卡匹色替片

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卡匹色替片说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：卡匹色替片商品名称：荃科得 / TRUQAP英文名称：Capivasertib Tablets汉语拼音：Kapiseti Pian

本品活性成份为卡匹色替。化学名称：4-氨基-N-[(1S)-1-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶甲酰胺

分子式：C21H25ClN6O2分子量：428.92辅料：微晶纤维素、无水磷酸氢钙、交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁、薄膜包衣预混剂。

160mg规格：本品为米黄色、圆形、双凸薄膜衣片，一面凹刻“CAV 160”，另一面无刻字，除去包衣后显白色至类白色；(S)

第2页，共18页200mg规格：本品为米黄色、胶囊形、双凸薄膜衣片，一面凹刻“CAV 200”，另一面无刻字，除去包衣后显白色至类白色。

本品联合氟维司群用于转移性阶段至少接受过一种内分泌治疗后疾病进展，或在辅助治疗期间或完成辅助治疗后 12个月内复发的激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性且伴有一种或多种 PIK3CA/AKT1/PTEN改变的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。检测要求参照

。

（1）160 mg；（2）200 mg

患者筛选在使用本品之前，应根据肿瘤组织中是否存在一种或多种 PIK3CA/AKT1∕PTEN 改变选择适合接受本品治疗的晚期或转移性 HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者（见

）。针对 PIK3CA 突变，需采用经国家药品监督管理局批准或经充分验证的检测方法确定PIK3CA突变状态。针对 AKT1/PTEN改变，采用经充分验证的检测方法确定患者的 AKT1/PTEN改变状态。经医院或实验室的检测结果判断为存在一种或多种 AKT1/PTEN改变的患者能接受本品治疗；应在阿斯利康制药有限公司指定机构采用伴随诊断检测方法对患者的 AKT1/PTEN改变状态进行检测，证实患者确存在 AKT1/PTEN改变可继续用药。开始本品治疗前的推荐检测在开始本品治疗前和治疗期间定期检测空腹血糖（ FG）和糖化血红蛋白（ HbA1C）（见

项下高血糖症）。推荐用法用量与氟维司群联用时，本品的推荐剂量为 400mg，口服，每日两次（间隔约 12小时），可与或不与食物同服，每周持续给药 4 天，随后停药 3 天。持续接受本品治疗，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。本品每周给药方案见表 1。表 1 本品每周给药方案给药日 1 2 3 4 5* 6* 7*早晨 2 × 200mg 2 × 200mg 2 × 200mg 2 × 200mg晚上 2 × 200mg 2 × 200mg 2 × 200mg 2 × 200mg*第 5、6和 7天不应服药。

第3页，共18页本品应整片吞服。吞服前请勿咀嚼、压碎或掰断。请勿服用出现任何破损、裂纹或不完整的药片。如果患者在计划服药时间的 4 小时内漏服一剂药物，指导患者补服漏服剂量。如果患者漏服的时间超出计划服药时间的 4 小时以上，则指导患者跳过此次服药，并在常规计划服药时间服用下一剂药物。如果患者在服药后发生呕吐，指导患者不要补服额外剂量，并在常规计划服药时间服用下一剂药物。有关氟维司群的推荐给药信息请参见氟维司群说明书。对于绝经前和围绝经期女性，根据现行临床诊疗标准给予促黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂。对于男性患者，考虑根据现行临床诊疗标准给予 LHRH激动剂。针对不良反应的剂量调整针对不良反应推荐的剂量降低方案见表 2。如果无法耐受第二次剂量降低，则永久停用本品。表 2 本品针对不良反应推荐的剂量降低方案卡匹色替 剂量和给药方案第一次剂量降低 320mg，每日两次，持续给药 4天，随后停药 3天第二次剂量降低 200mg，每日两次，持续给药 4天，随后停药 3天

针对不良反应推荐的剂量调整方案见表 3。表 3 本品针对不良反应推荐的剂量调整方案不良反应 严重程度* 卡匹色替剂量调整高血糖症†（空腹血糖[FG]）（见

项下高血糖症）FG>正常上限（ULN）至160mg/dL（或>ULN至8.9mmol/L）或 HbA1C>7%考虑开始或强化口服降糖治疗。FG 161至 250mg/dL（或 9至 13.9mmol/L）暂停本品直至 FG降低至≤160mg/dL（或≤8.9mmol/L）。如果在≤28天内恢复，则以相同剂量重新开始本品给药。如果恢复时间>28天，则降低一个剂量水平重新开始本品给药。FG 251至 500mg/dL（或 14至 27.8mmol/L）暂停本品直至 FG降低至≤160mg/dL（或≤8.9mmol/L）。如果在≤28天内恢复，则降低一个剂量水平重新开始本品给药。如果恢复时间>28天，则永久停用本品。

