华法林钠片

本品主要成份为华法林钠。化学名称：3-(a-丙酮基苄基)-4-羟基香豆素钠盐

分子式：C19H15NaO4分子量：330.31

2.5 mg

1. 预防和治疗深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）；2. 预防和治疗心房颤动（AF）和／或心脏瓣膜置换术后血栓栓塞并发症；3. 降低心肌梗死后死亡、复发和血栓栓塞事件（如卒中或体循环栓塞）的风险。使用的局限性华法林钠片对已形成的血栓没有直接作用，也不能逆转缺血性组织损伤。血栓形成后抗凝治疗的目的是防止已形成血栓的进一步扩大并预防可能导致严重甚至致命后果的继发性血栓栓塞。

个体化用药必须根据每个患者用药后的国际标准化比率（INR）水平和临床情况，对华法林钠片的给药剂量和疗程进行个体化调整。对大多数患者，INR＞4.0 没有额外的治疗获益，并且可能带来更高的出血风险。建议参阅最新的临床指南，根据具体情况，选择用药时间和使用剂量。

静脉血栓栓塞（包括 DVT 和 PE）应在治疗期间调整华法林钠片的剂量，使 INR 的目标值维持在 2.5（范围：2.0-3.0），对于下列适应症的治疗持续时间为：对于继发于短暂（可逆）危险因素的 DVT 或 PE 患者，建议使用华法林治疗 3 个月。对于病因不明的 DVT 或 PE 患者，建议至少使用华法林治疗 3 个月。3 个月后，个体化评估患者长期治疗的风险-获益比。对于发作两次以上、病因不明的 DVT 或 PE 患者，建议长期使用华法林治疗。对于长期接受抗凝治疗的患者，应定期对抗凝治疗的风险-获益比进行个体化评估。心房颤动在非瓣膜性房颤患者中，华法林抗凝治疗的 INR 目标值为 2.5（范围：2.0-3.0）。持续性或阵发性非瓣膜性房颤患者，且属于脑卒中高危人群（即具有以下任一危险因素，既往缺血性脑卒中、短暂性脑缺血发作或体循环栓塞，或有以下两种危险因素：年龄大于 75 岁、中度或重度左心室收缩功能受损和/或心力衰竭、高血压病史或糖尿病），推荐使用华法林长期抗凝治疗。持续性或阵发性非瓣膜性房颤患者，且属于脑卒中中危人群（具有以下任一危险因素：年龄大于 75 岁、中度或重度左室收缩功能受损和/或心力衰竭、高血压病史或糖尿病），推荐使用华法林长期抗凝治疗。房颤合并二尖瓣狭窄的患者，推荐使用华法林长期抗凝治疗。人工心脏瓣膜置換术后的房颤患者，推荐使用华法林长期抗凝治疗，根据瓣膜类型和位置以及其它患者自身因素，可以提高目标 INR 并联合使用阿司匹林。机械瓣膜和生物瓣膜对于主动脉双叶机械瓣植入或 Medtronic lla1l（Minneapolis，MN）侧倾碟瓣植入的患者，若其为窦性心律且没有左心房扩张，推荐使用华法林治疗，INR 的目标值为 2.5（范围：2.0-3.0）。对于二尖瓣侧倾碟瓣和双叶机械瓣植入的患者，推荐使用华法林治疗，INR 的目标值为 3.0（范围：2.5-3.5）。对于笼球瓣或者笼碟瓣植入的患者，推荐使用华法林治疗，INR 的目标值为 3.0（范围：2.5-3.5）。对于二尖瓣生物瓣膜植入的患者，建议在植入瓣膜后的最初 3 个月使用华法林治疗，INR 的目标值为 2.5（范围：2.0-3.0）。如出现血栓栓塞的其他风险因素（房颤、既往血栓栓塞、左室功能障碍），建议将 INR 的目标值定为 2.5（范围：2.0-3.0）。心肌梗死后对于高风险的心肌梗死患者（如前壁大面积心梗、严重心力衰竭、经胸超声心动图显示心内血栓、房颤以及有血栓栓塞史），推荐使用中等强度的华法林（INR：2.0-3.0）联合小剂量的阿司匹林（ ≤ 100 毫克/天）进行至少 3 个月的治疗。复发性体循环栓塞及其他适应症在合并房颤的瓣膜病患者和二尖瓣狭窄患者中，华法林的抗凝治疗作用尚未在临床试验中进行充分评估。然而，中等剂量方案（INR：2.0-3.0）可能适用于这些患者。

