卡左双多巴缓释片

主要成份为卡比多巴 50 mg 和左旋多巴 200 mg。

卡比多巴：(-)-左旋-α-肼基-α-甲基-β-3,4-二羟基苯丙酸一水合物左旋多巴：(-)-左旋-α-氨基-β-3,4-二羟基苯丙酸

卡比多巴： C10H14N2O4.H2O左旋多巴：C9H11NO4

卡比多巴：244.3左旋多巴： 197.2

本品每片含卡比多巴 50 mg 和左旋多巴 200 mg。

原发性帕金森氏病。脑炎后帕金森氏综合征。症状性帕金森氏综合征（一氧化碳或锰中毒）。对以前用过左旋多巴/脱羧酶抑制剂复方制剂或单用左旋多巴治疗有剂末恶化（”渐弱“现象），峰剂量运动障碍、运动不能等特征的运动失调，或有类似短时间运动障碍现象的患者，可减少“关”的时间。

本品中卡比多巴与左旋多巴的比例为 1：4。本品每片含 50 mg 卡比多巴和 200 mg 左旋多巴。本品的日剂量须谨慎调整确定。调整剂量期间应对患者进行严密监护，尤其要注意恶心或异常的不自主运动包括：运动障碍、舞蹈病和肌张力失常的出现或加重。本品可整片或半片服用。此服法可维持药片缓释释放特性，不能咀嚼和碾碎药片。服用本品时，除左旋多巴外还可继续服用的其它标准抗帕金森氏病药物，但需调整剂量。因卡比多巴能够防止由吡多辛引起的左旋多巴作用的逆转，因此，本品可用于接受吡多辛补充治疗的患者。同时，接受补充吡哆醇（维生素 B6）治疗的患者可以服用本品。起始剂量

本品的推荐起始剂量为每天 2 次，每次半片。对需要较多左旋多巴的患者，本品每天 1-4 半片，分两次服用，一般耐受良好。本品在适当时亦可作起始治疗使用。本品的推荐起始剂量为每天 2 至 3 次，每次 1 片。左旋多巴的起始剂量每天不可高于 600 mg 或服药间隔时间不短于 6 小时。正在使用传统左旋多巴/脱羧酶抑制剂复方制剂治疗的患者本品的剂量应先调整到使左旋多巴的每天供给量比原先多约 10%，尽管根据临床疗效，左旋多巴的剂量可能需要增加 30%。（见用法用量，剂量调整）。白天本品的服药间隔应为 4 至 8 小时。（见临床药理学，药代动力学）。本品替代传统左旋多巴/脱羧酶抑制剂复方制剂的服药指南见下表：由传统左旋多巴/脱羧酶抑制剂复方制剂到本品的换药指南* 起始剂量-剂量范围没有列于表中的见用法用量正单用左旋多巴治疗的患者开始服用本品前，必须已停用左旋多巴 8 小时或以上，轻至中度疾病患者，本品的推荐起始剂量是每日 2 或 3 次，每次 1 片。剂量调整开始治疗时，可根据治疗效果调整剂量和服药间隔。大多数患者的适宜剂量本品每日 2-8 片，分数次服用，白天服药间隔为 4 至 12 小时。也有过使用较大剂量（多达 12 片）和缩短服药间隔（少于 4 小时）的情况，但通常不建议使用。当本品的服药间隔小于 4 小时或分次服药剂量不等时，建议每天的最后一剂给予较小的剂量。某些患者早晨服用第一剂本品后的起效时间比普通片常要延迟一小时。建议每次剂量调整之间的间隔时间不少于 3 天。维持量由于帕金森氏病是进行性的，建议定期作临床评估并按需调整本品的服药方案。加用其它抗帕金森氏病的药物抗胆碱能制剂，多巴胺激动剂和金刚烷胺可与本品同时服用。当合并使用这些药物用于强化本品治疗方案时，本品需要进行剂量调整。中止治疗如果需要突然减少或中断服用本品，应严密观察患者，特别对正在服用抗精神病药物的患者（见注意事项）。如果患者需要进行全身麻醉，只要允许患者口服药物，就可继续使用本品。若暂时中断了治疗，患者一旦能够口服药物，应立即给予常用剂量。