第4页，共18页不良反应 严重程度* 卡匹色替剂量调整FG>500mg/dL（或>27.8mmol/L）或任何 FG水平但有危及生命的高血糖症后遗症暂停本品。如果出现危及生命的高血糖症后遗症或如果 24小时后 FG持续≥500mg/dL，则永久停用本品。如果 24小时内 FG≤500mg/dL（或≤27.8mmol/L），则遵循表格中的相关级别指南。腹泻（见

项下腹泻）2级 暂停本品直至恢复至≤1级。如果在≤28天内恢复，则根据临床指征以相同剂量或降低一个剂量水平重新开始本品给药。如果恢复时间>28天，则根据临床指征降低一个剂量水平重新开始本品给药。如果出现复发，将本品降低一个剂量水平。3级 暂停本品直至恢复至≤1级。如果在≤28天内恢复，则根据临床指征以相同剂量或降低一个剂量水平重新开始本品给药。如果恢复时间>28天，则永久停用本品。4级 永久停用本品。皮肤不良反应（见

项下皮肤不良反应）

2级 暂停本品直至恢复至≤1级。以相同剂量重新开始本品给药。持续或复发：将本品降低一个剂量水平。3级 暂停本品直至恢复至≤1级。如果在≤28天内恢复，则以相同剂量重新开始本品给药。如果恢复时间>28天，则降低一个剂量水平重新开始本品给药。如果出现 3级复发，则永久停用本品。4级 永久停用本品。其他不良反应（见

）2级 暂停本品直至恢复至≤1级。以相同剂量重新开始本品给药。3级 暂停本品直至恢复至≤1级。如果在≤28天内恢复，则以相同剂量重新开始本品给药。如果恢复时间>28天，则降低一个剂量水平重新开始本品给药。4级 永久停用本品。*根据不良事件通用术语标准（CTCAE）5.0版进行严重程度分级。†有关疑似或确诊糖尿病酮症酸中毒（DKA）的管理请参见

项下高血糖症。

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针对强效和中效 CYP3A抑制剂的剂量调整避免与强效 CYP3A 抑制剂合并使用。如果无法避免与强效 CYP3A 抑制剂合并使用，则将本品的剂量降低至 320mg，口服，每日两次，持续给药 4 天，随后停药 3 天（见

）。当与中效 CYP3A抑制剂合并使用时，将本品的剂量降低至 320mg，口服，每日两次，持续给药 4天，随后停药 3天。在停用强效或中效 CYP3A 抑制剂（3-5 个半衰期）后，恢复在开始使用强效或中效CYP3A抑制剂之前服用的本品剂量。特殊人群肾功能不全对于轻度至中度肾功能不全（肌酐清除率 [CLcr]30-89mL/min）患者，不建议调整剂量（见

项下药代动力学）。尚未在重度肾功能不全（CLcr 15-29mL/min）患者中研究本品。肝功能不全对于轻度肝功能不全（胆红素≤正常值上限[ULN]且 AST>ULN，或胆红素>1-1.5×ULN且 AST为任意值）患者，不建议调整剂量（见

项下药代动力学）。监测中度肝功能不全（胆红素>1.5-3×ULN且 AST为任意值）患者是否因潜在的卡匹色替暴露增加而发生不良反应（见

）。尚未在重度肝功能不全（胆红素>3×ULN且 AST为任意值）患者中研究本品。老年人老年患者无需调整剂量。关于≥75岁患者的用药数据有限。在 CAPItello-291研究接受本品治疗的 355例患者中，115例（32%）患者的年龄≥65岁，24 例（7%）患者的年龄≥75 岁。在年龄≥65 岁的患者和年轻患者之间，未观察到本品有效性的总体差异。本品的安全性分析将 ≥65 岁的患者与年轻患者进行了比较，结果表明前者中 3-5级不良反应（57% vs 36%）、降低剂量（30% vs 15%）、暂停给药（57% vs 30%）和永久停药（23% vs 8%）的发生率更高。儿童尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性。

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以下不良反应的详细内容参见

。 高血糖症 腹泻 皮肤不良反应临床试验经验由于临床试验的实施条件不尽相同，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率进行比较，也可能无法反映临床实践中观察到的不良反应发生率。

