卡培他滨片

本品主要成份为卡培他滨。化学名称：[1-(5-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-5-氟-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基]氨基甲酸戊酯

分子式：C15H22FN3O6分子量：359.35

0.15 g；0.5 g

结肠癌

卡培他滨适用于 Dukes‘C 期、原发肿瘤根治术后、适于接受氟嘧啶类药物单独治疗的结肠癌患者的单药辅助治疗。其治疗的无病生存期（DFS）不亚于 5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸联合方案（5-FU/LV）。已有试验数据表明卡培他滨和奥沙利铂联合化疗可较 5-FU/LV 改善无病生存期和总生存期。医师在开具处方使用卡培他滨单药对 Dukes’C 期结肠癌进行辅助治疗时，可参考以上研究结果。用于支持该适应症的数据来自国外临床研究（见[临床试验]部分内容）。

卡培他滨单药或与奥沙利铂联合（XELOX）适用于转移性结直肠癌的一线治疗。

卡培他滨可与多西他赛联合用于治疗含蒽环类药物方案化疗失败的转移性乳腺癌。

卡培他滨亦可单独用于治疗对紫杉醇及含蒽环类药物化疗方案均耐药或对紫杉醇耐药和不能再使用蒽环类药物治疗（例如已经接受了累积剂量 400 mg/m2阿霉素或阿霉素同类物）的转移性乳腺癌患者。耐药的定义为治疗期间疾病继续进展（有或无初始缓解），或完成含有蒽环类药物的辅助化疗后 6 个月内复发。

卡培他滨适用于不能手术的晚期或者转移性胃癌的一线治疗。

卡培他滨与奥沙利铂联合（XELOX）用于 II 期和 III 期胃腺癌患者根治切除术后的辅助化疗。

卡培他滨片剂应在餐后 30 分钟内用水整片吞服。卡培他滨片剂不得压碎或切割（见[不良反应]）。如果患者无法整片吞服卡培他滨片剂而必须压碎或切割，则应由接受安全操作细胞毒性药物专业培训的人员进行该操作。卡培他滨的推荐剂量为 1250 mg/m2，每日 2 次口服（早晚各 1 次；等于每日总剂量 2500 mg/m2），治疗 2 周后停药 1 周，3 周为一个疗程。卡培他滨片剂应在餐后 30 分钟内用水吞服。在与多西他赛联合使用时，卡培他滨的推荐剂量为 1250 mg/m2，每日 2 次，治疗 2 周后停药 1 周，与之联用的多西他赛推荐剂量为 75 mg/m2，每 3 周 1 次，静脉滴注 1 小时。根据多西他赛的说明书，在对接受卡培他滨和多西他赛联合化疗的患者使用多西他赛前，应常规应用一些化疗辅助药物。在与奥沙利铂联合使用时，卡培他滨的推荐剂量为 1000 mg/m2，每日 2 次，治疗 2 周后停药 1 周。在对患者给予奥沙利铂（剂量为 130 mg/m2，静脉输注 2 小时）后的当天即可开始卡培他滨的治疗，奥沙利铂必须在卡培他滨之前完成给药。有关奥沙利铂用药以及用药前给予预治疗药物的详细信息，参见奥沙利铂的药品说明书。表 1 和表 2 分别介绍了卡培他滨的起始剂量为 1250 mg/m2或 1000 mg/m2时，标准剂量和降低剂量的计算方法（见剂量调整指南）。当用于 Dukes‘C 期结肠癌患者的辅助治疗时，推荐治疗时间为 6 个月，即卡培他滨 1250 mg/m2，每日 2 次口服，治疗 2 周后停药 1 周，以 3 周为一个疗程，共计 8 个疗程（24 周）。表 1. 根据体表面积计算的卡培他滨标准剂量和降低后的剂量，起始剂量 1250 mg/m2剂量水平 1250 mg/m2（一天两次）全剂量 1250 mg/m2每次给药片数（早晨和晚上）降低后的剂量（75%）950 mg/m2降低后的剂量（50%）625 mg/m2体表面积（m2）每次给药剂量*（mg）150 mg500 mg每次给药剂量*（mg）每次给药剂量*（mg）≤ 1.261500-311508001.27-1.3816501313008001.39-1.5218002314509501.53-1.662000-4150010001.67-1.78215014165010001.79-1.92230024180011501.93-2.062500-5195013002.07-2.1826501520001300≥ 2.1928002521501450全屏查看表格* 每日总剂量分为早晚各 1 次口服，早晚剂量相等表 2. 根据体表面积计算的卡培他滨标准剂量和降低后的剂量，起始剂量 1000 mg/m2剂量水平 1000 mg/m2（一天两次）全剂量 1000 mg/m2每次给药片数（早晨和晚上）降低后的剂量（75%）750 mg/m2降低后的剂量（50%）500 mg/m2体表面积（m2）每次给药剂量*（mg）150 mg500 mg每次给药剂量*（mg）每次给药剂量*（mg）≤ 1.261150128006001.27-1.3813002210006001.39-1.5214503211007501.53-1.6616004212008001.67-1.7817505213008001.79-1.9218002314009001.93-2.062000-4150010002.07-2.1821501416001050≥ 2.1923002417501100全屏查看表格* 每日总剂量分为早晚各 1 次口服，早晚剂量相等

