卡替拉韦钠片

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核准日期：XXXX 年 XX 月 XX 日

卡替拉韦钠片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：卡替拉韦钠片英文名称：Cabotegravir Sodium Tablets汉语拼音：Katilaweina Pian

本品活性成份为卡替拉韦钠。化学名称：(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]噁唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺钠盐

分子式：C19H16F2N3NaO5分子量：427.33辅料： 乳糖、 微晶纤维素、羟丙甲纤维素、 羧甲淀粉钠、 硬脂酸镁、 白色薄膜包衣粉。

本品为白色椭圆形薄膜衣片，一面凹刻有“SV CTV” 字样。

本品适用于有感染风险的成人和青少年（体重≥35kg）进行 HIV-1 短期暴露前预防（PrEP），以降低性传播感染 HIV-1 的风险 （见

、

） 。结合安全的性行为措施以达到更好的 HIV-1 PrEP 效果。在开始使用本品用于 HIV-1 PrEP 之前，个体的 HIV-1 检测结果必须为阴性。

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 口服导入剂，以在长效卡替拉韦注射液给药前评估耐受性。 口服 PrEP，适用于卡替拉韦注射液计划剂量遗漏的情况下作为 PrEP 口服用药。

30mg（按 C19H17F2N3O5 计）

HIV-1 PrEP 人群的 HIV-1 筛查在开始使用本品或注射卡替拉韦注射液之前， 必须使用已批准或许可的用于诊断急性或原发性 HIV-1 感染的检测方法， 对个体进行HIV-1 感染检测； 随后每次注射卡替拉韦注射液前，同样应按照前述方法进行检测。需要注意排除处于 HIV 急性期感染的可能，如果出现与急性病毒感染一致的临床症状， 并且怀疑近期 （<1 个月） 曾暴露于HIV-1， 则应再次确认HIV-1 状态，见

、

。口服导入（可选）在开始使用卡替拉韦注射液前， 可通过口服导入评估卡替拉韦的耐受性。 推荐的口服剂量为每日 1 片卡替拉韦钠片 30 mg，持续约 1 个月（至少 28 天） 。口服导入后，在口服导入的最后一天或导入后 3 天内开始注射卡替拉韦注射液。遗漏注射如果用药者 （HIV 阴性个体） 预期会遗漏既定的每2 个月一次注射访视超过 7 天， 则须每日一次口服卡替拉韦钠片（最多持续 2 个月） ，以替代1 次遗漏注射给药。推荐的每日口服剂量为卡替拉韦钠片 30mg，每日一片。应在注射卡替拉韦注射液末次注射给药后约 2 个月进行首次口服卡替拉韦钠片的给药。在完成口服给药当天或 3 天内重新开始注射卡替拉韦注射液。如果口服卡替拉韦钠片用于 PrEP 的持续时间超过 2 个月，建议采用其他方案。老年人卡替拉韦用于 65 岁及以上老年人的数据有限。一般情况下，老年人应谨慎使用本品，因为老年人肝脏功能、 肾脏功能或心脏功能下降的发生率更高， 且出现合并症或需要使用其他药物治疗的可能性更大（见

）。肾功能损害轻度至重度肾损害个体（CrCl＜30 ml/min 且未接受透析）无需调整剂量，见

。 尚未在接受肾脏替代治疗的终末期肾病个体中开展卡替拉韦的研究。 由于卡替拉韦的3

蛋白结合率大于 99%， 因此预计透析不会改变卡替拉韦的暴露量。 卡替拉韦应慎用于接受肾脏替代治疗的个体。肝损伤轻度或中度（Child-Pugh A 级或 B 级）肝损伤个体无需调整剂量。尚未在重度肝损伤（Child-Pugh C 级）个体中开展卡替拉韦的研究，见

。卡替拉韦应慎用于重度肝损伤个体。儿童人群尚未确定卡替拉韦在体重<35kg 的儿童和青少年中的安全性和疗效。给药方法口服用药。本品可空腹或随餐服用。

安全性特征总结HPTN 083 研究中最常报告的不良反应为：头痛（17%）和腹泻（14%）。HPTN 084 研究中最常报告的不良反应为：头痛（23%）和转氨酶升高（19%）。不良反应列表在 III 期临床研究（HPTN 083 和 HPTN 084）和上市后数据识别出了卡替拉韦的不良反应。 在HPTN 083 研究中， 接受盲态研究药物给药的中位时间为65 周零 2 天（1 天至 156 周零 1 天），卡替拉韦的总暴露量为 3231 人年。在 HPTN 084 研究中，接受盲态研究药物给药的中位时间为 64 周零 1 天（1 天至 153 周零 1 天），卡替拉韦的总暴露量为 2009 人年。按系统器官分类和发生率列出的成人和青少年中卡替拉韦相关不良反应见表。 频率定义为非常常见（≥1/10）、常见（≥1/100 - <1/10）、不常见（≥1/1,000 - <1/100）、罕见（≥1/10,000 - <1/1,000）、非常罕见（<1/10,000）。4