中描述的安全性人群反映了 CAPItello-291 中 355例患者接受本品 400mg口服每日两次持续给药 4 天随后停药 3 天、联合氟维司群直至出现疾病进展或不可耐受毒性的暴露量。在接受本品治疗的 355 例患者中，52%患者的暴露时间≥6 个月，27%患者的暴露时间超过 1 年。在该安全性人群中，包括实验室检查异常在内的最常见（≥20%）不良反应为腹泻（ 72%）、皮肤不良反应（ 58%）、随机血糖升高（ 57%）、淋巴细胞减少（47%）、血红蛋白减少（45%）、空腹血糖升高（37%）、恶心和疲劳（各 35%）、白细胞减少（32%）、甘油三酯升高（27%）、中性粒细胞减少（23%）、肌酐增加（22%）、呕吐（21%）和口腔黏膜炎（20%）。CAPItello-291在 CAPItello-291 临床试验中评估了本品的安全性，该临床试验纳入了 288 例存在一种或多种 PIK3CA/AKT1/PTEN 改变的乳腺癌成人患者（本品联合氟维司群治疗组中 155 例患者，安慰剂联合氟维司群治疗组中 133 例患者）（见

）。在接受本品治疗的患者中，61%患者的暴露时间≥6个月，30%患者的暴露时间超过 1年。在接受本品联合氟维司群治疗的 155 例患者中，中位年龄为 58 岁（范围 36-84 岁）；女性（99%）；白人（48%）、亚洲人（ 31%）、黑人（1.3%）、美洲印第安人 /阿拉斯加原住民（0.6%）和其他人种（19%）。接受本品联合氟维司群治疗的患者中有 18%发生严重不良反应。最常见的严重不良反应（≥1%）为皮肤不良反应（ 3.9%）、腹泻和感染性肺炎（各 2.6%）、呕吐和发热（各1.9%）、高血糖症、超敏反应、疲劳、肾损伤和第二恶性肿瘤（各 1.3%）。接受本品联合氟维司群治疗的患者中有 1.3%发生致死性不良反应，包括脓毒症（0.6%）和急性心肌梗死（0.6%）。10%的患者因不良反应而永久停用本品。导致本品永久停药的最常见不良反应（ ≥2%）为皮肤不良反应（6%）。39%的患者因不良反应而暂停本品给药。导致 ≥2%的患者给药暂

第7页，共18页停的不良反应包括皮肤不良反应（ 14%）、腹泻（ 10%）、发热（ 4.5%）、呕吐和恶心（各 3.2%）和疲劳（2.6%）。接受本品联合氟维司群治疗的患者中有 21%因不良反应而降低本品的剂量。导致 ≥2%的患者降低本品剂量的不良反应为腹泻和皮肤不良反应（各 8%）。包括实验室检查异常在内的最常见（ ≥20%）不良反应为腹泻（77%）、随机血糖升高（58%）、皮肤不良反应（56%）、淋巴细胞减少（49%）、血红蛋白减少（47%）、疲劳（38%）、空腹血糖升高（37%）、恶心和白细胞减少（各 35%）、甘油三酯升高（30%）、口腔黏膜炎（25%）、中性粒细胞减少（25%）和呕吐（21%）。不良反应和实验室检查异常分别见表 4和表 5。表 4 CAPItello-291研究中≥10%接受本品联合氟维司群治疗的患者发生的不良反应（组间差异≥3%）不良反应 卡匹色替联合氟维司群N=155安慰剂联合氟维司群N=133所有级别（%）3级或 4级（%）所有级别（%）3级或 4级（%）胃肠系统疾病腹泻 77 12 19 0.8恶心 35 1.3 14 0.8口腔黏膜炎* 25 1.9 5 0呕吐 21 1.9 7 0.8皮肤及皮下组织类疾病皮肤不良反应† 56 15 16 0.8全身性疾病及给药部位各种反应疲劳* 38 1.9 27 1.5代谢及营养类疾病食欲减退 17 0 8 0.8各类神经系统疾病头痛* 17 0 13 0.8感染及侵染类疾病尿路感染* 14 0.6 5 0肾脏及泌尿系统疾病肾损伤‡ 11 2.6 1.5 0.8*包括其他相关术语。†皮肤不良反应包括蝶形皮疹、皮炎、过敏性皮炎、皮肤干燥、湿疹、多形性红斑、手部皮炎、掌跖红肿综合征、瘙痒、皮疹、红色皮疹、斑丘疹、丘疹样皮疹、皮肤变色、皮肤皲裂、皮肤反应、皮肤溃疡、荨麻疹、紫癜、红斑和药疹。‡肾损伤包括急性肾损伤、肾衰、肾功能损害、肾小球滤过率降低、肌酐增加和蛋白尿。