在使用中卡培他滨用药剂量可能需要调整，以达到适应患者个体化的需求。使用中应密切监测不良反应，并根据需要调整剂量以使患者能够耐受治疗（参见[临床试验]部分内容）。卡培他滨所致的不良反应可通过对症治疗、停药和调整剂量等方式处理。药物一经减量，以后便不应再增加剂量。当苯妥英和香豆素衍生物类抗凝剂类药物与卡培他滨合用时，可能需要减量（见[药物相互作用]：抗凝剂）。发生不良反应时，卡培他滨的剂量调整方案可参照下表进行处理（见表 3 和表 4）。表 3. 卡培他滨联合多西他赛化疗时剂量调整方案NCIC 毒性分级*2 级3 级4 级首次出现在卡培他滨治疗 14 天内发生时：暂停卡培他滨治疗，直至不良反应缓解至 0-1 级，在该疗程内按卡培他滨原剂量继续治疗，疗程中漏服的卡培他滨剂量不再补充。有条件时可采用辅助措施预防不良反应。若 2 级不良反应持续到应进行下一次卡培他滨/多西他赛疗程时：延迟治疗，直至不良反应缓解至 0-1 级，然后以原剂量的卡培他滨和多西他赛继续治疗。有条件时可采用辅助措施预防不良反应。在卡培他滨治疗的 14 天内发生时：暂停卡培他滨治疗，直至不良反应缓解至 0-1 级，在该疗程内按卡培他滨原剂量的 75% 继续治疗，疗程中漏服的卡培他滨剂量不再补充。有条件时可采用辅助措施预防不良反应。若 3 级不良反应持续至应进行下一次卡培他滨/多西他赛疗程时：延迟治疗，直至不良反应缓解至 0-1 级。对在疗程中任何时候出现 3 级不良反应的患者，当不良反应缓解至 0-1 级时，以原卡培他滨剂量的 75% 和多西他赛 55 mg/m2继续以后的疗程。有条件时可采用辅助措施预防不良反应。中止治疗，除非主管医师认为用卡培他滨原剂量的 50% 继续治疗对患者最有利。同一不良反应再次出现在卡培他滨治疗的 14 天内发生时：暂停卡培他滨治疗，直至不良反应缓解至 0-1 级，在该疗程内按卡培他滨原剂量的 75% 继续治疗，疗程中漏服的卡培他滨剂量不再补充。有条件时可采用辅助措施预防不良反应。若 2 级不良反应持续到应进行下一次卡培他滨/多西他赛疗程时：延迟治疗，直至不良反应缓解至 0-1 级。对在疗程中任何时候再次出现 2 级不良反应的患者，当不良反应缓解至 0-1 级时，按卡培他滨原剂量的 75% 和多西他赛 55 mg/m2继续以后的疗程。有条件时可采用辅助措施预防不良反应。在卡培他滨治疗的 14 天内发生时：暂停卡培他滨治疗，直至不良反应缓解至 0-1 级，在该疗程内按卡培他滨原剂量的 50% 继续治疗，疗程中漏服的卡培他滨剂量不再补充。有条件时可采用辅助措施预防不良反应。若 3 级不良反应持续到应进行下一次卡培他滨/多西他赛疗程时：延迟治疗，直至不良反应缓解至 0-1 级。对在疗程中任何时候再次出现 3 级不良反应的患者，当不良反应缓解至 0-1 级时，按卡培他滨原剂量的 50% 继续以后的疗程，停止使用多西他赛。有条件时可采用辅助措施预防不良反应。中止治疗。同一不良反应第三次出现

卡培他滨对 18 岁以下患者的安全性和疗效尚未证实。

研究者认为，在卡培他滨针对不同适应症进行单药治疗（结肠癌辅助治疗，转移性结直肠癌和转移性乳腺癌治疗）和进行联合化疗方案时都有可能发生不良反应。根据 7 项临床试验集中分析所得出的最高发生率，将各种不良反应归入以下表格中的相应分类中。各频率分类中，不良反应按严重程度由重到轻排列。频率分为非常常见（ ≥ 1/10）、常见（ ≥ 5/100-<1/10）和偶见（ ≥ 1/1000-<1/100）。卡培他滨单药治疗-关于卡培他滨单药治疗安全性的资料来自对结肠癌辅助治疗和转移性乳腺癌或转移性结直肠癌治疗患者的报告。安全性信息包括 1 项结肠癌辅助治疗 III 期试验（995 例患者接受卡培他滨治疗，974 例患者接受 5-FU/LV 静脉输注治疗）、4 项女性乳腺癌 II 期试验（N = 319）及 3 项（1 项 II 期试验，2 项 III 期试验）结直肠癌试验（N = 630）的资料。卡培他滨单药治疗的安全性在结肠癌辅助治疗患者中与转移性乳腺癌或转移性结直肠癌治疗患者相似。不良反应的强度分级依据 NCIC CTC 分级系统的毒性分级。表 8. 卡培他滨单药治疗时 ≥ 5% 患者报告不良反应的总结身体系统不良反应非常常见（ ≥ 10%）常见（ ≥ 5%-<10%）代谢及营养厌食（G3/4：4.1%）脱水（G3/4：3%）食欲低下（G3/4：<1%）神经系统感觉异常，味觉障碍（G3/4：<1%），头痛（G3/4：<1%），头晕（除眩晕外）（G3/4：<1%）眼流泪增多 结膜炎（G3/4：<1%）胃肠道腹泻（G3/4：13%）呕吐（G3/4：4%）恶心（G3/4：4%）口腔炎（全部）*（G3/4：4%）腹痛（G3/4：3%）便秘（G3/4：<1%）上腹痛（G3/4：1%）消化不良（G3/4：<1%），肝胆管高胆红素血症（G3/4：1%）皮肤和皮下组织手-足综合征**（G3/4：17%），皮炎（G3/4：<1%）皮疹，脱发，红斑（G3/4：1%），干皮症（G3/4：<1%），全身及给药部位疲劳（G3/4：3%），昏睡（G3/4：<1%）发热（G3/4：<1%），无力（G3/4：<1%），虚弱（G3/4：<1%）全屏查看表格* 口腔炎，粘膜炎症，粘膜溃疡，口腔溃疡** 基于上市后的经验，持续或严重的手足综合征可能最终导致失去指纹（见[注意事项]）7 项已完成的临床试验数据表明，不到 2% 的患者出现皮肤龟裂，可能与接受卡培他滨治疗有关（N = 949）。以下为氟嘧啶治疗的已知毒性，据报告在 7 项已完成的临床试验（N = 949）中发生率不到 5%，可能与卡培他滨使用有关。-胃肠道病症：口干、胃胀，黏膜炎症/溃疡，如食管炎、胃炎、十二指肠炎、结肠炎及胃肠出血-心脏疾患：下肢水肿、心源性胸痛（如心绞痛）、心肌病、心肌缺血/梗死、心力衰竭、猝死、心动过速、心律不齐（如心房纤颤，室性早搏）-神经系统病症：失眠、意识模糊、脑病、小脑功能障碍（如共济失调、发音困难、平衡功能失调、异常共济失调）-感染和侵染疾病：骨髓抑制、免疫系统损害和/或粘膜屏障受损的相关疾病，如局部和致命全身感染（包括细菌、病毒、真菌性）以及脓毒症-血液和淋巴系统疾病：贫血、骨髓抑制、全血细胞减少症-皮肤和皮下组织疾病：瘙痒、局部表皮剥脱、皮肤色素沉着、指甲病变、光敏反应、放射治疗回忆综合征-全身病症和给药部位：肢体疼痛、胸痛（非心源性胸痛）-眼：眼睛刺激-呼吸系统：呼吸困难、咳嗽-肌肉骨骼：背痛、肌痛、关节痛-精神障碍：抑郁-临床试验阶段和上市后用药经验中有报道肝功能衰竭和胆汁郁积性肝炎。尚不能给出这两种疾病与卡培他滨使用之间的因果关系。卡培他滨联合治疗表 9 列出了卡培他滨联合多种化疗方案治疗各种适应症时发生的，和/或发生频率更高的不良反应，其中排除了卡培他滨单药治疗时观察到的药物不良反应。各适应症和联合方案组的安全性资料相似。卡培他滨联合其它化疗治疗时，这些不良事件的发生率 ≥ 5%。根据各临床试验中最高的发生率，将不良事件归入下表的各类事件中。一些不良反应在化疗时常见（如多西他赛或奥沙利铂治疗时发生的周围感觉神经病），或者在贝伐珠单抗治疗时常见（如高血压）；但不能排除卡培他滨治疗加重了这些不良反应的可能。表 9. 卡培他滨联合不同化疗方案时非常常见或常见的不良反应（除卡培他滨单药治疗时观察到的不良事件外）身体系统不良事件非常常见≥ 10%常见≥ 5%-<10%感染和侵染感染 +口腔念珠菌病血液和淋巴系统中性粒细胞减少症 +白细胞减少症 +发热性中性粒细胞减少症 +血小板减少症 +贫血 +代谢及营养食欲低下低钾血症体重减轻精神疾病失眠神经系统周围神经病变周围感觉神经病变神经病变感觉异常味觉障碍感觉迟钝头痛感觉减退眼流泪增多血管血栓/栓塞高血压下肢水肿呼吸系统、胸及纵膈咽感觉迟钝咽喉痛鼻衄发声困难鼻漏呼吸困难胃肠道便秘消化不良口干皮肤和皮下组织脱发指甲疾病肌肉骨骼系统关节痛肌痛肢体疼痛颌骨疼痛背痛全身及给药部位发热乏力无力寒热不耐受发热 +疼痛全屏查看表格除了 + 标记的不良反应的频率是基于 3/4 级不良反应之外，其他所有不良反应的频率均基于所有分级的不良反应。卡培他滨联合化疗时，报告超敏反应（2%）和心肌缺血/心肌梗塞事件（3%）常见，但其发生率不到 5%。卡培他滨联合其它化疗时报告的罕见或偶见的不良反应与卡培他滨单药或所联合化疗药物单药治疗时报告的不良反应一致（见联合治疗药物的处方信息）。实验室异常下表列出了卡培他滨治疗 995 名结肠癌患者（辅助治疗）和 949 名转移性乳腺癌和结直肠癌患者中观察到的实验室异常（不论是否与卡培他滨有关）。表 10. 实验室异常：卡培他滨单药治疗结肠癌（辅助）、转移性乳腺癌和结直肠癌参数 a希罗达 1250 mg/m²，每天两次间歇给药3/4 级实验室异常（%）丙氨酸转氨酶（ALT）升高1.6天冬氨酸转氨酶（AST）升高1.1碱性磷酸酯酶升高3.5高钙1.1低钙2.3粒细胞减少0.3血红蛋白降低3.1淋巴细胞减少44.4中性粒细胞减少3.6中性粒细胞/粒性白细胞减少2.4血小板减少2.0低钾0.3血清肌酐升高0.5低钠0.4胆红素升高20高血糖症4.4全屏查看表格a 实验室异常分级参照 NCICCTC 分级系统。下表显示了 302 例卡培他滨联用顺铂治疗的胃癌患者发生的实验室异常（无论这些异常是否与治疗相关）。表 11. 实验室异常：卡培他滨联合顺铂一线治疗晚期或转移性胃癌卡培他滨 1000 mg/m2每天 2 次，连续 2 周；顺铂 80 mg/m2，第 1 天，3 周（N = 156）5-FU800 mg/m2/d，第 1 到 5 天；顺铂 80 mg/m2，第 1 天，3 周（N = 155）发生 3/4 级毒性患者（%）发生 4 级毒性患者（%）发生 3/4 级毒性患者（%）发生 4 级毒性患者（%）血红蛋白减少症23.13.219.48.4中性粒细胞减少症23.12.621.98.4中性粒细胞/粒细胞减少症26.93.225.28.4血小板减少症5.10.63.91.9钠降低9.60.66.51.3钾降低7.11.35.81.3胆红素升高3.81.32.61.3碱性磷酸酶升高1.90.64.50.6ALT（SGPT）升高0.00.03.20.6AST（SGOT）升高0.00.03.21.3白蛋白降低5.2003.90.0肌酐升高0.60.01.30.0空腹血糖升高4.50.61.90.0粒细胞减少症4.50.63.20.0白细胞（WBC）减少症8.31.3112.6全屏查看表格