表 1 不良反应总结列表（HIV-1PrEP）MedDRA 系统器官分类（SOC）频率分类 不良反应免疫系统疾病 不常见 超敏反应*4精神病类 常见 异常做梦失眠抑郁焦虑不常见 实施自杀行为 4；自杀想法 4（特别是既往有精神病史的个体）各类神经系统疾病 非常常见 头痛常见 头晕不常见 嗜睡胃肠系统疾病 非常常见 腹泻常见 恶心腹痛 1肠胃气胀呕吐肝胆系统疾病 不常见 肝脏毒性皮肤及皮下组织类疾病 常见 皮疹 2不常见 荨麻疹*4血管性水肿*4各种各种肌肉骨骼及结缔组织疾病常见 肌痛全身性疾病及给药部位各种反应非常常见 发热 3常见 疲乏难受各类检查 非常常见 转氨酶升高不常见 体重增加血胆红素升高1 腹痛包括下述分组 MedDRA 首选术语：上腹痛、腹痛。2 皮疹包括下述分组 MedDRA 首选术语：皮疹、红斑性发疹、斑状皮疹、斑丘疹、麻疹样皮疹、丘疹样皮疹、瘙痒性皮疹。3 发热包括下述分组 MedDRA 首选术语：发热、发热感。5

4 通过上市后报告识别出该不良反应。 频率分类基于随机临床研究中暴露于卡替拉韦的个体。*请见

。

特定不良反应的描述体重增加在第 41 周和第 97 周时间点时，HPTN 083 中接受卡替拉韦的受试者体重较基线的中位增量分别为 1.2 kg（四分位距[IQR]；-1.0，3.5；n=1623）和2.1 kg（IQR；-0.9，5.9；n=601）；富马酸替诺福韦二吡呋酯 （TDF）/恩曲他滨 （FTC） 组受试者体重较基线的中位增量分别为0.0 kg（IQR；-2.1，2.4；n=1611）和 1.0 kg（IQR；-1.9，4.0；n=598）。在第 41 周和第 97 周时间点时，HPTN 084 中接受卡替拉韦的受试者体重较基线的中位增量分别为 2.0 kg（IQR；0.0，5.0；n=1151）和 4.0 kg（IQR；0.0，8.0；n=216）；富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）/恩曲他滨（FTC）组受试者体重较基线的中位增量分别为 1.0 kg（IQR；-1.0，4.0；n=1131）和 3.0 kg（IQR；-1.0，6.0；n=218）。实验室生化参数的变化在 HPTN 083和 HPTN 084研究中， 卡替拉韦组与TDF/FTC 组出现肝转氨酶 （ALT/AST）水平升高的受试者比例相似， 基线后肝转氨酶 （ALT/AST） 水平升高主要为1 级和 2 级。 在HPTN 083 研究中，卡替拉韦组与 TDF/FTC 组 3 级或 4 级基线后 ALT 升高的受试者人数分别为 40 例（2%）和 44 例（2%），3 级或 4 级基线后 AST 升高的受试者人数分别为 68 例（3%）和 79 例（3%）。在 HPTN 084 研究中，卡替拉韦组与 TDF/FTC 组 3 级或 4 级基线后 ALT 升高的受试者人数分别为 12 例（<1%）和 18 例（1%），3 级或 4 级基线后 AST 升高的受试者人数分别为 15 例（<1%）和 14 例（<1%）。卡替拉韦组和 TDF/FTC 组少数受试者出现导致停用研究药物的 AST 或 ALT 升高的不良反应。 在HPTN 083 研究中，卡替拉韦组与TDF/FTC 组因 ALT 升高而停药的受试者人数分别为：29 例（1%）和31 例（1%） ， 因AST 升高而停药的受试者人数分别为 7 例（<1%）和 8 例（<1%）。在 HPTN 084 研究中，卡替拉韦组和 TDF/FTC 组因 ALT 升高而停药的受试者人数分别为 12 例（<1%）和 15 例（<1%），无受试者因 AST 升高而停药。青少年基于在 64 例接受卡替拉韦且未感染 HIV 但有风险的青少年人群 （18 岁以下， 入组时体重≥35 kg） 中进行的两项开放标签、 多中心临床试验的数据表明， 相较于HPTN 083 和 HPTN084 研究中接受卡替拉韦进行 HIV-1 PrEP 的成人中观察到的安全性特征相比，在青少年中并未发现新的安全性问题。MOCHA 研究是一项在 23 例接受背景治疗联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 感染青少年（年龄≥12 岁且体重≥35 kg） 中进行的研究， 该研究第16 周的分析数据表明， 与在成人中确定的卡替拉韦安全性特征相比，青少年（n=8）加用口服卡替拉韦后注射卡替拉韦，并未6

发现新的安全性问题（见

）。

对活性成份或本品的任何辅料过敏。HIV-1 状态未知或为阳性禁止使用本品进行 HIV-1 PrEP（见

、

） 。合并使用利福平、利福喷丁、卡马西平、奥卡西平、苯妥英或苯巴比妥（见

） 。

HIV-1 感染综合预防策略当卡替拉韦用于降低 HIV-1 感染风险时，应仅用于被证实为 HIV 阴性的人群（见

）。在使用本品进行PrEP 期间，应以较高频率定期进行HIV 复检（例如根据当地指南要求的频率，但最大时间间隔不应超过 3 个月），以确认用药者始终为 HIV 阴性。如果出现与急性病毒感染一致的临床症状， 并且怀疑近期 （<1 个月） 曾暴露于HIV-1，则应再次确认 HIV-1 状态。使用卡替拉韦进行 HIV-1 PrEP 仅是作为 HIV-1 感染综合预防策略的一部分，全面的预防策略还应包括服从给药安排、 更安全的性行为包括使用安全套等， 从而降低性传播感染的风险。使用卡替拉韦预防获得性 HIV-1 感染并不能保证始终有效 （见