第8页，共18页本品治疗组中<10%的患者发生的临床相关不良反应包括贫血、超敏反应（包括速发严重过敏反应）、味觉倒错、消化不良、感染性肺炎和发热。

表 5 CAPItello-291研究中≥10%接受本品联合氟维司群治疗的患者发生相对基线恶化的实验室检查异常（组间差异≥3%）实验室检查异常 卡匹色替联合氟维司群* 安慰剂联合氟维司群†所有级别（%）3级或 4级（%）所有级别（%）3级或 4级（%）葡萄糖代谢随机血糖升高 58 9 17 0空腹血糖升高 37 0.6 29 0血液学淋巴细胞减少 49 11 14 2.3血红蛋白减少 47 2 22 2.3白细胞减少 35 0.6 23 0中性粒细胞减少 25 1.9 16 0.8血小板减少 12 1.9 6 0.8其它类别甘油三酯升高 30 0.7 22 0.9丙氨酸氨基转移酶升高23 2.6 13 0电解质/肾功能校正钙降低 19 0.6 8 0肌酐增加 19 1.3 4.6 0.8血钾减少 17 4.5 8 0*基于有基线值且至少一个治疗后数值的患者数量，用于计算比率的分母从 129至 155不等。†基于有基线值且至少一个治疗后数值的患者数量，用于计算比率的分母从 109至 131不等。

对本品活性成份或任何辅料成份过敏者禁用。

高血糖症接受本品治疗的患者可能会发生重度高血糖症，包括糖尿病酮症酸中毒和致命后果。接受本品治疗的患者中有 37%发生空腹血糖（FG）相对基线的升高，其中 11%的患者发生 2级（FG>160至 250mg/dL）事件，2%的患者发生 3级（FG>250至 500mg/dL）事件，1.1%的患者发生 4级（FG>500mg/dL）事件。

第9页，共18页至首次发生高血糖症的中位时间为 15 天（范围：1-367 天）。0.6%的患者因高血糖症需要降低剂量，0.6%的患者需要永久停药。0.3%的患者发生糖尿病酮症酸中毒，0.6%的患者发生糖尿病代谢失代偿。在 CAPItello-291 研究中，12%（43/355）接受本品治疗的患者在研究期间开始使用或改变降糖药物治疗方案，其中 4.8%（17/355）的患者接受胰岛素治疗。本品在 I 型糖尿病或需要胰岛素治疗的糖尿病患者中的安全性尚未确定。胰岛素依赖型糖尿病患者未入选 CAPItello-291研究。在开始本品治疗前，检测空腹血糖（空腹血浆葡萄糖 [FPG]或空腹全血葡萄糖 [FBG]）和 HbA1C水平，并妥善控制空腹血糖。在开始本品治疗后，在以下时间对空腹血糖水平进行监测或自我监测：给药第 1、2、4、6、8 周的第 3 或第 4 天；之后在本品治疗期间每月监测一次；以及具有临床指征时监测。在本品治疗期间每 3 个月一次以及具有临床指征时监测 HbA1C 水平。有控制良好的 2型糖尿病病史的患者可能需要强化降糖治疗并密切监测空腹血糖水平。对于在本品治疗期间出现高血糖症的患者，每周至少监测两次（分别在给药日和停药日）空腹血糖，直至空腹血糖降至基线水平。在降糖药物治疗期间，每周至少监测一次空腹血糖，持续 2个月，之后每 2周监测一次或在具有临床指征时进行监测。考虑请有高血糖症治疗专业知识的专科医生会诊，并考虑告知具有高血糖症风险因素或出现高血糖症的患者在家中进行空腹血糖监测。告知患者高血糖症的体征和症状，并对患者的生活方式改变提出建议。对于疑似发生酮症酸中毒的患者，请立即暂停本品给药。如果确诊为酮症酸中毒，应永久停用本品。根据高血糖症的严重程度，可暂停给药、降低剂量或永久停用本品（见

项下针对不良反应的剂量调整）。腹泻接受本品治疗的患者可发生重度腹泻并脱水。72%的患者发生腹泻。9%的患者发生 3 级或 4 级腹泻。至首次发生腹泻的中位时间为8 天（范围：1-519 天）。257 例腹泻患者中，59%需要抗腹泻药物来控制症状。8%的患者需要降低剂量，2%的患者因腹泻永久停用本品。在发生≥2级腹泻（n=93）且至少改善 1个等级（n=89）的患者中，从首次发生事件至改善的中位时间为 4天（范围：1-154天）。监测患者的腹泻体征和症状。建议患者在使用本品期间，在首次出现腹泻体征时增加口服补液并开始止泻治疗。根据腹泻的严重程度，可暂停给药、降低剂量或永久停用本品（见