不同患者的华法林钠片初始剂量差异很大，影响初始剂量的因素包括年龄、种族、体重、性别、伴随用药和伴随疾病等临床因素，以及 CYP2C9 和 VKORCI 基因型等遗传因素。对于老年和/或体弱患者以及亚洲患者应考虑更低的初始和维持剂量。因可增加出血风险并导致其他并发症，且不能更快地抑制血栓形成，不建议在上述人群中使用常规负荷剂量。基因型未知如患者的 CYP2C9 和 VKORC1 基因型未知，通常初始剂量为 2-5 mg，每日一次。通过密切监测 INR 水平，结合具体适应症，确定每位患者的所需剂量。常见维持剂量是每日 2-10 mg。基因型已知表 1 给出了在不同 CYP2C9 和 VKORC1 变异基因组合的患者亚组中观察到的 3 个预期维持剂量范围。如已知患者的 CYP2C9 和/或 VKORC1 基因型，在选择初始剂量时应参考表 1.携带 CYP2C9＊1/＊3、＊2/＊2、＊2/＊3 和＊3/＊3 基因的患者与不携带这些 CYP 变异体的患者相比，在相同剂量方案下，可能需要更长时间（2-4 周）来达到最大 INR 效果。表 1 基于 CYP2C9 和 VKORC1 基因型的三个预期维持日剂量范围↑↑上述范围来自于多个已发表的临床研究。表中使用了 VKORC1-1639 G＞A（rs9923231）变异。其他共同遗传的 VKORC1 变异也可能是华法林剂量的重要决定因素。监测 INR 以实现最佳抗凝华法林钠片的治疗窗较窄，其活性可能受多种因素影响，例如药物和膳食维生素 K 等。因此，使用华法林钠片治疗过程中必须对抗凝效果进行严密监测。给予初始剂量后，必须每日测定 INR，直到 INR 稳定在目标范围内。INR 稳定后，应定期测定 INR，维持剂量在治疗范围内。应基于临床情况确定 INR 的检测频率，但一般可接受的 INR 测定间隔为 1 至 4 周。当使用其他的华法林产品代替本品，以及使用、停用或不定期服用其他药物时，均需进行额外的 INR 检测。此外，肝素是一种常见的伴随用药，其会使 INR 增加。全血的凝血时间和出血时间并不是监测华法林钠片治疗效果的有效指标。漏服华法林钠片的抗凝效果持续 24 小时以上。如果病人在某天的规定服药时间未服用规定剂量的华法林钠片，病人应该在同一天尽快服用该剂量，而不应该在第二天剂量加倍来弥补洞服的剂量。牙科或者外科手术期间的治疗一些牙科或外科手术可能需要中断或调整华法林钠片的治疗剂量。即使是短时间停用华法林钠片也要考虑其获益和风险。需测定任何牙科或外科手术之前的即时 INR。对于接受微创手术的患者，必须在术前、术中或术后立即进行抗凝，并调整华法林钠片的用量以将 INR 维持在治疗范围的下限值，这样可以安全地持续抗凝。其他抗凝剂转换为华法林钠片抗凝肝素由于华法林钠片的充分抗凝作用在数天后才能达到，因此首选肝素进行初始快速抗凝。在华法林钠片的初始治疗期间。肝素对抗凝治疗的干扰作用不大.换用华法林钠片时，可以与肝素同时给药，也可以推迟 3 到 6 天。为了确保抗凝疗效，应持续给予全剂量肝素治疗，并联合使用华法林钠片 4 至 5 天，直到通过 INR 检测确定华法林钠片产生了预期的治疗效果时，才可以停用肝素。由于肝素可能影响 INR.接受肝素和华法林钠联合治疗的患者应进行 INR 监测的时间至少为：最后一次静脉推注肝素后 5 小时，或停止持续静脉输注肝素后 4 小时，或最后一次皮下注射肝素后 24 小时。即使没有使用肝素，华法林钠也可能延长活化部分凝血活酶时间（aPTT）。INR 在预期范围内，而 aPTT 明显延长（＞50 秒），已被确认为一种术后出血风险增加的指征。其他抗凝血剂有关是否可以换用华法林钠的说明，请参阅其他抗凝剂的说明书。