） 。 在开始口服导入后数小时内达到并维持显著抗病毒活性相关的卡替拉韦浓度（达到>4 倍 90%病毒抑制所需的蛋白校正抑制浓度[PA-IC90]）。开始卡替拉韦用于 PrEP 后至产生最大保护效力的时间不详。对于青少年， 增加访视和咨询频率有助于确保用药者对给药方案的依从性， 从而使用药者获益。潜在耐药风险如果用药者在卡替拉韦给药前或给药期间或停用本品后感染HIV-1， 则存在对卡替拉韦产生耐药的潜在风险。为了最大程度地降低这一风险，务必针对 HIV 感染风险对用药者重新进行临床评估,并以较高频率进行 HIV 检测以确认用药者始终为 HIV 阴性状态。 疑似或确诊HIV-1 感染的用药者应立即开始抗逆转录病毒治疗（ART）。单独使用本品，并非治疗 HIV-1 的完整方案，在已感染 HIV-1 但尚未检出的个体中单独使用本品有出现 HIV-1 耐药突变的个例。7

对于持续存在 HIV 感染风险的用药者， 在卡替拉韦停药后应考虑采用其他替代PrEP 给药方案，并在卡替拉韦末次注射后 2 个月内开始。依从性的重要意义应定期提醒用药者严格遵循本品的推荐给药方案，以降低 HIV-1 感染风险和产生耐药的可能性。超敏反应曾有其他整合酶抑制剂导致超敏反应的报告。 这些反应的特征为皮疹、 全身性症状， 有时为器官功能障碍， 包括肝损伤。 在临床研究中采用卡替拉韦钠片剂口服导入给药， 以帮助识别可能有超敏反应风险的受试者。 如果出现超敏反应的体征或症状 （包括但不限于重度皮疹或皮疹伴发热、 全身不适、 疲乏、 肌肉或关节疼痛、 水泡、 口腔病损、 结膜炎、 面部水肿、肝炎、 嗜酸粒细胞增多症或血管性水肿） ， 应立即停用卡替拉韦和其他可疑药物。 必须监测用药者的临床状态（包括肝转氨酶水平），并采取适当的治疗(见

、

)。肝脏毒性在有或无已知既存肝脏疾病的有限卡替拉韦用药者中报告了肝脏毒性 （见

） 。在临床研究中， 可使用卡替拉韦口服导入给药， 以帮助发现识别可能存在肝脏毒性风险的个体。应考虑进行临床和实验室监测， 如果证实出现肝脏毒性则应停用本品， 并根据临床指征对用药者进行管理。青少年精神疾病卡替拉韦给药后， 报告了自杀想法和实施自杀行为 （特别是既往有精神病史的个体） （见

）。尽管临床研究没有显示青少年的精神疾病发生率高于成年人，但考虑到青少年人群的脆弱性， 应在开具处方前， 并在接受本品治疗时定期为青少年提供咨询， 并根据临床指征进行管理。药物相互作用本品与可能降低其暴露量的药品合并使用时应谨慎（见

）。建议在服用本品前至少 2 小时和服用后 4 小时服用含抗酸剂的多价阳离子 （见

）。辅料有罕见的遗传性半乳糖不耐受、总乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的个体应禁用本品。8

育龄期女性如果女性个体计划怀孕，应与个体讨论开始/继续使用本品进行 PrEP 的获益和风险。妊娠妊娠期女性使用卡替拉韦的数据有限。尚不清楚卡替拉韦对人类妊娠的影响。在妊娠大鼠和家兔中进行研究时， 卡替拉韦无致畸性， 但暴露量高于治疗剂量时在动物中显示具有生殖毒性（见

）。与人类妊娠的相关性不详。除非预期获益超过对胎儿的潜在风险，否则不应建议在妊娠期使用本品。哺乳根据动物数据，预计卡替拉韦能分泌进入人乳，但尚未在人类中予以证实。仅当预期获益超过对婴儿的潜在风险时，才建议使用卡替拉韦进行PrEP 的女性进行母乳喂养。生育力目前尚无关于卡替拉韦对男性或女性生育力影响的数据。 动物研究表明， 卡替拉韦对雄性或雌性生育力无影响（见

）。

尚未确定卡替拉韦在体重<35kg 的儿童和青少年中的安全性和疗效。无可用数据。

卡替拉韦用于 65 岁及以上老年人的数据有限，无法确定老年人的反应是否与年轻受试者不同。 一般情况下， 老年人应谨慎使用本品， 因为老年人肝脏功能、 肾脏功能或心脏功能下降的发生率更高， 且出现合并症或需要使用其他药物治疗的可能性更大 （见

） 。

其他药物对卡替拉韦药代动力学的影响卡替拉韦主要通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 （UGT）1A1 代谢， 少部分通过UGT1A9代谢。UGT1A1 或 UGT1A9 的强效诱导剂药品预期会降低卡替拉韦的血浆浓度，导致缺乏疗效（见

和下表 2）。在 UGT1A1 弱代谢个体（表现为最大临床 UGT1A1 抑制）中，口服卡替拉韦后平均 AUC、Cmax 和 Ctau 增加高达 1.5 倍。在存在 UGT1A1 抑制剂的情况下，建议无需对本品进行剂量调整。卡替拉韦是 P-糖蛋白 （P-gp） 和乳腺癌耐药蛋白 （BCRP） 的底物， 但由于其高渗透性，与 P-gp 或 BCRP 抑制剂合并给药时预计其吸收不会改变。9