项下针对不良反应的剂量调整）。

第10页，共18页皮肤不良反应在接受本品治疗的患者中可发生皮肤不良反应，可能为重度皮肤不良反应，包括多形性红斑（ EM）、掌跖红肿综合征以及药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状（DRESS）。58%的患者发生皮肤不良反应。17%接受本品治疗的患者发生 3级或 4级皮肤不良反应。1.7%的患者发生 EM，0.3%的患者发生 DRESS。7%的患者需要降低剂量，7%的患者因皮肤不良反应而永久停用本品。至发生皮肤不良反应的中位时间为 13天（范围：1-575天）。204例发生皮肤不良反应的患者中，44%（90/204）需要皮质类固醇治疗。其中 37%（76/204）使用外用皮质类固醇治疗，19%（39/204）使用全身性皮质类固醇治疗。在发生≥2 级皮肤不良反应（n=116）且至少改善 1 个等级（n=104）的患者中，从首次发生事件至改善的中位时间为 12 天（范围2-544天）。监测患者的皮肤不良反应体征和症状。建议尽早进行皮肤科医生会诊。根据皮肤不良反应的严重程度，可暂停给药、降低剂量或永久停用本品（见

项下 针对不良反应的剂量调整）。胚胎-胎儿毒性基于动物研究结果和作用机制，妊娠女性使用本品可能会对胎儿造成伤害（见

）。在一项动物生殖研究中，妊娠大鼠在器官发生期经口给予卡匹色替，在母体暴露量为人推荐剂量 400mg 每日两次给药人体暴露量（AUC）的 0.7 倍时，导致了不良发育结局，包括胚胎-胎仔死亡和胎仔体重降低。应告知妊娠女性和有生育能力的女性本品对胎儿具有潜在风险。建议有生育能力的女性患者在本品治疗期间和末次给药后 1 个月内采取有效的避孕措施。建议女性伴侣有生育能力的男性患者在本品治疗期间和末次给药后 4 个月内采取有效的避孕措施（见

）。本品与氟维司群联合使用。妊娠和避孕信息可参见氟维司群的说明书。

妊娠风险总结本品与氟维司群联合使用。有关妊娠信息请参见氟维司群的说明书。基于动物研究结果和作用机制，妊娠女性使用本品可能会对胎儿造成伤害（见

）。尚无关于妊娠女性使用本品的可用数据。在一项动物生殖研究中，妊娠大鼠在器官发生期经口给予卡匹色替，在母体暴露量为人推荐剂量 400mg 每日两次给药人体暴露

第11页，共18页量（AUC）的 0.7 倍时，导致了不良发育结局，包括胚胎-胎仔死亡和胎仔体重降低（见动物数据）。应告知妊娠女性和有生育能力的女性本品对胎儿具有潜在风险。尚不清楚适应症人群发生重大出生缺陷和流产的背景风险。动物数据一项大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验显示，妊娠大鼠在器官发生期经口给予卡匹色替，在150mg/kg/天（以 AUC计，约为人推荐剂量 400mg每日两次给药人体暴露量的 0.7倍）剂量下，可导致母体毒性，包括体重增长减少、食物摄入量减少、血糖升高等，以及胚胎-胎仔发育异常，包括胚胎-胎仔死亡（着床后丢失）、胎仔体重降低和胎仔内脏轻微变异。在围产期毒性试验中，妊娠大鼠从妊娠第 6天至至少哺乳期第 6天经口给予高达150mg/kg/天的卡匹色替，可导致窝仔数及每窝幼仔体重下降。哺乳期风险总结本品与氟维司群联合使用。有关哺乳信息请参见氟维司群的说明书。尚无关于人乳汁中是否存在卡匹色替或其代谢物或其对乳汁生成或母乳喂养婴儿影响的数据。在乳鼠幼仔血浆中检测到卡匹色替（见动物数据）。由于母乳喂养婴儿可能发生严重不良反应，因此建议女性在本品治疗期间请勿哺乳。动物数据当在哺乳期给予母鼠卡匹色替时，在哺乳期第 7 天至第 8 天的乳鼠幼仔血浆中检测到卡匹色替，在 150mg/kg/天剂量给药条件下幼仔血浆浓度为母体血浆浓度的 0.6%。具有生育能力的女性和男性本品与氟维司群联合使用。有关避孕和不孕信息请参见氟维司群的说明书。妊娠女性使用本品可能会对胎儿造成伤害。妊娠试验开始本品治疗前，确认有生育能力的女性的妊娠状态。避孕女性建议有生育能力的女性患者在本品治疗期间和末次给药后 1 个月内采取有效的避孕措施。男性建议女性伴侣具有生育能力的男性患者在本品治疗期间和末次给药后 4 个月内采取有效的避孕措施。

