卡谷氨酸分散片

卡谷氨酸分散片说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：卡谷氨酸分散片商品名称：卡巴谷英文名称： Carglumic Acid Dispersible Tablets汉语拼音： Kagu’ansuan Fensanpian

本品活性成份为卡谷氨酸。化学名称：N-氨基甲酰-L-谷氨酸

分子式：C6H10N2O5分子量：190.16辅料： 微晶纤维素、 十二烷基硫酸钠、 羟丙甲纤维素、 交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅、硬脂酰富马酸钠

本品为白色、 条状分散片， 两面各带有三条刻痕， 一面有凹印。 片剂尺寸为18.0× 6.0mm。

N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症引起的高氨血症异戊酸血症引起的高氨血症甲基丙二酸血症引起的高氨血症丙酸血症引起的高氨血症

200mg

本品需在具有治疗代谢疾病经验的医生监督指导下使用。可根据患者情况考虑合并使用其他降氨疗法和饮食蛋白限制。剂量⚫ N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症患者根据临床经验，最早可在出生后第 1 天开始治疗，起始剂量应为每日100mg/kg，必要时可增加至 250mg/kg。然后应个体化调整剂量，以维持患者正常血氨水平（见

）。在长期治疗时， 只要达到充分地代谢控制， 可以不根据体重增加剂量； 每日剂量范围为 10mg/kg 至 100mg/kg。卡谷氨酸反应性试验建议在开始任何长期治疗前检测个体对卡谷氨酸的反应性。例如：- 在昏迷儿童中， 起始剂量为100~250mg/kg/日， 至少在每次给药前测量血氨浓度；血氨浓度应在服用卡谷氨酸分散片后数小时内恢复正常。- 在中度高氨血症患者中，给予试验剂量 100~200mg/kg/日，给药 3 天，蛋白质摄入量保持不变，餐前和餐后 1 小时重复测量血氨浓度；调整剂量以维持正常血氨水平。⚫ 异戊酸血症、甲基丙二酸血症和丙酸血症患者有机酸血症患者应在发生高氨血症时开始治疗。 起始剂量应为每日100mg/kg，必要时可增加至250 mg/kg 。然后应个体化调整剂量，以维持患者正常血氨水平（见

）。特殊人群⚫ 肾功能损害建议肾功能损害患者慎用卡谷氨酸分散片。表1. 肾功能损害患者的推荐用量

中度肾功能损害（eGFR 30-59mL/min/1.73m2）重度肾功能损害（eGFR≤29mL/min/1.73m2）N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症引起的急性高氨血症50mg/kg/天至125mg/kg/天，分2至4次给药，并四舍五入至最接近50mg的剂量（即四分之一的卡谷氨酸分散片）15mg/kg/天至60mg/kg/天， 分2至4次给药，并四舍五入至最接近50mg的剂量（即四分之一的卡谷氨酸分散片）N-乙酰谷氨酸合成酶缺5mg/kg/天至50mg/kg/天， 分2至4次给药，并四舍五入至最2mg/kg/天至25mg/kg/天， 分2至4次给药，并四舍五入至最乏症引起的慢性高氨血症接近50mg的剂量（即四分之一的卡谷氨酸分散片）接近50mg的剂量（即四分之一的卡谷氨酸分散片）丙酸血症或甲基丙二酸血症引起的急性高氨血症- 体重≤15kg的患者，75mg/kg/天- 体重 > 15kg的患者，1.7g/m2/天

应根据个体化调整剂量，以维持正常血氨水平，不得超过上述剂量。

将每日剂量分为2等份，并四舍五入至最接近 50mg的剂量（即四分之一的卡谷氨酸分散片）；每次给药间隔 12小时。- 体重≤15kg的患者，25mg/kg/天- 体重 > 15kg的患者，0.55g/m2/天