已知对卡培他滨或其任何成份过敏者禁用。既往对氟尿嘧啶有严重、非预期的反应或已知对氟嘧啶过敏患者禁用卡培他滨。卡培他滨禁用于已知二氢嘧啶脱氢酶（DPD）活性完全缺乏的患者。（见[注意事项]）卡培他滨不应与索立夫定或其类似物（如溴夫定）同时给药（见[药物相互作用]）。卡培他滨禁用于严重肾功能损伤患者（肌酐清除率低于 30 mL/min）。联合化疗时，如存在任一联合药物相关的禁忌症，则应避免使用该药物。对顺铂的禁忌症同样适用于卡培他滨和顺铂联合治疗。

腹泻：卡培他滨可引起腹泻，有时比较严重。对于出现严重腹泻的患者应给予密切监护，若患者开始出现脱水，应立即补充液体和电解质。在适当的情况下，应及早开始使用标准止泻治疗药物（如洛哌丁胺）。必要时需降低给药剂量（见[用法用量]）。脱水：必须预防脱水，并且在脱水出现时及时纠正。病人出现厌食、虚弱、恶心、呕吐或腹泻时早期即可出现脱水。脱水可能导致急性肾功能衰竭，特别是肾功能不全的患者，或与卡培他滨合并应用肾毒性药物的患者。在这些情况下，已有肾功能衰竭并导致死亡的报告。当出现 2 级（或以上）脱水症状时，必须立即停止本品的治疗，同时纠正脱水。直到病人脱水症状消失，且导致脱水的直接原因被纠正和控制后，才可以重新开始本品治疗。针对此不良事件，调整给药剂量是必要的。已观察到的卡培他滨的心脏毒性与氟尿嘧啶药物类似，包括心肌梗死、心绞痛、心律不齐、心脏停搏、心功能衰竭和心电图改变。既往有冠状动脉疾病史的患者中这些不良事件可能更常见。二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺乏：已将与 5-FU 相关的罕见的非预期重度毒性（例如口腔炎、腹泻、粘膜炎症、中性粒细胞减少症和神经毒性）归结于 DPD（一种涉及氟尿嘧啶降解的酶）活性缺乏。对于 DPYD 基因位点有某种纯合子或某种复合杂合子突变的患者会导致 DPD 活性完全或接近完全缺乏，发生氟嘧啶所致重度、危及生命或致死性不良反应的风险最高。故此类患者不应接受卡培他滨治疗。对于 DPD 活性完全缺乏的患者，尚未确立任何安全剂量（见[禁忌]）。携带可引起部分 DPD 缺乏的某种杂合子 DPYD 突变（例如，DPYD*2A 突变）的患者在接受卡培他滨治疗时，显示重度毒性风险增加。对于本品获益大于风险（考虑到备选的非氟嘧啶类化疗方案的适合性）的 DPD 部分缺乏患者，治疗时必须极其谨慎，开始时大幅降低剂量，之后频繁监测，并根据毒性调整剂量。DPD 缺乏检测应基于当地可及性和现行指南进行。在接受卡培他滨治疗的未能确认 DPD 缺乏的患者以及特定 DPYD 变异检测呈阴性的患者中，可能发生表现为急性药物过量的危及生命毒性。如发生 2-4 级急性毒性，必须立刻终止治疗。应根据观察到毒性的发生时间、持续时间和严重程度的临床评估考虑永久终止。卡培他滨可以引起严重皮肤反应，如 Seven-Johnson 综合征和中毒性表皮坏死松解症（TEN）。可能因使用卡培他滨治疗而引发严重皮肤反应的患者，应永久性停用卡培他滨。卡培他滨可引起手足综合征（手掌-足底红肿疼痛或化疗引起肢端红斑），一种皮肤毒性。持续性或严重的手足综合征（2 级以上）可最终导致指纹损失，进而可能会影响患者的身份识别。转移性肿瘤患者接受卡培他滨单药治疗，手足综合征出现的中位时间为 79 天（范围从 11 到 360 天），严重程度为 1 到 3 级。1 级手足综合征定义为出现下列任一现象：手和/或足的麻木、感觉迟钝/感觉异常、麻刺感、红斑和/或不影响正常活动的不适。2 级手足综合征定义为手和/或足的疼痛性红斑和肿胀和/或影响患者日常生活的不适。3 级手足综合征定义为手和/或足湿性脱屑、溃疡、水疱或严重的疼痛和/或使患者不能工作或进行日常活动的严重不适。出现 2 或 3 级手足综合征时应暂停使用卡培他滨，直至恢复正常或严重程度降至 1 级。出现 3 级手足综合征后，再次使用卡培他滨时应减低剂量（见[用法用量]。卡培他滨与顺铂联合治疗时，针对手足综合征不建议使用维生素 B6（吡哆醇）改善症状或二级预防，原因是有报道维生素 B6 可能降低顺铂的疗效。有证据表明右泛醇能有效帮助应用卡培他滨治疗的患者预防手-足综合症。卡培他滨可引起高胆红素血症。如果药物相关的胆红素升高 ＞ 3.0 × ULN 或肝转氨酶（ALT，AST）升高 ＞ 2.5 × ULN，应立即暂停使用卡培他滨。当胆红素降低至 ≤ 3.0 × ULN 或者肝转氨酶 ≤ 2.5 × ULN，可恢复使用卡培他滨。当同时使用卡培他滨与通过细胞色素 P450 2C9 代谢的药物（例如，华法林或苯妥英）时，必须特别谨慎。应对合并使用卡培他滨和口服香豆素衍生物抗凝治疗的患者进行抗凝血药反应（INR 或凝血酶原时间）的密切监测，并相应调整抗凝血药剂量。应对接受苯妥英与卡培他滨合并给药患者的苯妥英血浆浓度进行常规监测。（见[药物相互作用]）。应严密监测卡培他滨治疗的毒性反应。大多数不良反应是可逆的，虽然剂量可能需要限制或降低，但无需终止用药（见[用法用量]）。肾功能损害卡培他滨应用于肾功能损害患者时须谨慎。同 5-氟尿嘧啶一样，中度肾功能损害患者（肌酐清除率为 30-50 mL/min[Cockroft 和 Gault]）治疗相关 3 或 4 级不良反应事件的发生率较高。对中度肾功能损害患者（肌酐清除率为 30-50 mL/min[Cockroft 和 Gault]），建议卡培他滨的起始给药剂量减为标准剂量的 75%。这一剂量调整建议既适用于卡培他滨单药治疗，也适用于卡培他滨联合治疗。如患者出现 2-4 级不良事件，应严密监测并立即暂停给药，随后的剂量调整可参考相应的剂量调整表格。肝功能损害卡培他滨用于肝功能损害患者时应密切监测。非肝转移引起的肝损伤或严重肝损伤对卡培他滨体内分布的影响尚不明确（见特殊人群的药代动力学和特殊用药指南）。对驾驶和操作机械能力的影响卡培他滨对驾驶和操作机械的能力产生中度影响。应告知患者，如果其在卡培他滨治疗期间出现不良反应（例如头晕、疲乏和或恶心），则驾驶或操作机械时应谨慎（见[不良反应]）。使用、操作和处置的特殊说明未使用过/过期药品的处置应该最大程度地减少药物排入环境。药物不得通过废水加以处置，而且不能作为生活垃圾加以处置。如果您所在位置有明确的“收集系统”，请使用这些收集系统。由于希罗达是一种细胞毒性药物，因此应该采用适当的设备和处置程序进行特殊操作。任何未使用的药物或废弃材料均应该依据当地法规进行处置。

在体内卡培他滨在酶作用下转化为 5-氟尿嘧啶（5-FU）。正常细胞和肿瘤细胞都能将 5-FU 代谢为 5-氟-2-脱氧尿苷酸单磷酸（FdUMP）和 5-氟尿苷三磷酸（FUTP）。这些代谢产物通过二种不同机制引起细胞损伤。首先，FdUMP 及叶酸协同因子 N5，10-亚甲基四氢叶酸与胸苷酸合成酶（TS）结合形成共价结合的三重复合物。这种结合抑制 2’-脱氧尿[嘧啶核]苷酸形成胸核苷酸。胸核苷酸是胸腺嘧啶核苷三磷酸必需的前体，而后者是 DNA 合成所必需的，因此该化合物的不足能抑制细胞分裂。其次，在 RNA 合成过程中核转录酶可能会在尿苷三磷酸（UTP）的部位错误地编入 FUTP。这种代谢错误将会干扰 RNA 的加工处理和蛋白质的合成。

卡培他滨在体外相对无细胞毒性。在体内该药在酶的作用下转化为 5-氟尿嘧啶（5-FU）发挥作用。

卡培他滨易于从胃肠道吸收。在肝中，一种 60KD 的羧酸酯酶将卡培他滨大部分水解为 5'-脱氧-5-氟胞苷（5'-DFCR）。接着由存在于大多数组织包括肿瘤组织中的胞苷脱氨酶将 5'-DFCR 转化为 5'-脱氧-5-氟尿苷（5'-DFUR）。然后胸苷磷酸化酶（dThdPase）将 5'-DFUR 水解为 5-FU。人体有许多组织表达胸苷磷酸化酶，一些人类肿瘤表达这种酶的浓度高于周围正常组织。