尚未在任何儿科人群中进行华法林钠片的充分良好的对照研究，故在儿科患者中的最佳剂量、安全性和有效性尚不明确。儿童服用华法林钠片是基于成人的数据和推荐以及来自于观察性研究和患儿登记的有限的儿科数据。服用华法林钠片的儿童患者应避免任何可能导致创伤性损伤的活动或运动。婴儿和儿童的止血系统正在发育中，其血栓形成和对抗凝药物的响应生理机能是变化的。儿科人群中华法林的剂量因患者年龄而异，为了维持目标 INRs，通常婴儿每公斤体重的剂量最高，青少年每公斤体重的剂量最低。由于年龄、合并用药、饮食以及现有的医疗条件等因素导致儿科人群对华法林的需求剂量发生变化，在儿科患者中可能难以实现和维持目标 INR 范围，所以推荐更频繁的 INR 测定。在儿科观察研究和患者登记中发现不同人群和临床护理中心的出血率不同。婴儿和儿童接受维生素 K 补充背养，包括婴儿配方奶粉，可能对华法林有抵抗，而母乳喂养的婴儿可能对华法林更敏感.

1. 严重不良反应①出血；②组织坏死；③钙化防御；④急性肾损伤；⑤体循环动脉粥样硬化栓塞和胆固醇微栓塞；⑥肝素诱导性血小板减少症（HIT）和肝素诱导性血小板减少症伴血栓综合征（HITTS），患者出现肢体缺血、坏死和坏疽；⑦其他增加风险的临床因素。（见

）2. 其他不良反应①免疫系统紊乱：过敏反应（包括尊麻疹和过敏性反应）；②血管系统：脉管炎、紫趾综合征；③肝胆疾病：肝炎，肝酶升高。胆汁淤积性肝炎与华法林钠片和噻氯匹定的联合用药有关；④胃肠功能紊乱：恶心、呕吐、腹泻、味觉异常、腹痛、饱腹感和胃肠胀气；⑤皮肤疾病：皮疹、皮炎（包括大疱疹）、瘙痒和脱发；⑥呼吸系统疾病：气管或支气管钙化；⑦一般症状：畏寒；⑧生殖系统：阴茎勃起异常。

怀孕华法林钠片不能用于孕妇，具有高血栓栓塞风险的机械心脏瓣膜的孕妇除外（见

及

）。用于孕妇时，可能会对胎儿造成伤害。怀孕期间服用华法林钠片会引起一种公认的严重的先天畸形（华法林胚胎病和胎儿毒性）、致命的胎儿出血以及增加流产和胎儿死亡的风险。如果在怀孕期间服用华法林钠片，或者患者在服用此药时怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害（见

）。其它禁用情况；1. 出血倾向或恶血质；2. 近期或预期开展中枢神经系统、眼部或导致大面积开放性创面的创伤性手术患者（见

）；3. 与以下相关的出血倾向；①胃肠道、泌尿生殖道或呼吸道的活动性溃疡或明显出血；②中枢神经系统出血；③脑动脉瘤，主动脉夹层动脉瘤；④心包炎、心包积液；⑤感染性心内膜炎；4. 先兆流产、子痛和先兆子痫；5. 无监护的潜在依从性差的患者；6. 脊椎穿刺及其他可能导致无法控制出血的诊断措施或治疗方法；7. 对华法林成该产品的任何其他成分过敏（见

）；8. 要区域阻滞麻醉或腰椎麻醉；9. 恶性高血压。

1. 出血：华法林钠片可引起大出血或致命出血，出血很可能发生在用药的第一个月。出血的危险因素包括高强度抗凝（INR＞40）、年龄大于或等于 65 岁、有 INR 高变异史、消化道出血史、高血压、脑血管疾病、贫血、恶性肿瘤、创伤、肾功能损伤和某些遗传因素、某些伴随用药（见

）和长时间的华法林治疗。对所有接受治疗的患者进行定期的 INR 监测。对于高出血风险的患者进行更频繁的 INR 监测、根据日标 INR 进行精细的剂量调整以及制定适合临床情况的最短疗程可能会使患者受益。然而，维持 INR 在治疗范围内并不能排除出血的风险。药物、饮食变化和其他因素会影响华法林钠片治疗达到的 INR 水平。在开始或停止服用其他药物（包括植物药物）或改变其他药物剂量时，应进行更频繁的 INR 监测（见

