药或者重新开始使用利福平，已报告可引起脑出血和有生命危险。罕见有播散性血管内凝血的报告。已报告白细胞减少、溶血性贫血和血红蛋白减少。非常罕见粒细胞缺乏的报告。中枢神经系统已观察到头痛、发热、困倦、疲乏、共济失调、眩晕、注意力不集中、精神失常、行为改变、四肢疼痛和全身麻木。含有精神病的报告。眼部已观察到视力障碍。内分泌已观察到月经紊乱。含有报告肾上腺功能受损的患者出现肾上腺功能不全。肾脏已报告 BUN 和血尿酸升高。含有溶血、血红素尿、血尿、间质性肾炎、急性肾小管坏死、肾功能不全和急性肾衰的报告。它们通常发生在间歇治疗期间或者有意或者无意中断每日治疗的方案后重新开始治疗时，当停用利福平并给予适当治疗后可逆。皮肤皮肤的反应为轻度和自限性的，不似过敏反应。典型者表现为伴发或者不伴发皮疹的面部潮红和搔痒。更严重的皮肤反应可能由于过敏所致，但不常见。过敏反应偶有搔痒、荨麻疹、皮疹、类天疱疮反应、多形性红斑包括 Stevens-Johnson 综合症、中毒性表皮坏死融解、嗜酸性细胞增多症、口痛、舌痛和结膜炎的报告。含有过敏反应的报告。其他含有肌病和肌无力的报告。已有面部和四肢水肿的报告。报告的其它反应发生于间歇疗法，包括“流感样综合症”（如阵发性发热、寒战、头痛、眩晕和骨痛）、气促、哮鸣、血压下降和休克。如果患者不规律地服用利福平或者不规律用药后重新每日服药均可出现“流感样综合症”。

1. 对利福平过敏的患者禁用本品。2. 孕妇尽可能避免使用本品。特别是孕期的前 3 个月，药物可能危及到胎儿的安全，所以必须仔细权衡对母亲的治疗作用于胎儿安全的利与弊。3. 在孕期的最后几周给药使用本品可导致产后母亲和新生儿出血，此时应加用维生素 K1治疗。本品可以进入乳汁，所以使用本品的母亲不能哺乳婴儿。4. 虽然不建议黄疸患者使用本品，但应权衡使用本品治疗的益处与可能会产生的危险。

警告利福平可导致肝功能障碍。肝病患者和使用利福平及其它肝毒性药物的患者常发生与黄疸有关的致命性疾病。在必要情况下，肝功能损害的患者仅在必需时使用利福平，而且应谨慎使用，并需要严格的医疗监护。仔细监测这些患者的肝功，特别是应当在治疗前进行血中谷丙转氨酶（SGPT/ALT）和谷草转氨酶（SGOT/AST）的监测，而且治疗期间每 2-4 周监测一次。如果出现肝细胞损害的征象，应停用利福平。某些情况下，在治疗早期的细胞水平上，血胆红素过多导致利福平和胆红素在肝排泄途径上的竞争。有报道，胆红素和/或转氨酶中度增加，本质上并不表示要中断治疗；应在重复试验后作出决定并注意其趋势，结合患者的临床情况考虑。利福平可诱导酶，包括诱导δ-氨基乙酰丙酸合成酶。有报道卟啉症恶化与使用利福平有关。利福平不用于治疗脑膜炎球菌引起的疾病。注意事项一般注意事项在未证实或强烈怀疑为细菌感染或者预防指征时给患者处方利福平无益处，反而增加产生耐药菌的风险。治疗肺结核，利福平通常每日给药一次。利福平剂量高于 600 mg 每日一次或者每周两次导致较高的不良反应发生率，包括“流感样综合征”（发热、寒战和不适）、造血系统反应（白细胞减少、血小板减少或急性溶血性贫血）、皮肤、胃肠道和肝脏反应、气促、休克、过敏反应和肾衰。在一些特殊病例中，可能导致患者肾功能衰竭、血小板减少、紫癜或溶血性贫血，应立即停止使用本品且以后不能再使用。利福平主要通过胆汁排泄，因此对于肝功能紊乱的患者用药时应特别注意。这样的患者在治疗期间应监测肝功，同时使用低剂量的利福平。此外，对于同时使用本品和异烟肼的肝功能损害患者、老年患者、营养不良者或婴儿，要特别引起注意。药物使用注意事项利福平仅用于静脉输注，不能肌肉注射或者皮下注射。本品不宜与其它药物混合使用，以免药物析出。配制后的溶液需在 4 小时之内使用。药物/实验室相互作用已报道使用利福平的患者进行 KIMS（Kinetic Interaction of Microparticles in Solution）时鸦片制剂的尿过筛试验呈交叉反应和假阳性。确证性试验，如气相色谱法和质谱法将区分利福平和鸦片制剂。治疗浓度的利福平抑制血清中叶酸和维生素 B12的标准微生物测定。因此，应考虑使用另外的方法。也已观察到肝功检查时一过性异常（如血清胆红素、碱性磷酸酶和血清转氨酶升高）以及用于胆道显影的对比剂胆道排泄减少。因此，应在早晨使用利福平前进行这些检查。患者信息应告知患者抗菌药物（包括利福平）仅用于治疗细菌感染，不治疗病毒感染（如常见的感冒）。当用利福平治疗细菌感染时，应告知患者，虽然通常在治疗的初期均感觉好转，但应按照说明书正确使用。未规律或未全程治疗可：1. 降低治疗的有效性；2. 增加细菌产生耐药的可能性，导致以后将不再使用利福平或者其它的抗菌药治疗。应告知患者利福平可使尿液、汗液、痰液和泪液变为浅红色。角膜接触镜（软镜 E）可能永久着色。应告知患者口服或者全身使用激素类避孕药的可靠性可能受影响；应考虑使用另外的避孕措施。应告知患者若出现下列任何症状应立即就医：发热、无食欲、不适、恶心和呕吐、尿色加深、皮肤和眼睛变为浅黄色、关节疼痛或肿胀。必须强调规律、全程治疗。实验室检查使用利福平治疗的成人结核病患者应测定基线肝酶、胆红素、血肌酐、全血细胞计数和血小板计数。除非已知或者临床推测会出现并发症，儿童患者并非必需测定基线值。治疗期间至少应每月监测一次，询问是否出现与不良反应有关的症状。如果需要，所有出现异常的患者均应随访，包括实验室检查。对于基线值正常的患者通常不需要常规进行监测毒性的实验室检查。