结直肠癌患者手术前口服 7 天卡培他滨后，结直肠肿瘤相对毗邻组织的 5-FU 浓度的中位比率为 2.9（从 0.9 到 8.0）。这些比率尚未在乳腺癌患者中进行评估，也没有与 5-FU 静滴进行比较。

在大约 200 例恶性肿瘤患者中评估了卡培他滨及其代谢产物的药代动力学数据，剂量范围为 500-3500 mg/m2/天。在此剂量范围内，卡培他滨及其代谢产物 5'-DFCR 的药代动力学与剂量成正比，并不随时间变化。然而 5'-DFUR 及 5-FU 药时曲线下面积（AUC）的增加比例大于剂量的增加比例，第 14 天 5-FU 的 AUC 比第一天高 34%。母体卡培他滨和 5-FU 的消除半衰期均大约为 3/4 小时。5-FU 的最大血药浓度及 AUC 在患者之间的变异性大于 85%。吸收，分布，代谢和排泄：卡培他滨大约在口服后 1.5 小时（Tmax）达到血药峰浓度，稍后（2 小时）5-FU 达到峰浓度。食物会降低卡培他滨的吸收率及吸收程度，平均 Cmax和 AUC0-∝分别降低 60% 和 35%。食物同时也分别降低 5-FU 的 Cmax 和 AUC0-∝ 43% 和 21%。食物还使卡培他滨及 5-FU 的 Tmax 延迟 1.5 小时（见[注意事项]及[用法用量]）。卡培他滨及其代谢产物的血浆蛋白结合率小于 60%，与浓度无关。卡培他滨主要与人白蛋白结合（大约 35%）。卡培他滨在酶的作用下大量代谢为 5-FU。二氢嘧啶脱氢酶将卡培他滨代谢产物 5-FU 氢化为毒性低得多的 5-氟-5，6-二氢氟尿嘧啶（FUH2）。二氢嘧啶酶再将嘧啶环裂解产生 5-氟脲基丙酸（FUPA）。最后β-脲基丙酸酶将 FUPA 裂解为α-氟-β-丙氨酸（FBAL）从尿中清除。卡培他滨及其代谢产物大部分从尿排泄。服用的卡培他滨 95.5% 出现于尿中。从粪便排泄的极少（2.6%）。从尿中排泄的主要代谢产物是 FBAL，占所用剂量的 57%。约 3% 的药物以原形从尿中排泄。在 26 位实体肿瘤患者中进行了一项 I 期临床研究，用以评估卡培他滨对多西他赛药代动力学的影响以及多西他赛对卡培他滨药代动力学的影响。结果显示卡培他滨对多西他赛的药代动力学（Cmax 和 AUC）没有影响，而多西他赛对卡培他滨及 5-FU 前体 5’-DFUR 的药代动力学亦无影响。

两个大型对照研究中入组了 505 例结直肠癌患者，患者服用卡培他滨 1250 mg/m2一天 2 次。对合并的患者人群进行分析发现性别（女性 202 例，男性 303 例）和种族（455 例白人/高加索人，22 例黑人，28 例患者为其他种族）对 5’-DFUR、5-FU 及 FBAL 的药代动力学没有影响。在 27 到 86 岁的范围内，年龄对 5’-DFUR 及 5-FU 的药代动力学无显著影响。而对于 FBAL，年龄增加 20% 则导致其 AUC 增加 15%（见[注意事项]及[用法用量]）。

在 13 例肝转移引起的轻中度肝功能障碍（根据胆红素、AST/ALT 及碱性磷酸酶的综合评分确定）患者中，给予单剂量卡培他滨 1255 mg/m2后进行评估。肝功能障碍患者与肝功能正常患者（n = 14）相比，卡培他滨的 AUC0-∝和 Cmax 均增加 60%，而 5-FU 的 AUC0-∝和 Cmax 不受影响。对于肝转移引起的轻中度肝功能障碍患者，使用卡培他滨时需谨慎（见[注意事项]及[用法用量]）。

肾功能受到不同程度损害的恶性肿瘤患者口服卡培他滨 1250 mg/m2，每日 2 次后，肾功能中度损害（肌酐清除率 = 30-50 mL/分）和重度损害（肌酐清除率 ＜ 30 mL/分）的患者在第一天机体 FBAL 含量比肾功能正常（肌酐清除率 ＞ 80 mL/分）的患者高 85% 和 258%。中度和重度肾功能损害患者的机体 5’-DFUR 含量分别比正常患者高 42% 和 71%。中度和重度肾功能损害患者的机体卡培他滨含量均比正常患者高约 25%（见[禁忌]，[注意事项]以及[用法用量]）。