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尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性。

老年患者无需调整剂量。关于≥75岁患者的用药数据有限。在 CAPItello-291研究接受本品治疗的 355例患者中，115例（32%）患者的年龄≥65岁，24 例（7%）患者的年龄≥75 岁。在年龄≥65 岁的患者和年轻患者之间，未观察到本品有效性的总体差异。本品的安全性分析将 ≥65 岁的患者与年轻患者进行了比较，结果表明前者中 3-5级不良反应（57% vs 36%）、降低剂量（30% vs 15%）、暂停给药（57% vs 30%）和永久停药（23% vs 8%）的发生率更高。

其他药物对本品的影响表 6描述了合并使用另一种药物对本品产生影响的药物相互作用。表 6 与卡匹色替的药物相互作用强效 CYP3A抑制剂临床影响 卡匹色替是 CYP3A的底物。强效 CYP3A抑制剂可增加卡匹色替的暴露量（见

），可能会增加本品不良反应的风险。预防或管理 避免与强效 CYP3A抑制剂合并使用。如果合并使用无法避免，则降低本品的剂量，并监测患者的不良反应（见

）。中效 CYP3A抑制剂临床影响 卡匹色替是 CYP3A的底物。中效 CYP3A抑制剂可增加卡匹色替的暴露量（见

），可能会增加本品不良反应的风险。预防或管理 当与中效 CYP3A抑制剂合并使用时，降低本品的剂量，并监测患者的不良反应（见

）。强效和中效 CYP3A诱导剂临床影响 卡匹色替是 CYP3A的底物。强效和中效 CYP3A诱导剂可降低卡匹色替的暴露量（见

），可能会降低本品的有效性。预防或管理 避免本品与强效或中效 CYP3A诱导剂合并使用。

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目前尚无发生本品用药过量事件时的特异性治疗手段。高于卡匹色替指定剂量的用药可增加卡匹色替不良反应的风险，包括腹泻。医生应遵循一般支持疗法，并对患者进行对症治疗。

作用机制参见

相关内容。药效学暴露-效应关系尚未充分表征卡匹色替有效性的暴露-效应关系和药效学反应的时程变化。在 80-800mg（推荐剂量的 0.2-2倍）剂量范围内观察到腹泻（CTCAE 2-4级）、皮疹（CTCAE 2-4级）和高血糖症（CTCAE 3级或 4级）具有暴露-安全性关系。心脏电生理在本品的推荐剂量下，未观察到 QTc间期平均延长超过 20ms。药代动力学除非另有说明，否则卡匹色替药代动力学参数以平均值（变异系数 %）表示。卡匹色替的稳态 AUC 为 8,069h•ng∕mL（37%），Cmax 为 1,371ng/mL（30%）。预计从给药的第 2周开始，每周的第 3和第 4个给药日达到稳态血药浓度。每周给药方案的停药期间，卡匹色替血浆浓度约为稳态 Cmax的 0.5%-15%。在 80-800mg（推荐剂量的 0.2-2倍）范围内，卡匹色替 AUC和 Cmax与剂量成比例。吸收Tmax约为 1-2小时。绝对生物利用度为 29%。食物的影响本品与高脂餐（约 1,000kcal；脂肪 60%）或低脂餐（约 400kcal；脂肪 26%）同服后，未观察到卡匹色替药代动力学具有临床意义的差异。分布稳态口服分布容积为 1,847L（36%）。卡匹色替血浆蛋白结合率为 78%，血浆-血液分配比为 0.71。清除半衰期为 8.3 小时，稳态口服清除率为 50L/h（37%）。肾脏清除率占总清除率的 21%。代谢卡匹色替主要经 CYP3A4和 UGT2B7代谢。排泄