利福平抑制敏感细胞中 DNA 依赖的 RNA 聚合酶活性，尤其抑制细菌 RNA 聚合酶，但不抑制哺乳动物的酶。已证明，在治疗浓度利福平对细胞内和细胞外的结核分枝杆菌均具有杀菌活性。对利福平耐药的微生物可能对其它的利福霉素类药物也耐药。利福平对缓慢和间断生长的结核分枝杆菌具有杀菌活性，对脑膜炎奈瑟氏球菌也有明显活性。在治疗肺结核时，大量敏感细胞中存在少量耐药细胞能迅速地在数量上占多数。另外，当 DNA 依赖的 RNA 聚合酶发生单步骤变异时，肯定产生对利福平的耐药性，因为耐药性可迅速产生。因此，若培养持续呈阳性，应进行适当的敏感性试验。在体外和国外临床研究中利福平对下列大多数菌株具有抗菌活性：

脑膜炎奈瑟氏球菌“其它”微生物结核分枝杆菌以下为体外数据，但其临床意义尚不清楚。体外利福平对下列大多数菌株均有抗菌活性，但利福平用于治疗由这些微生物所致的临床感染的安全性和疗效尚未在适当地良好对照的临床试验中建立。

金黄色葡萄球菌（包括甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌 MRSA）表皮葡萄球菌利福平对产β-内酰胺酶的菌株也有抗菌活性。敏感性试验在开始治疗前，应采集适当的标本以鉴定感染的病原菌并进行体外敏感试验。

可采用两个标准体外敏感试验方法用于测定结核分枝杆菌对利福平的敏感性。琼脂比例法（美国 CDC 或 NCCLS M24-P）利用 Middlebrook 7H10 这一利福平终浓度为 1.0 μg/mL 的饱和介质以确定药物耐药性。孵育 3 周后，可以通过比较在含有药物的介质中生长的微生物的量与对照培养物的量计算 MIC99值。若药物格内分枝杆菌生长数大于对照格菌落数 1%，即判读为耐药菌。放射测量肉汤法采用 BACTEC 460 仪比较不含药物的培养物与含有 2.0 μg/mL 利福平的培养物的生长指数（GI）。这一分析方法需要严格执行仪器制造者的样品处理和数据解释说明。正如上面所显示的，若每一试验方法使用适当的利福平浓度，应比较从两个不同方法得到的敏感性试验结果。两种测定方法均需要使用结核分枝杆菌 H37Rv ATCC 27294 作为对照菌株。使用放射测量法或者比例法得到的体外敏感试验结果对于分枝杆菌属（除外结核分枝杆菌）的临床相关性尚未确定。