在晚期和/或转移性结直肠癌患者中通过一个开放随机临床研究探索卡培他滨连续治疗（1331 mg/m2/天，每日 2 次口服，n = 39），卡培他滨间断治疗（2510 mg/m2/天，每日 2 次口服，n = 34）以及卡培他滨联合口服甲酰四氢叶酸（LV）（卡培他滨 1657 mg/m2/天，每日 2 次口服，n = 35；甲酰四氢叶酸 60 mg/天）的疗效和安全性，并以之确定卡培他滨的推荐剂量。卡培他滨加甲酰四氢叶酸对提高缓解率并无明显优势，而不良反应却有所增加。基于总体安全性和疗效，选择卡培他滨 1250 mg/m2，每日 2 次口服，治疗 2 周后停药 1 周的方案用于进一步临床研究。结肠癌辅助化疗单药治疗在 Dukes’C 期结肠癌患者中进行了一项多中心随机对照 III 期临床试验（X-ACT 研究），研究提供了卡培他滨辅助治疗结肠癌患者的相关数据。该研究旨在比较卡培他滨与 5-氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸（5-FU/LV）静脉滴注的无病生存率（DFS）。该研究中，1987 例患者随机接受卡培他滨或 5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸治疗。卡培他滨用药剂量为 1250 mg/m2，每日 2 次，治疗 2 周后停药 1 周，即 3 周为一个疗程，共计 8 个疗程（24 周）；5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸用药剂量分别为 425 mg/m2和 20 mg/m2，在第 1 天至第 5 天静脉滴注，以 4 周为一个疗程，共计 6 个疗程（24 周）。入组患者需满足以下条件：年龄 18 至 75 岁，组织学证实 Dukes'C 期结肠癌，有至少一个淋巴结阳性，且接受过原发性肿瘤根治术（在随机分组前 8 周内），无肉眼或显微镜下残余肿瘤的证据。此外，患者之前应未接受过细胞毒性化疗或免疫治疗（类固醇激素治疗除外），且在随机分组时，ECOG 体能评分为 0 或 1（KPS ≥ 70%），嗜中性粒细胞绝对数（ANC） ≥ 1.5 × 109/L，血小板 ≥ 100 × 109/L，血清肌酐 ≤ 1.5 倍 ULN（正常上限），总胆红素 ≤ 1.5 倍 ULN（正常上限），天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶（AST/ALT） ≤ 2.5 倍 ULN（正常上限），癌胚抗原在正常范围内。表 13 中给出了卡培他滨组和 5-FU/LV 组患者的人口统计学基线数据。两组之间的基线特征均衡良好。表 13. 基线特点卡培他滨（n = 1004）5-FU/LV（n = 983）年龄（中位数，岁）范围62（25-80）63（22-82）性别男（n，%）542（54）532（54）女（n，%）461（46）451（46）ECOG 体能评分0（n，%）849（85）830（85）1（n，%）152（15）147（15）肿瘤分期-原发性肿瘤PT1（n，%）12（1）6（0.6）PT2（n，%）90（9）92（9）PT3（n，%）763（76）746（76）PT4（n，%）138（14）139（14）其它（n，%）1（0.1）0（0）肿瘤分期-淋巴结pN1（n，%）695（69）694（71）pN2（n，%）305（30）288（29）其它（n，%）4（0.4）1（0.1）全屏查看表格所有肾功能正常或轻度受损的患者，按照完整的起始剂量 1250 mg/m2每日两次口服接受治疗。肾功能中度受损（肌酐清除率为 30 至 50 mL/min）患者的起始剂量有所降低（参见[用法用量]部分内容）。随后，所有患者的用药剂量根据毒性情况按需调整。卡培他滨的剂量调整包括降低剂量、疗程延迟以及暂停治疗（见表 14）。表 14. X-ACT 研究中剂量调整总结卡培他滨N = 9955-FU/LVN = 974中位相对剂量强度（%）9392完成整个疗程的患者数（%）8387治疗暂停患者数（%）155疗程延迟患者数（%）4629剂量降低患者数（%）4244治疗暂停、疗程延迟或剂量降低的患者数（%）5752全屏查看表格中位随访时间为 83 个月（6.9 年）。在无病生存率（DFS）方面，卡培他滨对比 5-FU/LV 的风险比为 0.88（95% 置信区间为 0.77-1.01）。由于风险比的双侧可信区间上限值低于 1.20，故认为卡培他滨的疗效同 5-FU/LV 相比具有非劣效性。非劣效性界值为 1.20，相当于保留了 75% 的 5-FU/LV 治疗收益。在总生存期方面，卡培他滨对比 5-FU/LV 的风险比为 0.86（95% 置信区间为 0.74-1.01）。5 年总生存率，卡培他滨为 71.4%，5-FU/LV 为 68.4%。表 15. 结肠癌a辅助治疗中卡培他滨与 5-氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸的疗效比较所有随机分组患者卡培他滨（n = 1004）5-FU/LV（n = 983）中位随访时间（月）83835 年无病生存率（%）b59.154.6HR（卡培他滨/5-FU/LV）（HR95%C.I.p 值c）。0.88（0.77-1.01）p = 0.068全屏查看表格a约 93.4% 的患者有 5 年的无病生存期信息b依据 Kaplan-Meier 预测c对卡培他滨与 5-FU/LV 之间的差异进行有效性（Waldchi-square）检验联合治疗一项针对 III 期（Dukes’C）结肠癌患者的多中心、随机、对照的 3 期临床试验研究了卡培他滨联合奥沙利铂（XELOX）作为结肠癌患者的辅助治疗的疗效（NO16968 研究）。该试验中，944 名患者随机分配到卡培他滨联合奥沙利铂治疗组中（卡培他滨：前 2 周每次 1000 mg/m2，每天 2 次，然后 1 周休息调整期；奥沙利铂：每 3 周的第 1 天，130 mg/m2静脉注射超过 2 小时），3 周为一个周期，共 24 周；942 名患者随机分配到 5-FU/亚叶酸（LV）治疗组。在对意向治疗人群（ITT）的无病生存期（DFS）的主要分析中，XELOX 组优于 5-FU/LV 组（HR = 0.80，95%CI0.69，0.93；p = 0.0045）。XELOX 组和 5-FU/LV 组的 3 年 DFS 率分别为 71% 和 67%。对次要疗效指标无复发生存率（RFS）的分析也支持此结果，XELOX 组对比 5-FU/LV 组的 HR 为 0.78（95%CI0.67，0.92；p = 0.0024）。