卡替拉韦对其他药物药代动力学的影响卡替拉韦在体内对咪达唑仑 （一种细胞色素P450（CYP）3A4 探针） 无影响。 卡替拉韦在体外不会诱导 CYP1A2、CYP2B6 或 CYP3A4。卡替拉韦在体外抑制有机阴离子转运蛋白 （OAT）1（IC50=0.81 µ M）和OAT3（IC50=0.41µM） 。 卡替拉韦可使OAT1/3 底物的 AUC 增加至约 80%， 因此， 当与治疗指数较窄的OAT1/3底物药物（例如甲氨蝶呤）联合给药时应谨慎。根据体外和临床药物相互作用特征， 预计卡替拉韦不会改变其他抗逆转录病毒药物的浓度， 包括蛋白酶抑制剂、 核苷类逆转录酶抑制剂、 非核苷类逆转录酶抑制剂、 整合酶抑制剂、进入抑制剂和伊巴珠单抗。表 2 中的药物相互作用数据出自口服卡替拉韦研究（增加表示为“↑”，降低表示为“↓”，无变化表示为“↔”，浓度-时间曲线下面积表示为“AUC”，观察到的最大浓度表示为“Cmax”，给药间隔结束时的浓度表示为“Cτ”）。表 2 药物相互作用按治疗领域分类的药品相互作用变化的几何均值（%）联用的相关建议HIV-1 抗病毒药物非核苷类逆转录酶

依曲韦林卡替拉韦 ↔AUC ↑ 1%Cmax ↑ 4%Cτ ↔ 0%依曲韦林对卡替拉韦的血药浓度没有显著影响。无需调整本品的剂量。非核苷类逆转录酶

利匹韦林卡替拉韦 ↔AUC ↑ 12%Cmax ↑ 5%Cτ ↑ 14%利匹韦林对卡替拉韦的血药浓度无显著影响。与利匹韦林合用时，无需调整本品的剂量。利匹韦林 ↔AUC ↓ 1%Cmax ↓ 4%Cτ↓ 8%

卡马西平奥卡西平苯妥英苯巴比妥卡替拉韦 ↓ 代谢诱导剂可显著降低卡替拉韦的血药浓度，禁止合并使用（见

）。抗酸剂抗酸剂（例如镁、铝或钙）卡替拉韦 ↓ 与抗酸剂补充剂联合给药可能会降低卡替拉韦的口服吸收，尚未对此进行研究。10

如需服用含抗酸剂的多价阳离子药物，建议在卡替拉韦给药前至少 2 小时或给药后4 小时服用（见

）。抗分枝杆菌药利福平 卡替拉韦 ↓AUC ↓ 59%Cmax ↓ 6%利福平可显著降低卡替拉韦的血药浓度，这可能导致疗效缺乏。尚未确定卡替拉韦与利福平联合给药的建议，禁止卡替拉韦与利福平联合给药（见

）。利福喷丁 卡替拉韦 ↓ 利福喷丁可能显著降低卡替拉韦的血药浓度，禁止合并使用（见

）。利福布汀 卡替拉韦 ↓AUC ↓ 21%Cmax ↓ 17%Cτ ↓ 26%利福布汀不会显著改变卡替拉韦的血药浓度。无需调整剂量。口服避孕药炔雌醇（EE）和左炔诺孕酮（LNG）EE↔AUC ↑ 2%Cmax ↓ 8%Cτ ↔ 0%LNG ↔AUC ↑ 12%Cmax ↑ 5%Cτ ↑ 7%卡替拉韦对炔雌醇和左炔诺孕酮的血药浓度的影响不具有临床相关性。与卡替拉韦联合用药时，无需调整口服避孕药的剂量。

儿童人群仅在成人中开展了本品的相互作用研究。

本品用药过量尚无特殊治疗措施。 如用药过量， 应对个体进行支持性治疗， 必要时进行适当的监测。已知卡替拉韦与血浆蛋白高度结合；因此，透析不太可能有助于将药物从体内清除。

药代动力学健康受试者和 HIV 感染受试者的卡替拉韦药代动力学相似，在所有人群中观察到相同的 ADME。卡替拉韦的 PK 变异性为中度。在健康受试者的I 期研究中，健康受试者研究中AUC、Cmax 和 Ctau 的受试者间 CVb%范围为 26%-34%。受试者内变异（CVw%）低于受试