健康男性志愿者（n＝12）静脉滴注 300 mg 或 600 mg 利福平超过 30 分钟，平均血药峰浓度分别为 9.0±3.0 μg/mL 和 17.5±5.0 μg/mL。静脉给予（IV）300 mg 和 600 mg 利福平后机体清除率分别为 0.19±0.06L/h/kg 和 0.14±0.03L/h/kg，稳态分布容积为 0.66±0.14L/kg 和 0.64±0.11L/kg。给药后 8 小时和 12 小时仍可在这些志愿者体内检测到血药浓度，见下表：利福平剂量（IV）血药浓度（μg/mL）30 分钟1 小时2 小时4 小时8 小时12 小时300 mg8.9±2.94.9±1.34.0±1.32.5±1.01.1±0.6<0.4600 mg17.4±5.111.7±2.89.4±2.36.4±1.73.5±1.4<1.2±0.6全屏查看表格静脉滴注 600 mg 利福平后的血药浓度与静滴 300 mg 的血药浓度相比较高，但不成比例（比期望值大 30%），表明大剂量药物的消除不是同样快。患者（n＝5）每日 1 次连续 7 天重复静滴利福平 600 mg（持续 3 小时）后，利福平的血药浓度从第 1 天静滴 8 小时后的 5.81±3.38 μg/mL 降低至第 7 天静滴 8 小时后的 2.6±1.88 μg/mL。利福平广泛分布于全身，在许多器官和体液中均达到有效浓度，包括脑脊液。利福平大约 80% 与血浆蛋白结合。未结合部分中的大部分为非离子化的，因此易于扩散进入组织。利福平在胆汁中迅速消除，进一步经历肠肝循环，去乙酰化成为初级代谢物 25-去乙酰化利福平，这种代谢物有微生物学活性。小于 30% 的给药剂量以利福平或者代谢物的形式排泄。肾衰竭患者血药浓度无差别，因此不需要调整剂量。儿童按大约 300 mg/m2剂量静滴利福平 30 分钟后，0.25-12.8 岁的儿童患者（n＝12）的平均血药峰浓度为 25.9±1.3 μg/mL。治疗开始后 1-4 天，这些患者的个体血药峰浓度范围为 11.7-41.5 μg/mL，5-14 天个体血药峰浓度范围为 13.6-37.4 μg/mL，个体血药半衰期从治疗早期的 1.04-3.81 小时迅速减少至治疗开始 5-14 天的 1.17-3.19 小时。

急性毒性利福平的 LD50在小鼠中约为 885 mg/kg，在大鼠中约为 1720 mg/kg，在家兔中约为 2120 mg/kg。致癌、致畸、生殖损害尚无人体长期用药的潜在致癌、致畸或生殖损害的资料。有很少的加速人肺癌生长的报道，但与药物的相关性尚未建立。当给予雌性小鼠（已知为自发性肝细胞瘤发生的特别敏感品系）2-10 倍的平均每日人用剂量共 60 周（随后为 46 周的观察期），可见肝细胞瘤发生率增加。在相同品系、不同品系的雄性小鼠或者大鼠中在相似的试验条件下未发现致癌性。已报道利福平对家兔、小鼠、大鼠、豚鼠、体外人淋巴细胞和人类有免疫抑制作用。体外利福平也显示出抗肿瘤活性。在细菌、Drosophila melanogaste 或小鼠实验中未发现致突变性。当全血细胞培养物用利福平进行治疗时可见染色体断裂增加。用利福平、异烟肼和吡嗪酰胺联合治疗以及采用链霉素、利福平、异烟肼和吡嗪酰胺联合治疗的患者的淋巴细胞在体外可见染色体畸变的发生率增加。致畸作用给啮齿动物口服利福平 15-25 倍的人用剂量已显示具有致畸作用。虽然已报道利福平可通过胎盘屏障出现在脐血中，但利福平本身或者与其它抗结核药物联合使用对于胎儿的作用尚不清楚。对于其母亲使用利福平治疗的新生儿应仔细观察是否出现任何不良反应。已经报道了个别胎儿畸形的病例，但在孕妇中尚未进行适当的、良好对照的研究。仅当潜在的益处大于对胎儿的风险时方可在孕期使用利福平。小鼠和大鼠口服 150-250 mg/kg 利福平可导致致畸作用。畸形主要表现为小鼠的颚裂和大鼠的脊柱裂。这些异常的发生率是剂量依赖性的。给怀孕家兔 20 倍的常规人用每日剂量的利福平，可出现成骨不全和胚胎毒性。

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