在总生存期（OS）方面，XELOX 组也显示出更好的趋势（HR = 0.87，95%CI0.72，1.05；p = 0.1486），可降低 13% 的死亡风险。5 年生存率，XELOX 组和 5-FU/LV 组分别为 78% 和 74%。提供的疗效数据是基于对总生存期 59 个月的中位观察期和对无病生存期 57 个月的中位观察期。在 7 年的中位随访期间，XELOX 组保持了统计学优势，无病存活率的 HR = 0.80（95%CI0.69，0.93），p = 0.0038，无复发生存率的 HR = 0.78（95%CI0.67，0.91），p = 0.0015。7 年生存率，XELOX 组和 5-FU/LV 组分别为 73% 和 67%。初步分析之后的额外两年随访显示，生存率之间的差异从 3% 增加到 6%。转移性结直肠癌从两项包括了 1207 例患者的开放随机多中心临床研究得到的资料，支持卡培他滨用于转移性结直肠癌患者的一线治疗。这两项临床研究设计完全相同，在不同国家的 120 个中心进行。研究 1 在美国、加拿大、墨西哥和巴西进行；研究 2 在欧洲、以色列、澳大利亚、新西兰和台湾进行。两个试验总共 603 例患者随机分入卡培他滨治疗组（1250 mg/m2，每日 2 次，治疗 2 周后停药 1 周，即 3 周为一个疗程）；604 例患者随机分入 5-FU 和甲酰四氢叶酸（甲酰四氢叶酸 20 mg/m2静脉注射后 5-氟尿嘧啶 425 mg/m2静脉快速注射，第 1 天至第 5 天用药，每 28 天一个疗程）治疗组。两个试验都对总体生存期、疾病进展时间及缓解率（完全及部分缓解）进行了评估。缓解根据 WHO 的标准定义，并提交给一个独立的审查委员会（IRC）评估。申办方在未揭盲的情况下根据即定规则对研究者与 IRC 之间评估的差异进行调和。存活时间的评估按非劣效性分析。卡培他滨组和 5-FU/LV 组患者的基线人口统计学特征见表 16。表 16. 结直肠癌对照试验的基线人口统计学特征研究 1研究 2卡培他滨（n = 302）5-FU/LV（n = 303）卡培他滨（n = 301）5-FU/LV（n = 301）年龄（中位数，岁）范围64（23-86）63（24-87）64（29-84）64（36-86）性别男性（%）181（60）197（65）172（57）173（57）女性（%）121（40）106（35）129（43）128（43）KarnofskyPS（中位数）范围90（70-100）90（70-100）90（70-100）90（70-100）结肠（%）直肠（%）222（74）79（26）232（77）70（23）199（66）101（34）196（65）105（35）既往曾接受过放疗（%）52（17）62（21）42（14）42（14）既往接受过 5-FU 辅助治疗（%）84（28）110（36）56（19）41（14）全屏查看表格两项 III 期临床试验的疗效终点见表 17 及表 18。表 17. 卡培他滨及 5-FU/LV 对结直肠癌患者的疗效（研究 1）卡培他滨（n = 302）5-FU/LV（n = 303）总有效率（%，95% 置信区间）21（16-26）11（8-15）（p 值）0.0014疾病进展时间（中位数，天数，95% 置信区间）128（120-136）131（105-153）风险比（卡培他滨/5-FU/LV）风险比的 95% 置信区间0.99（0.84-1.17）生存期（中位数，天数）380（321-434）407（366-446）风险比（卡培他滨/5-FU/LV）风险比的 95% 置信区间1.00（0.84-1.18）全屏查看表格表 18. 卡培他滨及 5-FU/LV 对结直肠癌患者的疗效（研究 2）卡培他滨（n = 301）5-FU/LV（n = 301）总体缓解率（%，95% 置信区间）21（16-26）14（10-18）（p 值）0.027疾病进展时间（中位数，天数，95% 置信区间）137（128-165）131（102-156）风险比（卡培他滨/5-FU/LV）风险比的 95% 置信区间0.97（0.82-1.14）生存期（中位数，天数）404（367-452）369（338-430）风险比（卡培他滨/5-FU/LV）风险比的 95% 置信区间0.92（0.78-1.09）全屏查看表格图 1. 合并资料（研究 1 和 2）的总体生存期 Kaplan-Meier 曲线在研究 1 和研究 2 中，卡培他滨的客观缓解率优于 5-FU/LV。通过检验两个治疗组之间潜在的差异，评估两试验中卡培他滨与 5-FU 的相似性。为了确保卡培他滨具有临床意义上的生存效果，进行了统计分析以确定卡培他滨保留的 5-FU/LV 的生存效果百分数。对 5-FU/LV 生存效果的估计，来自于一篇荟萃分析，该分析总结了 10 篇文献发表的 5-FU 对比 5-FU/LV 的随机研究（其中 5-FU/LV 与研究 1 和 2 中的对照组相似）。比较两种治疗方案所采用的方法是检查最差病例（95% 可信区间的上限）在 5-FU/LV 和卡培他滨间的差别，如果 5-FU/LV 的生存效果损失超过 50% 则排除。结果证明在研究 2，5-FU/LV 维持的生存效果至少是 61%，在研究 1 至少是 10%。合并分析的结果进一步明确了 5-FU/LV 至少可以维持 50% 的效果。应当注意，效果维持的值是基于 5-FU/LV 对卡培他滨差别的上限。这些结果不能排除卡培他滨与 5-FU/LV 真正等价的可能性（见表 17 和表 18 以及图 1）。转移性结直肠癌一线联合治疗来自一项国际多中心随机对照 III 期临床研究（NO16966）的数据支持卡培他滨联合奥沙利铂或联合奥沙利铂与贝伐珠单抗（BV）一线治疗转移性结直肠癌。该试验包含两个部分：初期 2 组试验，患者随机接受 XELOX 或 FOLFOX-4 治疗；随后的 2 × 2 析因部分，分为四组，即 XELOX + 安慰剂，FOLFOX-4 + 安慰剂，XELOX + BV 以及 FOLFOX-4 + BV。治疗方案总结列表如下。表 19. 研究 NO16966 的治疗方案治疗起始剂量给药方案FOLFOX-4或FOLFOX-4 +贝伐珠单抗奥沙利铂甲酰四氢叶酸5-FU85 mg/m²静脉滴注 2 小时200 mg/m²静脉滴注 2 小时400 mg/m²静脉推注600 mg/m²静脉滴注 22 小时奥沙利铂，第 1 天，每 2 周一次甲酰四氢叶酸，第 1 天、第 2 天，每 2 周一次5-FU 静推/静滴，第 1 天、第 2 天，每 2 周一次安慰剂或贝伐珠单抗5 mg/kg 静脉滴注 30-90 分钟第 1 天，FOLFOX-4 给药前，每 2 周一次XELOX或XELOX +贝伐珠单抗奥沙利铂卡培他滨奥沙利铂：130 mg/m²静脉滴注 2 小时卡培他滨：1000 mg/m²口服，每日 2 次奥沙利铂，第 1 天，每 3 周一次卡培他滨，口服，每日 2 次（治疗 2 周，休息 1 周）安慰剂或贝伐珠单抗7.5 mg/kg 静脉滴注 30-90 分钟第 1 天，XELOX 给药前，每 3 周一次全屏查看表格5-FU：甲酰四氢叶酸之后立即静脉推注在总体比较中，合格患者人群及意向治疗人群的无进展生存期证实了含 XELOX 组相对于含 FOLFOX-4 组的非劣效性（见下表）。