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表 3 卡替拉韦每日给药一次后的药代动力学参数给药期 给药方案几何平均值（第 5、第 95 百分位数）aAUC（0-tau）b（µg•h/ml）Cmax（µ g/ml）Ctau（µ g/ml）口服导入期 c 30 mg 每日一次145(93.5, 224)8.0(5.3, 11.9)4.6(2.8, 7.5)a 通过卡替拉韦群体药代动力学模型，基于 III 期治疗临床研究中的个体事后估计值确定药代动力学参数值。b tau 为给药间隔：口服给药为 24 小时。c 口服导入药代动力学参数值代表稳态值。吸收卡替拉韦在口服给药后被迅速吸收，片剂的中位 Tmax 为给药后 3 小时。每日一次给药时，7 天达到药代动力学稳态。卡替拉韦可与或不与食物同服。食物可增加卡替拉韦的吸收程度。 卡替拉韦的生物利用度与膳食含量无关： 与空腹状态相比， 高脂餐使卡替拉韦 AUC(0-∞)增加 14%，Cmax 增加 14%。这些增加无临床意义。尚未确定卡替拉韦的绝对生物利用度。分布体外数据显示，卡替拉韦可与人血浆蛋白高度结合（＞99%）。口服片剂后，血浆中的平均表观口服分布容积（Vz/F）为 12.3 L。在人体中，血浆卡替拉韦 Vc/F 的估计值为 5.27L，Vp/F 为 2.43 L。考虑到这些容积估计值以及提出的高生物利用度的假设，认为卡替拉韦可在一定程度上分布至细胞外间隙。卡替拉韦存在于女性和男性的生殖道中， 在单次肌内注射3 ml（600 mg） 给药后 （n=15），第 3 天（最早进行的组织 PK 采样）宫颈组织中的中位卡替拉韦浓度为 0.49 μg/ml，宫颈阴道液中为 0.29 μg/ml，阴道组织中为 0.37 μg/ml，直肠组织中为 0.32 μg/ml，直肠液中为 0.69μg/ml，高于体外 PA-IC90。在体外， 卡替拉韦不是有机阴离子转运多肽 （OATP）1B1、OATP2B1、OATP1B3 或者有机阳离子转运蛋白（OCT1）的底物。代谢卡替拉韦主要通过 UGT1A1 代谢，UGT1A9 为次要途径。卡替拉韦是血浆中的主要循环化合物， 占血浆放射性碳总量比例>90%。 人体口服给药后， 卡替拉韦主要通过代谢消除；原型卡替拉韦的肾脏消除率较低（＜1%的剂量）。总口服剂量的 47%以原型卡替拉韦形式经粪便排泄。 但是该原型形式全部或部分由药物未吸收产生还是由胆汁分泌的葡糖苷酸结合物在肠腔内进一步分解形成母体化合物引起尚未知。发现十二指肠胆汁样本中存在卡替拉12

韦。 部分但并非所有十二指肠胆汁样本中存在葡糖苷酸代谢物。 总口服剂量的27%经尿液排泄，主要为葡糖苷酸代谢物（尿液放射性的 75%，总剂量的 20%）。卡替拉韦并非下述酶和转运蛋白的临床相关抑制剂： CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4、UGT1A1、UGT1A3、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9、UGT2B4、UGT2B7、UGT2B15 和 UGT2B17、P-gp、BCRP、 胆盐输出泵 （BSEP）、OCT1、OCT2、OATP1B1、OATP1B3、 多药及毒素外排转运蛋白 （MATE）1、MATE 2-K、多药耐药蛋白（MRP）2 或 MRP4。消除对健康受试者口服给药后， 观察到卡替拉韦的平均终末半衰期为41 h， 表观清除率 （CL/F）为 0.21 L/小时。多态性在健康和 HIV 感染受试者试验的荟萃分析中，与通过 UGT1A1 正常代谢的基因型受试者相比，UGT1A1 基因型导致卡替拉韦代谢不良的受试者中稳态卡替拉韦 AUC、Cmax 和 Ctau增加 1.3-1.5 倍。认为这些差异无临床相关性。UGT1A1 基因多态性受试者无需调整剂量。特殊人群性别群体药代动力学分析显示性别对卡替拉韦的暴露量无临床相关影响。 因此无需根据性别调整剂量。人种群体药代动力学分析显示， 人种对卡替拉韦的暴露量无临床相关影响， 因此无需根据人种调整剂量。体重指数（BMI）群体药代动力学分析显示 BMI 对卡替拉韦的暴露量无临床相关影响，因此无需根据BMI 调整剂量。青少年群体药代动力学分析显示，卡替拉韦开发计划中 HIV-1 感染青少年与 HIV-1 感染和未感染成人受试者之间的暴露量差异无临床意义； 因此， 体重≥35 kg 的青少年无需调整剂量。

表 4 12 岁至<18 岁（≥35 kg）青少年受试者中每日一次口服卡替拉韦后的预测药代动力学参数给药期 给药方案几何平均值（第 5 百分位数，第 95 百分位数）aAUC(0-tau)b Cmax Ctau13

(µg۰h/mL) (µg/mL) (µg/mL)口服导入期 c 30 mg，每日一次193(106, 346)14.4(8.02,25.5)5.79(2.48,12.6)a 药代动力学（PK）参数值根据在虚拟体重为 35～156 kg 的 HIV-1 感染青少年人群中建立的群体 PK 模型进行模拟。b tau 为给药间隔：口服给药为 24 小时。c 口服导入期药代动力学参数值代表稳态值。

尚未确定卡替拉韦在 12 岁以下或体重低于 35 kg 的儿童中的药代动力学和给药建议。老年人老年人无需调整剂量。卡替拉韦用于 65 岁及以上老年人的数据有限。一般情况下，老年人应谨慎使用本品， 因为老年人肝脏功能、 肾脏功能或心脏功能下降的发生率更高， 且出现合并症或需要使用其他药物治疗的可能性更大。肾功能损害未观察到重度肾损害（CrCL＜30 ml/min 且未接受透析）与匹配的健康受试者之间存在具有临床意义的药代动力学差异。轻度至重度肾损害个体（未接受透析）无需调整剂量。尚未在透析个体中进行过卡替拉韦研究。肝损伤未在中度肝损伤受试者与匹配的健康受试者之间观察到具有临床意义的药代动力学差异。轻至中度肝损伤（Child-Pugh A 级和 B 级）个体无需调整剂量。尚未开展重度肝损伤（Child-Pugh C 级）对卡替拉韦药代动力学影响的研究。