）。指导患者采取预防措施，尽量减少出血风险，并报告出血的体征和症状。2. 组织坏死：华法林钠片可导致皮肤和其他组织的坏死和/或坏疽。这是一种罕见但严重的风险（＜0.1％）。坏死可能与局部血栓形成有关，通常出现在开始使用华法林钠片治疗的几天内。有在严重的坏死病例中通过清创或切除受影响的组织、肢体、乳房或阴茎进行治疗的报道。需要进行仔细的临床评估以确定坏死是否由基础疾病引起。虽然尝试过各种治疗坏死的方法，但没有任何一种方法被一致认为是有效的。如果发生坏死，应停止使用华法林钠片治疗。如需继续进行抗凝治疗，可考虑使用其他抗凝药物。3. 钙化防御：华法林钠片可以引起致命的严重钙化防御或钙化性尿毒症性小动脉病，该疾病在有和没有终末期肾病的患者中均有报道。当这些患者被诊断为钙化防御时，应停止服用华法林钠片并酌情治疗钙化防御，考虑替代抗凝治疗。4. 急性肾损伤：在肾小球完整性受损或有肾病病史的患者中，服用华法林钠片可能会发生急性肾损伤，这可能与过度抗凝和血尿的发生有关。在肾功能不全的患者中，建议更频繁地监测抗凝作用。5. 全身性动脉粥样硬化栓塞和胆固醇微栓塞：华法林钠片抗凝治疗可能会促进动脉粥样硬化斑块脱落引发新的栓塞。全身动脉粥样硬化栓塞和胆固醇微栓塞可根据栓塞部位的不同而出现各种症状和体征。最易受累器官是肾脏，其次是胰腺、脾脏和肝脏，有些病例会进展到坏死或患者死亡。由足部微栓塞引起的一种独特的综合征被称为“紫趾综合征”，如观察到相关征象，应停止使用华法林钠片治疗。如需继续进行抗凝治疗，可使用替代药物。6. HIT 及 HITTS 患者肢体缺血、坏死及坏疽；对于肝素诱导性血小板减少症（HIT）和肝素诱导性血小板减少症伴血栓综合征（HITTS）患者，不要使用华法林钠片作为初始治疗。当停止使用肝素治疗，开始或继续华法林治疗时，有些 HIT 和 HITTS 患者会出现肢体缺血、坏死和坏疽的现象，这些情况会导致部分患者受影响部位的截肢和/或死亡。当血小板计数正常后可考虑使用华法林钠片治疗。7. 用于患有机械心脏瓣膜的孕妇：当华法林钠片用于孕妇时，可能会对胎儿造成伤害。虽然在怀孕期间禁用华法林钠片，但对于高血栓栓寒风险的带有机械心脏瓣膜的孕妇，使用华法林钠片潜在获益可能超过其带来的风险，在某些特殊情况下，应与患者一起评估是否开始使用或继续使用华法林钠片，此时应考虑与患者个人医疗状况相关的特定风险和获益，并参考最新的医学指南进行评估。怀孕期间使用华法林钠片会引起公认的重大先天畸形（华法林胚胎病和胎儿毒性），致命的胎儿出血以及增加流产和胎儿死亡的风险。如果在怀孕期间使用本药物或患者在服用此药时怀孕，则应告知患者药物对胎儿的潜在危害（见

）。8. 增加风险的其他临床因素在以下临床情况下，华法林钠片治疗的风险可能会增加：①中度至重度肝损伤；肝损伤可通过降低凝血因子的合成和华法林的代谢来增强对华法林的反应。在这些患者中使用华法林钠时，对出血征象应进行更频繁的监测。②感染性疾病或肠道菌群失调（例如：口炎性腹泻、抗生素治疗）；③使用留置导管；④中度至重度高血压；⑤蛋白 C 介导的抗凝反应缺陷：华法林钠片降低了生理性抗凝物质、蛋白 C、蛋白 S 的合成；遗传性的或获得性蛋白 C 或其辅因子以及蛋白 S 缺乏，与华法林服药后的组织坏死有关。在开始使用华法林钠片治疗期间，联合使用肝素进行 5-7 天的抗凝治疗可能会降低此类患者组织坏死的发生率；⑥眼科手术：在白内障手术中，华法林钠片的使用与锐器和局部麻醉阻滞的轻微并发症的显著增加有关，但与可能威胁视力的手术出血性并发症无关。由于华法林钠片的停用或减少可能会导政严重的血栓栓塞并发症，所以在进行相对侵入性和复杂性较小的眼科手术（如晶状体手术）之前，应基于抗凝治疗的风险与获益的考虑决定是否停止华法林的片的使用；⑦红细胞增多症；⑧血管炎；⑨糖尿病；⑩肾清除被认为是对华法林抗凝反应的一个次要的决定因素，肾脏损伤患者不需要调整剂量。指导肾损伤患者使用华法林应更频繁地监测其 INR。9. 影响 INR 的内源性因素以下因素可能会导致 INR 反应增大：腹泻、肝病、营养不良、脂肪泄或维生素 K 缺乏。以下因素可能导致 INR 反应减小：维生素 K 摄入量增加或遗传性的华法林耐药。