结果提示，在总生存期方面 XELOX 与 FOLFOX-4 等效。XELOX + 贝伐珠单抗对比 FOLFOX-4 + 贝伐珠单抗是一项预先指定的探索性分析。在治疗亚组比较中，XELOX + 贝伐珠单抗的无进展生存期与 FOLFOX-4 + 贝伐珠单抗相似（风险比 1.01[97.5%CI0.84，1.22]）。至进行主要分析时为止，意向治疗人群的中位随访时间为 1.5 年。针对额外的一年随访数据进行的分析结果也列于下表中。表 20. 主要分析及 1 年期随访数据的关键非劣效性疗效结果（EPP 和 ITT 人群，NO16966 研究）主要分析XELOX/XELOX + P/XELOX + BV（EPP*：N = 967；ITT**：N = 1017）FOLFOX-4/FOLFOX-4 + P/FOLFOX-4 + BV（EPP*：N = 937；ITT**：N = 1017）人群中位事件发生时间（天）HR（97.5%CI）参数：无进展生存期EPP2412591.05（0.94；1.18）ITT2442591.04（0.93；1.16）参数：总生存期EPP5775490.97（0.84；1.14）ITT5815530.96（0.83；1.12）额外的一年随访人群中位事件发生时间（天）HR（97.5%CI）参数：无进展生存期EPP2422591.02（0.92；1.14）ITT2442591.01（0.91；1.12）参数：总生存期EPP6005941.00（0.88；1.13）ITT6025960.99（0.88；1.12）全屏查看表格* EPP = 合格患者人群；** ITT = 意向治疗人群来自一项随机对照 III 期临床研究（CAIRO）的数据支持卡培他滨以起始剂量 1000 mg/m2治疗 2 周，每 3 周一周期，联合伊立替康一线治疗转移性结直肠癌患者。疗效参数总缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）结果与 5-FU、甲酰四氢叶酸、伊立替康的关键研究（FOLFIRI）报告的结果一致。来自一项多中心随机对照 II 期临床试验（AIOKRK0604）的中期分析数据支持卡培他滨以 800 mg/m2治疗 2 周，每 3 周一周期，联合伊立替康和贝伐珠单抗一线治疗转移性结直肠癌患者。128 例患者随机接受卡培他滨联合伊立替康（XELIRI）和贝伐珠单抗治疗：卡培他滨（800 mg/m2每天 2 次，治疗 2 周，休息 1 周），伊立替康（在第一天以 200 mg/m2静脉滴注 30 分钟，每 3 周一次），贝伐珠单抗（在第一天以 7.5 mg/kg 静脉滴注 30-90 分钟，每 3 周一次）；总共 127 例患者随机接受卡培他滨联合奥沙利铂和贝伐珠单抗：卡培他滨（1000 mg/m2每日 2 次，治疗 2 周，休息 1 周），奥沙利铂（在第一天以 130 mg/m2静脉滴注 2 小时，每 3 周一次），贝伐珠单抗（在第一天以 7.5 mg/m2静脉滴注 30-90 分钟，每 3 周一次）。研究人群的平均持续随访周期为 26.6 个月。在第 6 个月时，意向治疗人群的无进展生存率分别为 84%（XELIRI + 贝伐珠单抗）和 76%（XELOX + 贝伐珠单抗）。总缓解率（完全缓解 + 部分缓解）分别为 56%（XELIRI + 贝伐珠单抗）和 53%（XELOX + 贝伐珠单抗）。平均总的生存率为 25.5 个月（XELIRI + 贝伐珠单抗）和 24.4 个月（XELIRI + 贝伐珠单抗）。转移性结直肠癌二线联合治疗来自一项多中心随机对照 III 期临床研究（NO16967）的数据，支持卡培他滨联合奥沙利铂二线治疗转移性结直肠癌。在该试验中，627 位既往接受伊立替康和氟尿嘧啶类一线治疗的转移性结直肠癌患者随机接受 XELOX 或 FOLFOX-4 治疗。XELOX 和 FOLFOX-4 的给药方案（不添加安慰剂或贝伐珠单抗）可参考表 16。在符合方案人群和意向治疗人群中，证实 XELOX 在无进展生存期方面不劣于 FOLFOX-4（见下表 21）。结果还提示，在总生存期方面 XELOX 与 FOLFOX-4 等效。至进行主要分析时为止，意向治疗人群的中位随访时间为 2.1 年。针对额外的 6 个月随访数据进行的分析结果也列于下表。表 21. 主要分析和 6 个月随访数据的关键非劣效性疗效结果（PPP 和 ITT 人群，NO16967 研究）主要分析XELOX（PPP*：N = 251；ITT**：N = 313）FOLFOX-4（PPP*：N = 252；ITT**：N = 314）人群中位事件发生时间（天）HR（95%CI）参数：无进展生存期PPP1541681.03（0.87；1.24）ITT1441460.97（0.83；1.14）参数：总生存期PPP3884011.07（0.88；1.31）ITT3633821.03（0.87；1.23）额外的 6 个月随访人群中位事件发生时间（天）HR（95%CI）参数：无进展生存期PPP1541661.04（0.87；1.24）ITT1431460.97（0.83；1.14）参数：总生存期PPP3934021.05（0.88；1.27）ITT3633821.02（0.86；1.21）全屏查看表格* PPP = 合格患者人群；** ITT = 意向治疗人群一项合并一线治疗（NO16966 研究，初期 2 组部分）和二线治疗（NO16967 研究）的疗效分析结果进一步支持了 XELOX 相对为 FOLFOX-4 的非劣效性：符合方案人群的无进展生存期的风险比为 1.00[95%Cl：0.88；1.14]，中位无进展生存期分别为 193 天（XELOX，508 例）和 204 天（FOLFOX-4，500 例）。这些结果提示，在总生存期方面 XELOX 与 FOLFOX-4 等效（风险比 1.01[95%CI：0.87；1.17]），中位总生存期分别为 468 天（XELOX）和 478 天（FOLFOX-4）。乳腺癌在临床试验中已经对卡培他滨单药以及与多西他赛联合治疗乳腺癌进行了评估。