本品对婴儿和儿童的安全性和有效性资料尚未确立，因此不推荐用于 18 岁以下的患者。

在中至重度运动失调患者的临床对照试验中，本品未产生缓释制剂特有的不良反应。最常见的不良反应是运动障碍（一种异常的不自主运动）。由于“开”时间（有时伴随运动障碍）取代了“关”时间（本品可减少该时间），使用本品运动障碍发生率稍高于普通片。其它较常见的不良反应（2% 以上）有：恶心、幻觉、精神错乱、头晕、舞蹈病和口干。较少出现的不良反应（1-2%）有：梦异常、肌张力障碍、嗜睡、失眠、抑郁、虚弱、呕吐和厌食。

胸痛，晕厥，虚弱

心悸，体位性效应包括低血压发作，高血压，心律不齐，晕厥

便秘，腹泻，消化不良，深色唾液，味觉改变

血管（神经）性水肿，风疹，搔痒症，大疱性病变（包括天疱疮样反应）

体重减轻

抗精神病药恶性综合征（见注意事项）、激动、焦虑，大脑反应性下降，感觉异常，定向力障碍，疲劳，头痛，锥体外系和运动障碍，跌倒，步态异常，肌痉挛，开-关现象，精神病发作包括妄想和类偏执狂观念作用。左旋多巴与嗜睡相关，但其非常罕见白天过度嗜睡或发作突然性睡眠。国外已有患者使用多巴胺受体激动剂类药品治疗帕金森病后出现病理性赌博、性欲亢进、和性欲增高，强迫性消费/购买和暴食/强迫性饮食的病例报告，尤其在高剂量时，在降低治疗剂量或停药后一般可逆转。呼吸系统：呼吸困难皮肤：面部潮红，脱发，皮疹，深色汗特殊感觉：视觉模糊泌尿生殖系统：深色尿左旋多巴或复方左旋多巴/卡比多巴制剂及本品的其它已报告过的或潜在的不良反应：心血管系统

心律不齐、高血压、静脉炎。胃肠道

口苦、流涎、吞咽困难、磨牙症、呃逆、胃肠道出血，腹胀、舌灼烧感，十二指肠溃疡发展。血液系统

白细胞减少症、溶血和非溶血性贫血、血小板减少症、粒细胞缺乏症。神经/精神系统

共济失调、麻木、手颤加剧、肌肉抽搐、睑痉挛、牙关紧闭，诱发潜伏的霍默氏（Horner’s）综合征，欣快感和痴呆，抑郁伴自杀倾向。皮肤

多汗特殊感觉

复视、瞳孔放大、眼球转动危象。泌尿生殖系统：尿潴留、尿失禁、阴茎异常勃起。其它

体重增加、水肿、虚弱、衰弱、声音嘶哑、全身不适、热反射、刺激感、异常呼吸方式、抗精神病药恶性综合征、Henoch-Schonlein 氏紫癜。有惊厥发生，但与左旋多巴或复方卡比多巴/左旋多巴的关系尚未确定。实验室检查：已经报告的实验室检查有异常的是：肌酐，尿酸，碱性磷酸酶，SGOT （AST），SGPT （ALT） ，乳酸脱氢酶，胆红素、血尿素氮和 Coombs 试验。也有报道出现血红蛋白和血细胞比容减少，血糖和白细胞增加，菌尿和血尿。卡比多巴/左旋多巴复方制剂可造成测定酮尿的尿酮体试纸测试呈假阳性反应，即使煮沸尿标本仍会出现此反应。采用葡萄糖氧化酶法测定尿糖时可出现假阴性。