应根据个体化调整剂量，以维持正常血氨水平，不得超过上述剂量。

将每日剂量分为2等份，并四舍五入至最接近50mg的剂量（即四分之一的卡谷氨酸分散片）；每次给药间隔 12小时。

给药方法本品仅供口服使用，必要时可通过注射器经鼻胃管给药。根据药代动力学数据和临床经验， 建议将日总剂量分2～4次在餐前或喂养前给药。 本品二分之一片可以满足大部分情况下所需的剂量调整。 偶尔， 使用四分之一片也可有助于调整医生处方的剂量。必须先用至少5-10mL水分散本品，然后立即口服或使用注射器通过鼻胃管快速推注给药。对于需使用鼻胃管的患者， 需要在有临床经验的医生指导下， 按下述方法给药。 鼻胃管的选择取决于患者的年龄和体重， 需由临床医生进行选择。 鼻胃管型号范围一般从适用于新生儿的 3.5 Fr 到适用于成人的 14 Fr ，常用的鼻胃管型号为 8Fr 至 12Fr。•将卡谷氨酸分散片放入至少有 5-10 mL 水的杯中。•小心搅拌药片和水的混合物。•用导管式注射器抽取混合液。•立即通过鼻胃管给予混合液。 导管式注射器或鼻胃管中可能残留片剂碎屑。•立即用另外 1-2 mL 水冲洗鼻胃管。•可以根据需要重复冲洗鼻胃管，直至注射器或鼻管胃中无片剂碎屑残留。

临床试验期间不良反应由于临床试验在各种不同条件下进行，因此一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物的临床试验中的不良反应发生率直接比较，也不能反映医疗实践中观察到的不良反应发生率。N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症引起的急性和慢性高氨血症在一项包括23例接受卡谷氨酸分散片治疗的N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症患者的回顾性病例系列研究中，有17/23例患者报告了任何不良反应。最常见的不良反应（≥13%的患者发生）有呕吐、腹痛、发热、扁桃体炎、贫血、腹泻、耳部感染、感染、鼻咽炎、血红蛋白降低和头痛。这项回顾性病例系列研究中在≥2例接受卡谷氨酸分散片治疗的N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症患者中报告的不良反应（≥9%）的总结见表2。表2：这项回顾性病例系列研究中在≥2例接受卡谷氨酸分散片治疗的N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症患者中报告的不良反应不良反应 患者人数（N）（%）呕吐 6（26）腹痛 4（17）发热 4（17）扁桃体炎 4（17）贫血 3（13）腹泻 3（13）耳部感染 3（13）感染 3（13）鼻咽炎 3（13）血红蛋白降低 3（13）头痛 3（13）味觉倒错 2（9）乏力 2（9）多汗 2（9）流行性感冒 2（9）感染性肺炎 2（9）体重下降 2（9）厌食 2（9）嗜睡 2（9）皮疹 2（9）

丙酸血症和甲基丙二酸血症引起的急性高氨血症在一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中，将24例患者（15例丙酸血症患者和9例甲基丙二酸血症患者）共发生的90次高氨血症（基于每次高氨血症发作进行随机化）按1:1的比例随机接受卡谷氨酸分散片或安慰剂治疗，在此基础上均联合标准治疗。患者平均年龄（SD）为9.2岁（7.7），12例（50%）为男性。卡谷氨酸分散片的给药剂量在体重≤15 kg的患者中为150 mg/kg/天，在体重>15 kg的患者中为3.3 g/m2/天，分2次给药，中位持续时间为4.14天。在42.2%的高氨血症发作中在高氨血症发作期间报告至少1起不良反应。高氨血症发作期间最常见的不良反应（≥5%）为中性粒细胞减少症、贫血、呕吐、电解质失衡、食欲减退、低血糖、困倦/木僵、脑病和胰腺炎/脂肪酶升高。接受卡谷氨酸分散片或安慰剂治疗的丙酸血症或甲基丙二酸血症患者在高氨血症发作期间报告的不良反应（≥2%）的总结见表3。表3：接受卡谷氨酸分散片或安慰剂治疗的丙酸血症或甲基丙二酸血症患者在高氨血症发作期间报告的不良反应（≥2%）不良反应治疗组卡谷氨酸分散片N = 42次发作安慰剂N = 48次发作N（%） N（%）中性粒细胞减少症 6（14） 4（8）贫血 5（12） 4（8）呕吐 3（7） 1（2）电解质失衡 3（7） 2（4）食欲减退 2（5） 1（2）低血糖 2（5） 1（2）困倦/木僵 2（5） 1（2）脑病 2（5） 0（0）胰腺炎/脂肪酶升高 2（5） 0（0）心肌病 1（2） 0（0）丙氨酸氨基转移酶升高 1（2） 0（0）天门冬氨酸氨基转移酶升高 1（2） 0（0）输液部位渗出 1（2） 0（0）白细胞计数升高 1（2） 0（0）行为障碍 1（2） 0（0）睡眠障碍 1（2） 0（0）呼吸暂停 1（2） 0（0）换气过度 1（2） 0（0）异戊酸血症引起的高氨血症在一项卡谷氨酸分散片治疗有机酸血症失代偿期高氨血症的回顾性观察性研究中，纳入了丙酸血症、甲基丙二酸血症和异戊酸血症导致的高氨血症患者。其中5例异戊酸血症患者被纳入安全性评估，1例基线天门冬氨酸氨基转移酶升高的患者在研究过程中出现肝酶进一步升高的严重不良反应。