第14页，共18页单次口服含放射性标记的 400mg 本品后，尿液和粪便中的平均总回收率分别为 45%和50%。特殊人群基于人种/种族（包括白人、亚洲人、黑人、美洲印第安人或阿拉斯加原住民和夏威夷原住民或其他太平洋岛民）、性别（88%为女性）、体重（32-150kg）、年龄（26-87 岁）、轻度肝功能不全（胆红素≤ULN 和 AST>ULN 或胆红素>1-1.5×ULN）或轻度至中度肾功能不全（CLcr 30-89mL/min），未观察到卡匹色替药代动力学具有临床意义的显著差异。中度肝功能不全（胆红素>1.5-3×ULN且 AST为任意值）的影响尚未得到充分表征。尚未在重度肝功能不全（胆红素>3×ULN 且 AST 为任意值）或重度肾功能不全（CLcr15-29mL/min）患者中研究本品。药物相互作用研究临床研究和模型引导的方法强效和中效 CYP3A抑制剂对卡匹色替的影响：预计伊曲康唑（强效 CYP3A4抑制剂）可使卡匹色替的 AUC增加最多 1.7倍，Cmax升高最多 1.4倍。预计红霉素和维拉帕米（中效 CYP3A抑制剂）可使卡匹色替的 AUC增加最多 1.5倍，Cmax升高最多 1.3倍。强效和中效 CYP3A诱导剂对卡匹色替的影响：预计利福平（强效 CYP3A4诱导剂）可使卡匹色替的 AUC降低 70%，Cmax降低 60%。预计依非韦伦（中效 CYP3A4诱导剂）可使卡匹色替的 AUC降低 60%，Cmax降低 50%。UGT2B7抑制剂对卡匹色替的影响：预计丙磺舒（UGT2B7抑制剂）不会对卡匹色替药代动力学产生具有临床意义的影响。抑酸药物对卡匹色替的影响：雷贝拉唑（胃酸抑制剂）不会对卡匹色替药代动力学产生具有临床意义的影响。卡匹色替对 CYP3A 底物的影响：合并使用本品可使咪达唑仑（CYP3A 底物）AUC 在第 4天增加 1.8倍，在第 7天增加 1.2倍。卡匹色替对 CYP2D6 底物的影响：预计合并使用本品在第 4 天可使地昔帕明（CYP2D6 底物）AUC增加最多 2.1倍。卡匹色替对 CYP2C9底物的影响：本品与华法林（CYP2C9底物）合并使用预计不会对华法林的药代动力学产生具有临床意义的影响。卡匹色替对 UGT1A1 底物的影响：预计合并使用本品在第 4 天可使拉替拉韦（UGT1A1 底物）AUC增加最多 1.7倍。体外研究卡匹色替抑制 BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT3、MATE1、MATE2-K和 OCT2。

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在 CAPItello-291（NCT04305496）研究中评价了本品联合氟维司群的有效性，这是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验，入组了 708 例局部晚期（不可手术）或转移性HR 阳性、HER2 阴性（定义为 IHC 0 或 1+，或 IHC 2+/ISH-）乳腺癌成人患者，其中 289例患者的肿瘤存在符合预设标准的 PIK3CA/AKT1/PTEN 改变。在大多数患者的 FFPE 肿瘤标本中（n=686），通过 FoundationOne®CDx 二代测序检测鉴定了患者是否存在符合预设标准的 PIK3CA/AKT1 激活突变或 PTEN 功能缺失改变。要求所有患者均需要在转移性疾病背景下接受基于芳香化酶抑制剂（AI）的治疗方案期间发生进展，或在 AI（新）辅助治疗期间或完成治疗后 12个月内复发。患者既往最多可接受过 2线内分泌治疗和 1线化疗以治疗局部晚期（不可手术）或转移性疾病。具有临床意义的糖代谢异常（定义为需要胰岛素治疗的 1型或 2型糖尿病，或 HbA1c≥8%[63.9mmol/mol]）的患者需要排除。患者以 1:1 的比例随机分配接受 400mg 本品（n=355）或安慰剂（n=353）治疗，每日两次口服给药，每周持续给药 4天，随后停药 3天，28天为一个治疗周期。在第 1周期第 1天和第 15 天，以及后续每个 28 天周期的第 1 天肌内注射 500mg 氟维司群。患者接受治疗直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。随机按是否存在肝转移（是 vs 否）、既往是否使用CDK4/6 抑制剂（是 vs 否）和地理区域（区域 1：美国、加拿大、西欧、澳大利亚和以色列；区域 2：拉丁美洲、东欧和俄罗斯；区域 3：亚洲）进行分层。主要有效性终点是总体人群和肿瘤存在 PIK3CA/AKT1/PTEN 改变人群中研究者根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版评估的无进展生存期（PFS）。其他有效性终点指标包括总生存期（OS）、研究者评估的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）。在 289 例肿瘤存在 PIK3CA/AKT1/PTEN 改变的患者中，中位年龄为 59 岁（范围 34-90岁）；女性（99%）；白人（52%）、亚洲人（29%）、黑人（1%）、美洲印第安人/阿拉斯加原住民（ 0.7%），其他人种（ 17%）； 9%为西班牙裔 /拉丁裔。东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态为 0（66%）或 1（34%），18%为绝经前或围绝经期患者。76%的患者存在 PIK3CA 改变，13%的患者存在 AKT1 改变，17%的患者存在 PTEN 改变。所有患者既往均接受过以内分泌治疗为基础的治疗方案（100%曾接受基于 AI的治疗，44%接受过他莫昔芬）。71%的患者既往接受过 CDK4/6抑制剂，18%的患者既往接受过化疗以治疗局部晚期（无法手术）或转移性疾病。PIK3CA/AKT1/PTEN改变亚组的有效性结果见表 7和图 1。盲态独立评审委员会（BICR）的评估结果与研究者评估的 PFS 结果一致。在 PFS 分析时，总生存期结果尚不成熟（30%的患者死亡）。