非选择性单胺氧化酶（MAO）抑制剂类药物不能与本品同时服用。在使用本品开始治疗前至少两周，必须停止使用这些抑制剂。本品可与选择性 B 型单胺氧化酶抑制剂（如盐酸司来吉兰）按厂家推荐的剂量联合使用。本品禁用于已知对此药的任何成分过敏者和闭角型青光眼的患者。因为左旋多巴可能会激活恶性黑色素瘤，所以疑有皮肤损伤或有黑色素瘤病史的患者禁用本品。

正在接受左旋多巴治疗的患者，必须在停用左旋多巴至少 12 小时后，才可开始服用本品治疗。为了减少不良反应，有必要针对性治疗。开始治疗前见用法用量部分。若换用本品治疗，其剂量应至少提供约 25% 的左旋多巴剂量（见用法用量）。卡比多巴不会降低左旋多巴中枢作用导致的不良反应。尤其当恶心和.呕吐不为剂量限制因素时，相对于单独服用左旋多巴，在本品治疗过程中，通过允许更多的左旋多巴到达大脑，较低剂量时即会出现某些不利的中枢神经系统（CNS）影响，例如，运动障碍，且发生速度更快。接收本品治疗的患者可能会发生更多的运动障碍。运动障碍为卡比多巴左旋多巴治疗的常见副作用。若发生不随意运动，可能需要减少剂量。应细致观察所有患者，以防发生伴有自杀倾向的抑郁。有严重心血管疾病、肺部疾病、支气管哮喘、肾病、肝病、内分泌疾病的患者或具有抽搐病史的患者应慎用本品。与服用左旋多巴时一样，患有房性、结性或室性心律失常，近期有心肌梗塞史的患者应慎用本品。对这些患者，应进行心功能监测，尤其在初始服药和剂量调整时要严密监护。与服用左旋多巴时一样，使用本品治疗会增加消化性溃疡病史的患者上消化道出血的可能性。日常活动中的入睡和嗜睡已有报道表明，患者单独使用本品或与其他多巴胺能药物联用时，在日常活动中会出现突然性睡眠发作，而未出现示警体征（包括操作机动车辆）。有由于突然入睡导致道路交通事故的报道。虽然许多患者报告在多巴胺能药物治疗期间出现嗜睡，仍有患者突然性睡眠发作而未感知示警体征，如过度嗜睡，从而导致道路交通事故的报告，并认为他们在惊醒之后就立刻发生了事件。开始治疗后一年即有突发性睡眠的报道。日常活动中突然性睡眠发作经常发生在曾经出现过嗜睡的患者中，虽然有些患者可能未出现过突然性睡眠发作。出于这个原因，尤其因为一些事件确实发生在开始治疗后，处方医师应对患者重新进行嗜睡或入睡评估。处方医师应意识到患者可能不会承认自己嗜睡或入睡，直至在具体活动期间被问及是否嗜睡或入睡。应将这种情况告知患者，在使用本品治疗期间驾驶或操作机器时务须审慎行事。在服用本品期间，曾经出现过嗜睡和/或突然睡眠发作的患者必须避免此类活动。开始本品治疗前，告知患者发生嗜睡的可能性，并询问可能增加嗜睡风险的有关具体因素，如合并使用镇静药物和存在睡眠障碍。若患者报告白天在需要积极参与活动（如谈话，进食等）中出现显著嗜睡或入睡发作，考虑停止本品治疗。若继续本品治疗，建议患者应尽量不要开车并避免其他可能会由于患者嗜睡而造成伤害的潜在危险活动。没有足够的信息证明减量能够消除日常活动的突然性睡眠发作。高热与昏迷据报告，类似抗精神病药物恶性症候群（NMS）的症候群散发病例与某些抗帕金森病药物，如左旋多巴、卡比多巴左旋多巴、卡比多巴和左旋多巴缓释的减量或停药有关。