上市后不良反应卡谷氨酸分散片上市后发现以下不良反应。这些反应由不确定规模的人群自发报告，因此不能可靠地估计其频率或确定其与药物暴露的因果关系。精神疾病：躁狂皮肤及皮下组织类疾病：瘙痒、皮疹（包括红斑性发疹、斑丘疹、脓疱疹）

对本品中任何成份过敏者禁用。使用卡谷氨酸分散片期间禁止哺乳。

治疗监测应维持正常血氨水平和血氨基酸水平。由于卡谷氨酸分散片的安全性数据非常少， 因此建议对肝脏、 肾脏、 心脏功能和血液学参数进行系统监测。营养管理在蛋白质耐受低的情况下，可能需要限制蛋白摄入并补充精氨酸。

妊娠期卡谷氨酸分散片尚无妊娠暴露的临床数据。动物研究中可见极轻微的发育毒性。孕妇慎用。哺乳期尚不清楚卡谷氨酸分散片是否分泌到人乳汁中， 但已证明其存在于哺乳大鼠的乳汁中。因此，服用卡谷氨酸分散片期间禁止哺乳。

在回顾性分析中评价了卡谷酸分散片治疗 N-乙酰谷氨酸合成酶 缺乏症和有机酸血症失代偿期高氨血症的疗效。在这2项分析中，大多数接受治疗的患者为婴儿或儿童。 没有足够的数据确定接受卡谷氨酸分散片治疗的成人和儿童患者间的临床或生化反应存在差异。

尚未在老年人群中进行卡谷氨酸分散片研究。 因此， 本品在老年患者中的安全性和有效性尚未确定。

尚未进行特定的药物相互作用研究。

1 名接受卡谷氨酸分散片治疗的患者剂量增加至 650mg/kg/天时出现中毒症状，表现为拟交感神经反应：心动过速、大量出汗、支气管分泌物增加、体温升高和坐立不安。减少剂量后症状消退。

药代动力学使用放射性标记制剂和未标记制剂在健康男性志愿者中对卡谷氨酸分散片的药代动力学进行了研究。吸收单次口服100mg/kg后， 估计约30%的卡谷氨酸被吸收。在12名志愿者中，以该剂量水平给予卡谷氨酸分散片3小时后（中位值；范围2-4小时）达最大血药浓度为2.6μg/mL（中位值；范围1.8-4.8μg/mL）。分布血浆卡谷氨酸呈双相消除， 首先在给药后的前12小时内快速消除， 然后缓慢消除（终末半衰期长达28小时）。不存在向红细胞扩散。尚未测定蛋白结合率。代谢一部分卡谷氨酸被肠道菌群代谢。 在粪便中鉴定到代谢物谷氨酸。 血浆中可检测到多种代谢物， 在36-48小时达到峰值， 然后缓慢降低 （半衰期约为100小时） 。卡谷氨酸的最终代谢物是二氧化碳，通过肺消除。消除单次经口给药100mg/kg后， 有9%的剂量以原形经尿液排泄， 有高达60%的剂量经粪便排泄。在接受不同日剂量（7-122 mg/kg/ 天）治疗的所有年龄类别（从新生婴儿至青少年） 患者中， 血浆卡谷氨酸水平与健康成人中测定的范围一致。 无论日剂量如何，均在 15 小时内缓慢降低至约 100ng/mL 水平。

N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症引起的急性和慢性高氨血症在一项回顾性病例分析中， 评价了卡谷氨酸分散片治疗N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症引起的急性和慢性高氨血症的疗效， 该研究纳入了23名N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症患者，接受卡谷氨酸分散片治疗的中位持续时间为7.9年（范围为0.6至20.8年）。对于急性治疗，患者接受的卡谷氨酸分散片剂量为100mg/kg/天至250mg/kg/天， 主要分2-4次给药。 在维持治疗时， 根据血氨水平和临床反应， 剂量随时间减少。患者人群的基线特征见表4。表4：23名接受卡谷氨酸分散片治疗的N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症患者的基线特征