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表 7 CAPItello-291研究的有效性结果（肿瘤存在 PIK3CA/AKT1/PTEN改变的患者）卡匹色替联合氟维司群N=155安慰剂联合氟维司群N=134研究者评估的无进展生存期（PFS）事件数（%） 121 (78%) 115 (86%)中位值，月（95%CI） 7.3 (5.5, 9.0) 3.1 (2.0, 3.7)风险比（95%CI）* 0.50 (0.38, 0.65)p值† <0.0001研究者评估的确认客观缓解率（ORR）具有可测量病灶的患者 132 124ORR（95%CI） 26% (19,34) 8% (4,14)完全缓解率 2.3% 0部分缓解率 23% 8%中位 DoR，月（95%CI） 10.2 (7.7, NC‡) 8.6 (3.8, 9.2)*按是否存在肝转移（是 vs否）和既往是否使用 CDK4/6抑制剂（是 vs否）分层的分层Cox比例风险模型。†分层对数秩检验按是否存在肝转移（是 vs否）和既往是否使用 CDK4/6抑制剂（是 vs否）分层。‡NC=不可计算

图 1 CAPItello-291研究中无进展生存期的 Kaplan-Meier曲线（研究者评估，肿瘤存在PIK3CA/AKT1/PTEN改变的患者）

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药理作用卡匹色替是丝氨酸/苏氨酸激酶 AKT（AKT1、AKT2 和 AKT3）抑制剂，可抑制下游AKT 底物的磷酸化。肿瘤中 AKT 的激活可由上游信号转导通路激活、AKT1 突变、磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）功能丧失以及磷脂酰肌醇 3-激酶催化亚基 α（PIK3CA）突变介导。在体外模型中，卡匹色替可减缓乳腺癌细胞系生长，包括 PIK3CA 或 AKT1 突变或PTEN改变的细胞系。在体内模型中，卡匹色替单独给药或与氟维司群联合给药均可抑制小鼠异种移植肿瘤模型中的肿瘤生长，包括存在 PIK3CA、AKT1 和 PTEN 改变的雌激素受体阳性乳腺癌模型。毒理研究遗传毒性卡匹色替 Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞突变试验结果均为阴性。大鼠体内骨髓微核试验显示，卡匹色替以非整倍体作用方式诱导骨髓微核。生殖毒性大鼠长达 26 周、犬长达 39 周的重复给药毒性研究中，大鼠经口给予卡匹色替100mg/kg/天和犬经口给予卡匹色替 15mg/kg/天（以 AUC 计，约为人推荐剂量 400mg 每日两次给药人体暴露量的 1 倍）时，观察到睾丸小管变性和附睾细胞碎片。在一项雄性生育力研究中，雄性大鼠经口给药剂量高达 100mg/kg/天、给药 10 周后，未见卡匹色替对生育力产生影响。尚未开展卡匹色替雌性生育力研究。一项大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验显示，妊娠大鼠在器官发生期经口给予卡匹色替，在150mg/kg/天（以 AUC计，约为人推荐剂量 400mg每日两次给药人体暴露量的 0.7倍）剂量下，可导致母体毒性，包括体重增长减少、食物摄入量减少、血糖升高等，以及胚胎-胎仔发育异常，包括胚胎-胎仔死亡（着床后丢失）、胎仔体重降低和胎仔内脏轻微变异。在围产期毒性试验中，妊娠大鼠从妊娠第 6天至至少哺乳期第 6天经口给予高达150mg/kg/天的卡匹色替，可导致窝仔数及每窝幼仔体重下降。当在哺乳期给予母鼠卡匹色替时，在哺乳期第 7 天至第 8 天的乳鼠幼仔血浆中检测到卡匹色替，在 150mg/kg/天剂量给药条件下幼仔血浆浓度为母体血浆浓度的 0.6%，表明卡匹色替可能分泌到乳汁中。致癌性尚未开展卡匹色替致癌性研究。

密封，不超过 30℃保存。

第18页，共18页请将本品放在儿童不能接触的地方。

聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片和药用铝箔制成的泡罩包装。16片/板，4板/盒。

48个月

JX20250044

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