因此，在突然减量或停药时应对患者进行严密监护，特别是正在接受神经松弛剂治疗的患者。NMS 是一种罕见但危及生命的综合征，表现为发热或高热。已有以下报告：神经学研究结果，包括肌肉僵硬、不自主运动、意识改变、精神状态的变化；其他障碍，如植物神经功能紊乱、心动过速、呼吸急促、出汗、高血糖或低血压；化验结果，例如肌酸磷酸激酶升高、白细胞增多、肌红蛋白尿，以及血清肌红蛋白增加。该疾病的早期诊断对于这些患者的适当治疗至关重要。考虑到 NMS 的可能诊断并排除急性疾病（如肺炎、全身感染等）。若临床表现包括严重内科疾病和未经治疗或治疗不当的锥体外系症状和体征（EPS） ，诊断和排除诊断会变得更加复杂。在鉴别诊断上须考虑到的其他重要因素包括中枢抗胆碱能中毒、热中风、药物热和原发性中枢神经系统（CNS） 病理。NMS 的治疗应包括：1）强化对症治疗和医疗检测2）所有伴随严重疾病的治疗，这些伴随严重疾病具有具体治疗方法。多巴胺激动剂，如溴隐亭，肌肉松弛剂，如丹曲林，常用于 NMS 治疗；然而，其有效性未经对照研究的证实。一般事项与左旋多巴一样， 长期治疗时，应对肝、造血系统、心血管系统及肾功能进行定期检查。慢性广角型青光眼患者应慎用本品，治疗期间应很好地控制眼内压及注意眼内压的变化。不推荐本品用于治疗药物引起的锥体外系反应。运动障碍单独使用左旋多巴或者本品治疗的患者可能会出现运动障碍，因而生成更多的多巴胺，出现运动障碍时，应减少剂量。幻觉/精神病样行为已报告多巴胺能药物可能会导致幻觉和精神病样行为。通常，治疗开始后不久即可出现幻觉，减少左旋多巴剂量可减轻幻觉。幻觉可能伴随混乱和程度较轻的睡眠障碍（失眠）和多梦。本品可能对思维和行为具有类似效果。这种不正常的思维和行为可能体现在一种或多种症状，包括偏执、妄想、幻觉、混乱、精神病样的行为、定向力障碍、攻击性行为、躁动、谵妄。通常，具有主要精神障碍的患者不应接受本品治疗，因为本品会加剧精神病的风险。此外，用于治疗精神病的某些药物可能会加剧帕金森氏病症状，并且会减少本品的有效性。脉冲控制/强迫行为服用多巴胺能药物（增加中枢多巴胺的药物））患者的报告提示患者可能出现一种强烈的赌博冲动、性冲动增加，强烈的消费冲动、暴饮暴食和/或其他强烈冲动，且无法控制这些冲动。在某些病例中，虽然不是全部，据报道减少剂量或停药时这些冲动会停止。因为患者可能没有意识到自己行为异常，处方医师须明确询问患者或照顾者患者在接受本品期间新发的或加重的赌博冲动、性欲亢进、不受控制的消费和其他冲动。若患者在服用本品期间出现这些冲动，医生应考虑减少剂量或停药。黑色素瘤流行病学研究显示，帕金森氏患者患黑色素瘤的风险高于一般人群（大约为 2-6 倍）。帕金森氏患者患黑色素瘤的高风险是否与疾病本身或其他因素如治疗药物有关，目前尚不清楚。鉴于上述原因，患者和处方者被建议在使用本品治疗任何适应症时，需定期监测黑色素瘤的发生。事实上，定期的皮肤检查应该由具有专业资质的医生来进行（例如：皮肤科医生）。