在两项随机（1:1）、双盲、多中心、双臂、对照临床试验中评价了卡替拉韦降低HIV-1 感染风险的疗效， 试验比较了卡替拉韦对比每日口服富马酸替诺福韦二吡呋酯 （TDF）/恩曲他滨（FTC）的疗效。随机接受本品的受试者首先在口服导入期口服卡替拉韦 30 mg 片剂和安慰剂，每日一次， 每次1 片， 持续5 周； 随后在第1 个月和第 2 个月分别接受卡替拉韦注射液 600 mg（3ml）单次肌内（IM）注射，此后每 2 个月一次，并接受安慰剂片剂，每日一次。随机接受TDF/FTC 的受试者首先口服 TDF 300 mg/FTC 200 mg 和安慰剂，持续 5 周，随后口服 TDF300 mg/FTC 200 mg ，每日一次，并接受安慰剂肌内（IM）注射（3 ml，20%脂肪乳剂注射液，第 1、2 个月各一次，此后每 2 个月一次）。HPTN 08314

在非劣效性临床试验 HPTN 083 中，4566 例与男性发生性行为的顺性别男性和跨性别女性按 1:1 的比例随机分组接受卡替拉韦 （n=2281）或TDF/FTC（n=2285） 盲态研究药物，最长持续至第 153 周。基线时，受试者的中位年龄为 26 岁，12%为跨性别女性，72%为非白人，67%<30 岁，超过 60 岁的受试者不到 1%。主要终点为与口服 TDF/FTC 相比，随机接受卡替拉韦钠片剂和卡替拉韦注射液的受试者中新发 HIV 感染的发生率（经提前停药校正后的数据）。主要分析表明，卡替拉韦优效于 TDF/FTC， 受试者出现新发HIV 感染的风险降低 66%， 风险比 （95% CI）为0.34（0.18，0.62） ； 进一步的检验发现， 卡替拉韦组中有1 例感染为现症感染， 因此与TDF/FTC 相比，卡替拉韦使新发感染的风险降低 69%（见表 5）。表 5 主要疗效终点： 试验HPTN 083中随机分组阶段新发 HIV 感染发生率的比较 （mITT，扩展回顾性病毒学检测）

卡替拉韦(N=2278)TDF/FDC(N=2281) 优效性 P 值人-年 3211 3193HIV-1 感染（每 100 人-年发生率）12a (0.37) 39 (1.22)风险比（95% CI） 0.31 (0.16, 0.58) P = 0.0003a 在完成主要分析后，进行了扩展回顾性病毒学检测，以更好地表征HIV-1 感染的时间。最终，在卡替拉韦组的 13 例 HIV-1 新发感染受试者中，有 1 例被确定为现症感染。先前通过主要分析得出的风险比（95% CI）为 0.34（0.18，0.62）。

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图 1. 试验 HPTN 083 中 HIV 感染的累积发生率

所有亚组分析结果与保护作用的总体分析结果一致，与随机分配至 TDF/FTC 组的受试者相比，在随机分配至卡替拉韦组的受试者中观察到新发 HIV-1 感染的发生率较低（见表6）。表 6 试验 HPTN 083 中各亚组的新发 HIV-1 感染发生率（mITT，扩展回顾性病毒学检测）亚组 卡替拉韦组每 100 人年发生率卡替拉韦组人年TDF/FTC 组每 100 人年发生率TDF/FTC人年HR (95% CI)年龄<30 岁 0.47 2110 1.66 1987 0.29 (0.15, 0.59)≥30 岁 0.18 1101 0.50 1206 0.39 (0.08, 1.84)性别MSM 0.35 2836 1.14 2803 0.32 (0.16, 0.64)TGW 0.54 371 1.80 389 0.34 (0.08, 1.56)人种（美国）黑人 0.58 691 2.28 703 0.26 (0.09, 0.76)非黑人 0.00 836 0.50 801 0.11 (0.00, 2.80)地区美国 0.26 1528 1.33 1504 0.21 (0.07, 0.60)拉丁美洲 0.49 1020 1.09 1011 0.47 (0.17, 1.35)亚洲 0.35 570 1.03 581 0.39 (0.08, 1.82)非洲 1.08 93 2.07 97 0.63 (0.06, 6.50)累积发生率

富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）/恩曲他滨（FTC）卡替拉韦（CAB）有风险的受试者人数累积事件数自随机分组后周数16

MSM=与男性发生性行为的顺性别男性。TGW=与男性发生性行为的跨性别女性。

HPTN 084在优效性临床试验 HPTN 084 中，3224 例顺性别女性按 1:1 的比例随机分组接受卡替拉韦（n=1614）或 TDF/FTC（n=1610）盲态研究药物，最长持续至第 153 周。基线时， 受试者的中位年龄为25 岁，>99%为非白人，>99%为顺性别女性，49%<25 岁，最大年龄为 45 岁。主要终点为与口服 TDF/FTC 相比，随机接受卡替拉韦钠片剂和卡替拉韦注射液的受试者中新发 HIV 感染的发生率（经提前停药校正后的数据）。主要分析表明，卡替拉韦优效于 TDF/FTC， 受试者出现新发HIV-1 感染的风险降低 88%， 风险比 （95% CI）为0.12（0.05，0.31） ； 进一步的检验发现， 卡替拉韦组中有1 例感染为现症感染， 因此与TDF/FTC 相比，卡替拉韦使新发 HIV-1 感染的风险降低 90%（见表 7）。表 7 试验 HPTN 084的主要疗效终点： 随机分组阶段新发HIV 感染发生率的比较 （mITT，扩展回顾性病毒学检测）卡替拉韦(N=1613)TDF/FDC(N=1610) 优效性 P 值人年 1960 1946HIV-1 新发感染（每 100 人年发生率）3a(0.15) 36 (1.85)风险比（95% CI） 0.10 (0.04, 0.27) P<0.0001a 在完成主要分析后， 进行了扩展回顾性病毒学检测， 以更好地表征HIV-1 感染的时间。最终， 在卡替拉韦组的4 例 HIV-1 新发感染受试者中， 有1 例被确定为现症感染。 主要分析中经提前停药校正的原始风险比（95% CI）为 0.12（0.05，0.31）。