华法林的活性是通过抑制维生素 K 依赖的凝血因子（包括因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ）和抗凝蛋白 C 和 S 的合成来实现的。维生素 K 是核糖体后合成维生素 K 依赖的凝血因子的重要辅助因子，维生素 K 促进蛋白质生物活性所必需的γ-羧基谷氨酸残基的合成。华法林被认为通过抑制维生素 K 环氧化物还原酶（VKORC1）复合物的 C1 亚单位来干扰凝血因子合成，从而减少维生素 K 环氧化物的再生。华法林的抗凝效果通常发生在服用后 24 小时内。然而，抗凝效果的峰值可能会延迟 72 至 96 小时出现。单剂量外消旋的华法林作用时间为 2-5 天。随着日常维持剂量的累积，华法林钠的作用可能会变得更加显著，这与受影响的维生素 K 依赖性凝血因子和抗凝蛋白的半衰期一致。维生素 K 依赖性凝血因子和抗凝蛋白半衰期分别为：因子Ⅱ-60 小时，因子Ⅶ-4-6 小时，Ⅸ-24 小时，Ⅹ-48-72 小时，蛋白 C 和 S 分别约为 8 小时和 30 小时。

华法林钠是华法林的 R 和 S 对映体的外消旋混合物。S-对映体在人体内的抗凝活性是 R-对映体的 2-5 倍，但通常会被更快速地清除。吸收华法林经口服后基本完全吸收，浓度 4 小时内达到峰值。分布华法林的分布体积约为 0.14L/kg。药物的血浆蛋白结合率大约为 99％。代谢华法林几乎完全靠代谢消除，华法林经肝细胞色素 P-450（CYP450）微粒体酶定向代谢为不活跃的羟基代谢产物（主要途径），通过还原酶还原为抗凝活性较低的低代谢产物（华注林醇），已确定的华法林代谢物包括脱氢华法林、两种非对映异构体醇、4＇-、6-、7-、8-和 10-羟基华法林。CYP450 号华法林代谢相关的同工酶包括 CYP2C9、2C19、2C8、2C18、1M2 和 3A4。CYP2C9 是一种多态酶，它可能是人类肝脏中可调节作法林体内抗凝活性的 CYP450 的主要形式，拥有一个或多个变异 CYP2C9 等位基因的患者体内的 S-华法林清除率会降低。排泄华法林单次给药后半衰期约为 1 周，然而有效半衰期范围从 20 小时到 60 小时不等，平均约为 40 小时。R-华法林的清除家一般是 5-华法林的一半，由于分布体积相似，所以 R-华注林的半衰期比 S-华法林长。R-华法林的半衰期为 37-89 小时，而 5 华法林的半衰期只有 21-43 小时。放射性标记研究表明，高达 92％的口服剂量在尿液中被发现，但华法林很少以原型在尿液中排出，主要以代谢物的形式经尿排出。老年患者60 岁及 60 岁以上的患者对华法林的抗凝作用表现出比预期更强的 INR 反应，此年龄段的患者对华法林抗凝作用敏感性升高的原因尚不明确，但可能是药代动力学和药效学因素共同作用的结果。有限的信息表明老年患者和年轻人对 S-华法林的清除没有差异：然而，与年轻人相比，老年人对 R-华法林的精除率可能略有下降。因此，随着患者年龄的增长，通常产生治疗水平的抗凝作用需要使用更低剂量的华法林。亚洲患者亚洲患者可能需要更低的华法林起始和维持剂量，一项非对照研究显示：151 位各种适应症的中国门诊病人，能够维持 INR 2 至 2.5 的华法林稳定剂量为平均每日 3.3±1.4 mg。患者年龄是决定华法林需求量的最重要因素，随着年龄的增长，华法林需求量逐渐降低。

未对华法林进行致癌，致突变或生殖毒性研究。

化学名称为：3-(α-丙酮基苄基)-4-羟基香豆素分子式：C19H16O4分子量：308.337

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