卡左双多巴缓释片是卡比多巴 （一种芳香氨基酸脱羧酶抑制剂），与左旋多巴（多巴胺的代谢前体）以聚合物为基质的复方缓释片剂，用于治疗帕金森氏病和帕金森氏综合征。本品尤其有助于以前使用过传统的左旋多巴/脱羧酶抑制剂复方制剂，且有预知的峰剂量运动障碍及无法预知的运动失调的患者缩短“关”的时间。帕金森氏病患者经含有左旋多巴的制剂治疗，可能产生以剂末失效，峰剂量运动障碍和运动不能为特征的运动失调。运动失调的进一步表现以无法预知的从运动到静止的摇摆为特点（开关现象）。尽管运动失调的病因尚未完全清楚，但已经证实采用可产生稳定的左旋多巴血浆浓度的治疗方法可减轻症状。左旋多巴在脑内通过脱羧形成多巴胺来缓解帕金森氏病的症状。卡比多巴不能通过血脑屏障，只抑制外周左旋多巴的脱羧，从而使更多的左旋多巴进入脑内继而转化成多巴胺。这样就避免了频繁大剂量地服用左旋多巴。小剂量的左旋多巴可以减少或可能有助于消除胃肠道和心血管系统的不良反应，特别是那些与外周组织中多巴胺的形成有关的不良反应。

本品在 4 至 6 小时内释放出有效成份。该剂型使左旋多巴的血药浓度波动较小，血浆峰值浓度比普通片低 60%。临床试验中，运动失调的患者服用本品的“关”时间低于服用普通片的患者。据患者和医生评价，经本品治疗，“开” 和“关”现象的总改善率和日常活动能力好于普通片。患者认为，与普通片相比，本品更有助于治疗临床运动失调，因而更乐意使用。无运动失调的患者经比较发现，本品的疗效与普通片相同但用药次数减少。