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、

、

）。

药理作用作用机制卡替拉韦是HIV-1的整合酶抑制剂（INSTI） ，通过与整合酶活性位点结合并阻断逆转录病毒脱氧核糖核酸 （DNA） 整合的链转移步骤， 该步骤是HIV复制周期必不可少的。 卡替拉韦对重组HIV-1整合酶链转移的平均50%抑制浓度（IC50）为3.0 nM。体外抗病毒活性卡替拉韦在外周血单核细胞 （PBMC）和293T细胞中， 对HIV-1实验室株 （B亚型，n=4）显示出抗病毒活性， EC50均值为0.22~1.7 nM。 卡替拉韦在PBMC中对一组24株HIV-1临床分离株 （M组[亚型A、B、C、D、E、F和G]各3株，O组3株）显示出抗病毒活性， EC50中位值为0.19nM（范围：0.02~1.06 nM，n=24） 。 卡替拉韦对B亚型临床分离株的EC50中位值为0.05nM（范围：0.02~0.05nM，n=3） ， 对HIV-2临床分离株的EC50中位值为0.12 nM（范围：0.10~0.14nM，n=3）。在细胞培养物中，卡替拉韦与非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）利匹韦林、核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）恩曲他滨、拉米夫定、替诺福韦均未见拮抗作用。耐药性

在卡替拉韦存在情况下，HIV-1株IIIB在MT-2细胞中传代过程中筛选卡替拉韦耐药株，出现并引起卡替拉韦敏感性降低的整合酶氨基酸替代包括：Q146L（降低1.3~4.6倍） 、S153Y（降低2.8~8.4倍）和I162M（降低2.8倍） 。整合酶替代T124A也单独出现（降低1.1~7.4倍） ，与S153Y（降低3.6~6.6倍）或I162M（降低2.8倍）组合出现。在细胞传代过程中选择含有整合酶替代Q148H、Q148K或Q148R， 与其他替代 （C56S，V72I，L74M，V75A，T122N，E138K，G140S，G149A和M154I） 组合， 替代病毒 对卡替 拉韦敏 感性降低 了 2.0~410倍，其 中E138K+Q148K与V72I+E138K+Q148K的组合降低最大，分别降低了53~260倍和410倍。临床试验：治疗HIV-1感染Ⅲ期临床试验FLAIR（第124周） 和A TLAS（第96周） 汇总分析显示， 接受卡替拉韦+利匹韦林的受试者中有 8例（8/591，1.4%）发生经确认的病毒学失败 （即，连续2次HIV-1RNA≥200拷贝/ml），接受现有抗逆转录病毒方案的受试者中有8例（8/591，1.4%）发生经确认的病毒学失败。卡替拉韦+利匹韦林组的8例经确认病毒学失败受试者中，有7例（88%）在治疗期间检测到逆转录酶出现NNRTI耐药相关替代， 包括K101E、V106V/A、V108I、E138A、19