患者数N=23性别男 14（61%）女 9（39%）开始服用卡谷氨酸分散片治疗时的年龄（岁）平均值（SD） 2（4）最小值-最大值 0-13开始服用卡谷氨酸分散片治疗时的年龄分组< 30天 9（39%）> 30天-11个月 9（39%）≥1-13岁 5（22%）N-乙酰谷氨酸合成酶基因突变（DNA检测）纯合子 14（61%）杂合子 4（17%）未获得 5（22%）患者当前治疗状态正在进行 18（78%）停止 5（22%）23名患者病例中临床和生化数据为回顾性收集、 非盲和无对照， 这使得无法进行正式的统计学检验。使用第1-3天血氨水平相对基线的平均和中位变化评价短期疗效。 使用长期血氨水平的平均和中位变化评价疗效的持续性。 在研究的23名N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症患者中， 记录了13名患者使用卡谷氨酸分散片治疗前和长期治疗后的血氨水平，并进行了评价。表5总结了这13名患者的基线、卡谷氨酸分散片治疗后1-3天和卡谷氨酸分散片长期治疗 （平均值8年） 的血氨水平。所有13名患者在基线时的血氨水平升高（平均值 271μmol/L；正常范围：5-50μmol/L），治疗后第3天和长期治疗时血氨水平正常（表5）。表5：N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症患者的基线和卡谷氨酸分散片治疗后的血氨水平时间点 患者（N = 13）氨水平（μmol/L）基线（卡谷氨酸分散片第一次给药前）N 13平均值（SD） 271（359）中位值 157范围 72-1428缺失数据 0N 10第1天平均值（SD） 181（358）中位值 65范围 25-1190缺失数据 3第2天N 8平均值（SD） 69（78）中位值 44范围 11-255缺失数据 5第3天N 5平均值（SD） 27（11）中位值 25范围 12-42缺失数据 8长期治疗（平均持续时间为8年；中位持续时间为6年；范围1-16年，基于接受卡谷酸分散片治疗的最后一个可用数值）N 13平均值（SD） 23（7）中值 24范围 9-34缺失数据 0

13名可评价的N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症患者的平均血氨水平基线以及接受卡谷氨酸分散片治疗后观察到的血氨水平降低见图1。图1：13名可评价的N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症患者在基线时和卡谷氨酸分散片治疗后的平均血氨

甲基丙二酸血症和丙酸血症引起的急性高氨血症在一项随机化、 双盲、 安慰剂对照、 多中心的临床试验中， 评价了卡谷氨酸分散片治疗丙酸血症和甲基丙二酸血症患者高氨血症的疗效。平均 NH3（µmol/L）长期 基线NH3 反应（可评价患者 n=13）天伴发高血氨症 （定义为入院时血氨水平≥70 μmol/L） 的患者按1:1比例随机接受卡谷氨酸分散片或安慰剂治疗7天或直至出院（以先发生者为准）。所有患者均接受标准治疗， 包括限制蛋白质摄入、 静脉葡萄糖、 胰岛素和/或左卡尼汀； 禁止使用其他降血氨药物。卡谷氨酸分散片的给药剂量在体重 ≤15 kg 的患者中为150 mg/kg/天和在体重>15 kg的患者中为3.3 g/m2/天， 使用鼻胃管、 胃管或口腔注射器分2次给药，每次给药间隔12小时。在随机化前和给药后的前48小时内每6-12小时以及此后每天（如果氨水平≥50 μmol/L）进行血氨检测。疗效评价基于24例丙酸血症（n = 15）或甲基丙二酸血症（n = 9）患者（12例男性和12例女性）中共发生的90次高氨血症（42次接受卡谷氨酸分散片治疗，48次接受安慰剂治疗） 。 患者中位年龄为8岁 （范围：4-29岁） 。 主要终点是从首次给药至血氨水平≤50 μmol/L （正常范围）或出院（以先发生者为准）的时间。卡谷氨酸分散片组达到主要终点的中位时间为1.5天，安慰剂组为2.0天，差异为0.5天（95%置信区间：-1.2，0.1），完全归因于对血氨正常化的影响。在治疗的前3天，与安慰剂组的发作相比，卡谷氨酸分散片组的发作达到主要终点的比例更高（图2）。图2：接受卡谷氨酸分散片或安慰剂治疗长达 7天的丙酸血症或甲基丙二酸血症伴发高氨血症的患者中达到血氨水平≤50 μmol/L或出院 （以先发生者为准） 的比例