平均每天给人同时应用卡比多巴和左旋多巴的剂量分别为 100 mg 和 1 g，该剂量大约相当于卡比多巴 2 mg/kg，左旋多巴 20 mg/kg。口服卡比多巴的半数致死量（LD50）在成年的雌性小鼠为 1750 mg/kg。而在年轻的成年雌性和雄性大鼠则分别为 4810 和 5610 mg/kg。卡比多巴的急性口服毒性对刚断奶的大鼠和成年大鼠是相似的，但该受试化合物对新生幼鼠的毒性较大。受试化合物对小鼠和大鼠作用的体征相似，包括上睑下垂、共济失调以及活动减少。在小鼠中有发生呼吸缓慢。死亡通常发生在给受试药后当晚，偶见发生于给药后 12 天内。口服左旋多巴的 LD50范围为：从新生的雄性和雌性幼鼠的 800 mg/kg 至年轻成年雌性大鼠的 2260 mg/kg。受试药物作用所引起的体征为发出声音、兴奋性增加、应激性增加、共济失调、先活动增加，1 至 2 小时后活动则减少。死亡通常于给受试药后 30 分钟至当晚发生，偶见发生于给药后 5 天内。卡比多巴和左旋多巴各种不同比例的联合用药对小鼠口服的 LD50如下：当二者比例为 1：1 时，LD50为 1930 mg/kg，当比例为 1：3 时，则为 3270 mg/kg。这两个 LD50值是卡比多巴和左旋多巴各自剂量的总和。当实验所用二者的比例大于 1：3 （1：4、1：5、1：10） 时，并没有改变二者比例为 1：3 时所得的 LD50值。当比值为 1：3 和高于 1：3 所引起的毒性较比值为 1：1 和 1：2 时低。毒性体征包括尾部竖立、毛发竖立、共济失调、流泪以及活动增加。当剂量为 1500 mg/kg 和更高时，可观察到阵挛性抽搐以及应激性增加。当剂量为 4120 mg/kg 和更高时，可见动物头部粗大和身体震颤。当剂量为 4120 和 5780 mg/kg 时，死亡可发生在给受试药物 30 分钟至 24 小时内。但当剂量为 2940 mg/kg 时，死亡发生可见于给药后 12 天内。卡比多巴的慢性口服毒性研究采用猴进行，时间为 1 年。同时还采用大鼠进行实验，时间为 96 周。所用剂量从 25 至 135 mg/kg/天。在猴的实验中，未观察到与受试药物相关的作用。然而在大鼠的所有剂量组，却有一些动物出现软弱无力。大鼠的平均肾重量在最高剂量组均显著高于相应的对照组，虽然并未观察到大体的或显微镜方面的改变以说明这种现象。未见由于治疗而引起的组织学改变。在大鼠的 96 周实验中，卡比多巴对肿瘤形成的发生率或类型没有影响。给狗应用卡比多巴后导致维生素 B6 缺乏，如果同时给予维生素 B6 则可预防这种缺乏的发生。除了引起狗发生维生素 B6 缺乏外，卡比多巴还未表现出与肼类有关的致毒性。用三种剂量比例的卡比多巴和左旋多巴给猴和大鼠分别口服 54 周和 106 周，所显示的首要生理作用是由于受试化合物的药理活性所致。实验所用的剂量（卡比多巴/左旋多巴）为 10/20、10/50 和 10/100 mg/kg/天。 当二者的剂量为 10/20 mg/kg/天时没有明显的生理作用。在剂量为 10/50 和 10/100 mg/kg/天时，猴出现活动过度，并且这种反应在更高剂量可持续 32 周。在剂量为 10/40 mg/kg/天时，随着实验的进展，活动过度的情况减少，到第 14 周后则不再观察到这种表现。当剂量为 10/100 mg/kg/天时，到第 22 周才观察到肌肉不协调和软弱。病理学的研究未显示任何形态学方面的改变。在剂量为 10/50 和 10/100 mg/kg/天时，大鼠的正常活动减少，同时显示异常体位。更高剂量引起过度的唾液分泌，体重增加减少。病理学研究显示在 10/100 mg/kg/天组的大鼠中，在用药 26 周后有 2 只大鼠的颌下腺腺泡有非常轻度的肥大，但在用药 54 周或 106 周后，任何剂量都不引起组织形态学的改变。给大鼠联合应用较短时间、较高剂量的卡比多巴和左旋多巴以及单独应用左旋多巴后，已发现有唾液腺腺泡细胞肥大的发生。畸胎学和生殖方面的研究当卡比多巴的剂量为 120 mg/kg/天时，无证据显示其对小鼠或家兔有致畸性。当左旋多巴的剂量为 125 和 250 mg/kg/天时，可使家兔的内脏和骨骼发生畸形。当联合应用卡比多巴和左旋多巴，剂量范围从 25/250 至 100/500 mg/ kg/天时，没有发现对小鼠有致畸性的证据，但可引起家兔的内脏和骨骼发生畸形，其性质和数量.上与单用左旋多巴所观察到的改变相似。给大鼠口服卡比多巴，剂量为 30、60 或 120 mg/kg/天，对动物的交配行为、生育能力或幼鼠的存活没有影响。上述最高剂量可引起雄性大鼠体重增加的中度减少。联合应用卡比多巴/左旋多巴，剂量为 10/20、10/50 或 10/100 mg/kg/天时，对雄性或雌性大鼠的生育力、它们的生殖行为或它们幼仔的存活与生长均没有不良的影响。致癌作用在大鼠 96 周的研究中，口服卡比多巴剂量为 25、45 或 135 mg/kg/天，对于死亡率和肿瘤形成的影响在治疗组和对照组之间没有显著的差别。给大鼠同时口服卡比多巴和左旋多巴（10/20、10/50 和 10/100 mg/kg/天）共 106 周，与同时进行实验的对照组相比，受试药物对死亡率或肿瘤形成的类型及发生率方面没有影响。

ORGANON Healthcare GmbH

Savio Industrial S.r.L.