E138G、E138K、H221H/L或M230L，其中6例受试者对利匹韦林表型敏感性降低（降低2至27倍） 。 另有1例在A TLAS转换治疗扩展期接受卡替拉韦+利匹韦林的受试者在第80周检测到NNRTI耐药替代E138A，HIV-1 RNA>50拷贝/ml且<200拷贝/ml。此外，卡替拉韦+利匹韦林组的8例经确认病毒学失败受试者中，有5例（63%）在治疗期间检测到INSTI耐药相关替代， 且对卡替拉韦表型敏感性降低：Q148R（n=2； 对卡替拉韦敏感性降低5倍和9倍） 、G140R（n=1；对卡替拉韦敏感性降低7倍） 、N155H（n=1；对卡替拉韦敏感性降低3倍）或N155H+R263K（n=1；对卡替拉韦敏感性降低9倍） 。在临床试验FLAIR中，另有1例在第100周时直接转换为卡替拉韦+利匹韦林注射剂的受试者于第112周发生经确认的病毒学失败；失败时未检测到INSTI耐药相关替代。相比之下， 在现有抗逆转录病毒方案组的8例经确认病毒学失败受试者中， 有7例具有基线后耐药数据，其中有2例（29%）在治疗期间出现针对所用抗逆转录病毒药物的耐药替代和表型耐药；这2例受试者均在治疗期间检测到NRTI替代M184V或M184I，导致受试者对治疗方案中的恩曲他滨或拉米夫定耐药，其中1例受试者在治疗期间还检测到NNRTI耐药替代G190S，导致受试者对治疗方案中的依非韦伦耐药。在临床试验A TLAS-2M中， 截至第48周， 共有11例受试者发生经确认的病毒学失败 （即，连续2次HIV-1 RNA≥200拷贝/ml）：每2个月一次治疗组9例受试者（1.7%），每月一次治疗组2例受试者（0.4%） 。值得注意的是，这11例受试者中有8例（73%）在第24周注射给药访视之时或之前达到经确认病毒学失败标准。在每2个月一次治疗组的9例经确认病毒学失败受试者中，有4例是从临床试验ATLAS的现有口服抗逆转录病毒方案组转入该试验。在每2个月一次治疗组的9例经确认病毒学失败受试者中，有8例（89%）在病毒学失败时检测到NNRTI耐药相关替代 （E138E/K+V179V/I、K101E+E138A、A98G+K103N、E138K、V179I+Y188L+P225H、Y188L、K103N+E138A或K101E） 。 对来源于这8例受试者的分离株进行了检测， 结果显示病毒对利匹韦林的敏感性降低了2~30倍。 在检测到NNRTI耐药相关替代的 8 例 受 试 者 中 ， 有 6 例 在 病 毒 学 失 败 时 还 检 测 到 INSTI 耐 药 相 关 替 代（ L74I+Q148Q/R+N155N/H （ n=2 ）、 L74I+T97A+N155H 、 L74I+N155H 、 N155H 或L74I+Q148R） ， 对卡替拉韦的敏感性降低1~9倍。 在基线时采用HIV-1前病毒DNA检测法检测到5例病毒学失败受试者存在INSTI多态性L74I。在每月一次治疗组中，2例经确认病毒学失败受试者在病毒学失败时均检测到NNRTI耐药相关替代 （K101E+M230L或Y188F+G190Q） ， 对利匹韦林的敏感性分别降低17倍和>119.2倍。这 2 例受试者在病毒学失败时还检测到 INSTI 耐 药 相 关 替 代 （ N155N/H 或Q148R+E138E/K） ，对卡替拉韦的敏感性分别降低2倍和5倍。两例受试者在基线时均不存在整合酶L74I多态性。HIV-1 PrEP20

在临床试验HPTN 083 的卡替拉韦缓释注射用混悬剂组受试者中有 12例新发感染和4例现症感染， 这16例受试者中有13例受试者 （9例新发感染和4例现症感染） 获得了病毒的基因型数据，其中3例获得了表型数据。从达到目标血浆药物浓度的受试者的 5个病毒中检测到INSTI耐药性相关的替代，包括R263K（对卡替拉韦敏感性降低2倍） ，E138A+Q148R（对卡替拉韦敏感性降低6倍） 、E138K+Q148K、G140A+Q148R（对卡替拉韦敏感性降低13倍） 、L74I+E138E/K+G140G/S+Q148R+E157Q。在临床试验HPTN 084 的卡替拉韦缓释注射用混悬剂组受试者中有3例新发感染和1例现症感染， 所有3例新发感染均发生于卡替拉韦暴露量低于目标浓度期间。 未检测到表达INSTI耐药相关的替代。与病毒学失败相关的基因型基线因素在使用卡替拉韦+利匹韦林治疗的受试者中，经确认病毒学失败风险的增加与如下基线病毒学因素相关：HIV-1 A1亚型、基线时存在整合酶L74I多态性、存在已知的NNRTI耐药相关替代。A1亚型、基线整合酶L74I多态性与卡替拉韦+利匹韦林病毒学失败的相关性在临床试验FLAIR、ATLAS和ATLAS-2M中，接受卡替拉韦+利匹韦林治疗后发生经确认病毒学失败的18例受试者中， 共有8例（44%）为HIV-1 A1亚型， 而在这8例治疗失败的A1亚型受试者中，有7例在基线和失败时均检测到整合酶多态性L74I。基线时存在L74I的受试者未对卡替拉韦表现出表型耐药性。所有病毒学失败受试者均为A、A1或AG亚型的FLAIR和ATLAS试验不同， 在ATLAS-2M试验中，卡替拉韦+利匹韦林病毒学失败受试者的亚型为A（n=1）、A1（n=3）、B（n=4）、C（n=2）以及包含A1的混合亚型（n=1）。基线时存在已知NNRTI替代与卡替拉韦+利匹韦林病毒学失败的相关性在临床试验A TLAS-2M的每2个月一次治疗组和临床试验 A TLAS的卡替拉韦+利匹韦林组 （每月一次） 中， 与不存在已知NNRTI耐药相关替代的受试者相比， 基线时采用探索性HIV-1前病毒DNA检测法检测出已知NNRTI耐药相关替代的受试者的病毒学失败率较高（表9）。但是，在临床实践中，不太可能对病毒学抑制的感染个体（HIV-1 RNA<50拷贝/ml）进行基线耐药性检测。因此，对于NNRTI治疗史不完整或不确定的感染个体，在开始卡替拉韦+利匹韦林治疗之前应谨慎考虑。表 9 FLAIR、ATLAS 和 ATLAS-2M 试验中经确认病毒学失败的发生率：基线 a 分析（A1 亚型、存在整合酶多态性 L74I、存在已知的 NNRTI 耐药替代）FLAIRCAB+RPVN=283FLAIRCARN=283ATLASCAB+RPVN=308ATLASCARN=308ATLAS-2M每 4 周一次N=523ATLAS-2M每 8 周一次N=52221

不超过 30℃保存。

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HDPE（高密度聚乙烯）瓶+儿童安全塑料 Argus Loc 盖包装；30 片/瓶，1 瓶/盒。

48 个月

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