异戊酸血症引起的高氨血症在一项卡谷氨酸分散片治疗有机酸血症失代偿期高氨血症的回顾性观察性研究中，纳入疗效分析的包括4例异戊酸血症导致的高氨血症患者。所有异戊酸治疗卡谷氨酸安慰剂时间（天）事件比例 （%）血症患者之前均未接受过氨清除剂治疗， 也未伴随使用氨清除剂治疗。 患者接受卡谷氨酸的推荐初始剂量为100-250 mg/kg/ 天，每日两次或三次给药。接受治疗的失代偿期高氨血症最长可持续15天（从开始使用卡谷氨酸治疗起） 。异戊酸血症患者人群基线特征： 中位年龄是11.5天， 平均年龄是348.0天， 基线血氨水平平均值（SD）为666.8（692.2） μmol/L，范围164.0-1633.0 μmol/L。观察性研究的主要目的是分析有机酸血症失代偿期患者接受卡谷氨酸治疗期间的血氨情况。异戊酸血症患者达到主要终点血氨为 60 µmol/L 的中位时间为40.5小时， 终点时平均血氨浓度为52.5（28.4）µmol/L， 从基线到终点血氨浓度平均下降-614.3（670.4）µmol/L。

药理作用卡谷氨酸是一种合成的 N-乙酰谷氨酸 （NAG） 结构类似物，NAG 在肝脏线粒体酶 N-乙酰谷氨酸合酶 （NAGS） 的催化下由谷氨酸和乙酰辅酶A 反应产生。NAG 是氨甲酰磷酸合成酶 1（CPS1）的必要变构激活剂，而 CPS1 是催化尿素循环第一步反应的肝脏线粒体酶。 尿素循环的作用是处置氨， 包括肝脏的一系列生化反应，使氨转变为尿素，然后从尿排出。卡谷氨酸作为CPS1 激活剂，提高或恢复尿素循环功能，促进氨的解毒和产生尿素。毒理研究遗传毒性卡谷氨酸 Ames 试验、 人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠体内微核试验结果均为阴性。生殖毒性雌性大鼠经口给予卡谷氨酸达 2000mg/kg/天 （以AUC 计， 约相当于人最大报道维持剂量 100mg/kg/天的 38 倍） ， 未见对雌性大鼠生育力和生殖行为的影响。在另一项单独试验中， 雄性大鼠经口给予卡谷氨酸达1000mg/kg/天 （以AUC 计，约相当于人最大报道维持剂量 100mg/kg/天的 34 倍） ，未见对雄性大鼠交配和生育力的影响。大鼠于交配前 2 周至器官发生期经口给予卡谷氨酸达 2000mg/kg/天 （以AUC计，约相当于人最大报道维持剂量 100mg/kg/天的 38 倍） ，妊娠兔于器官发生期经口给予卡谷氨酸达 1000mg/kg/天 （以AUC 计， 约相当于人最大报道维持剂量100mg/kg/天的 6 倍） ，未见对胚胎-胎仔的影响。大鼠围产期毒性试验中， 雌性大鼠从器官发生期至哺乳期结束经口给予卡谷氨酸 500 、2000mg/kg/ 天， 500、2000mg/kg/ 天 剂 量 下 可 见 子 代 体 重 降 低 ，2000mg/kg/天 （以AUC 计， 约相当于人最大报道维持剂量100mg/kg/天的 38 倍）剂量下可见子代哺乳期存活率降低， 未见对子代身体和性发育、 学习和记忆、 存活子代成熟后的生殖能力的影响；2000mg/kg/天剂量下可见母体毒性 （体重增重抑制和约 10%的死亡率） 。致癌性大鼠两年致癌性试验中，卡谷氨酸经口给药剂量达 1000mg/kg/天（以 AUC计，约相当于人最大报道维持剂量 100mg/kg/天的 34 倍）时，未见致癌性。

2～8℃密封保存。容器首次开封后请勿冷藏，于15～30℃密封保存。首次开封后有效期3个月。

高密度聚乙烯瓶，由带干燥剂的防儿童开启的聚丙烯螺帽密封。5片/瓶、60片/瓶。

36 个月

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