遗传毒性在体外试验中卡培他滨在细菌（Ames 试验）或哺乳动物细胞（中国仓鼠 V79/HPRT 基因突变试验）无致突变性。卡培他滨在体外对人淋巴细胞中可致染色体断裂，但在体内对小鼠骨髓未出现染色体断裂（微核试验）。5-氟尿嘧啶在体外对细菌和酵母均具有致突变性，在体内小鼠微核试验中 5-氟尿嘧啶可导致染色体异常。生殖毒性在小鼠生育力研究中，妊娠小鼠经口给药卡培他滨 760 mg/kg/天，显示发情期紊乱并导致生育能力下降。在妊娠小鼠中，此剂量下无胚胎存活。发情期紊乱是可逆的。在这个试验中该剂量引起了雄性动物的退化改变，包括精母细胞和精子细胞数目的减少。独立的药代动力学研究显示，小鼠该剂量下产生 5’-DFURAUC 约为患者接受每日推荐剂量下 AUC 的 0.7 倍。在器官形成期间，妊娠小鼠进行经口给药卡培他滨 198 mg/kg/日，可导致畸形和胚胎致死。在独立的药代动力学研究中，小鼠在该剂量中产生的 5’-DFURAUC 约为患者接受每日推荐剂量下 AUC 的 0.2 倍。在小鼠中的胎仔畸形包括唇裂、无眼、小眼、少趾、多趾、并趾、尾巴畸形和脑室扩张等。在器官形成期间，妊娠猴经口给药卡培他滨 90 mg/kg/日，可导致胎仔死亡。该剂量产生的 5’-DFURAUC 约为患者接受每日推荐剂量 AUC 的 0.6 倍。哺乳期小鼠经口单次给予卡培他滨，乳汁中可检测到一定量的卡培他滨代谢产物。致癌性目前尚无卡培他滨的潜在致癌性研究信息。

化学名称：5’-脱氧-5-氟-N-[（戊氧基）羰基]-胞（嘧啶核）苷

分 子 式：C15H22FN3O6分 子 量：359.35

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