卡马西平片

活性成份：卡马西平化学名称：5 H-二苯并[b,f]氮杂䓬-5-甲酰胺

分子式：C15H12N2O分子量：236.27

0.1 g；0.2 g

癫痫

- 复杂部分性发作；- 简单部分性发作。原发或继发性全身强直-阵挛发作。混合型发作。可单独或与其它抗癫痫药物合并服用。对失神发作和肌阵挛发作无效。三叉神经痛

由于多发性硬化症引起的三叉神经痛。原发性三叉神经痛。原发性舌咽神经痛。

本品可在用餐时、用餐后、或两餐之间用少量液体送服。对老年患者，应慎重选择卡马西平的剂量。癫痫卡马西平应尽可能单药治疗用药。治疗应从小剂量开始，缓慢增加至获得最佳疗效。当发作被控制后，可以缓慢减至最低有效剂量。测定血药浓度可帮助确定合适的剂量。如果服用其它抗癫痫药时加用卡马西平，在维持原药剂量的情况下，卡马西平的剂量应逐渐增加，必要时可调整其它抗癫痫药的剂量（见

）。

初始剂量每次 100-200 mg，每天 1-2 次；逐渐增加剂量直至最佳疗效（通常为每次 400 mg，每天 2-3 次）。某些病人罕有需加至每天 1600 mg。

每天 10-20 mg/kg 体重。12 个月以下，100-200 mg/天。1-5 岁，200-400 mg/天。6-10 岁，400-600 mg/天。11-15 岁，600-1000 mg/天，分次服用。推荐：4 岁或 4 岁以下儿童，初始剂量在 20-60 mg/天，然后隔日增加 20-60 mg。4 岁以上儿童，初始剂量可 100 mg/天，然后每周增加 100 mg。

初始剂量 200-400 mg/天，逐渐增加至疼痛缓解（通常每次 200 mg，每天 3-4 次），然后剂量逐渐减小至最低可维持剂量。推荐老年患者的初始剂量为每次 100 mg，每天 2 次。

已经对儿童中卡马西平的安全性进行了长达 6 个月的研究。目前尚无临床试验长期用药数据。

特别是在用卡马西平治疗初期，或初始服药量太大或老年患者服用，偶尔或经常会出现一些不良反应，如：中枢神经系统不良反应（头晕、头痛、共济失调、嗜睡、疲劳、复视）；胃肠道不适（如：恶心、呕吐）以及皮肤过敏反应。与剂量相关的不良反应，通常在几天内自行减轻或减少剂量后减轻。中枢神经系统的不良反应可能是剂量过高或是血药浓度明显波动的表现。在这种情况下应进行血药浓度监测，降低每日剂量服用并将它分成 3-4 次服用。药物不良反应总结列表根据临床试验和自发报告编制临床试验报告的药物不良反应列表（表 1）按 MedDRA 系统器官分类编制。各系统器官分类中，药物不良反应按发生频率排序。各发生频率组中，药物不良反应按严重性降序排列。另外，各药物不良反应的发生频率分类基于以下规则（CIOMS III）：很常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100-＜1/10）；少见（ ≥ 1/1000-＜1/100）；罕见（ ≥ 1/10000-＜1/1000）；非常罕见（＜1/10000）。表 1.*在一些亚洲国家也有罕见报道，请参见

来自自发报告和文献的药物不良反应（发生频率未知）卡马西平上市后的自发性病例报告与文献报道了以下药物不良反应。因为这些自发性报告来源的患者人群大小不明确，所以不能可靠地估算发生率，因此列为发生频率未知。按照 MedDRA 的系统器官分类列出药物不良反应。在每个系统器官分类中，按照严重程度的降序排列。感染与侵染人疱疹病毒 6 型感染再活化。血液与淋巴系统疾病骨髓衰竭。损伤、中毒和手术并发症跌倒（与卡马西平治疗导致的共济失调、头晕、嗜睡、低血压、意识模糊状态、镇静有关）（参见

）。神经系统疾病镇静、记忆障碍。胃肠道疾病结肠炎免疫系统异常药疹伴有嗜酸性粒细胞增多症和全身症状（DRESS）。皮肤和皮下组织异常急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）、苔藓样角化病、脱甲病。肌肉骨骼和结缔组织疾病骨折检查骨密度下降

已知对卡马西平和相关结构药物（如：三环类抗抑郁药）或制剂的其它成份过敏者。房室传导阻滞者。血清铁严重异常。有骨髓抑制史的患者。具有肝卟啉病病史的患者（如急性间歇性卟啉病、变异型卟啉症、迟发性皮肤卟啉症），严重肝功能不全等病史者。理论上（与三环类抗抑郁药结构相似的）卡马西平应避免与单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）合用（参见

）。在服用卡马西平之前，停服单胺氧化酶抑制剂至少两周，若临床状况允许可更长。

卡马西平仅可在医生监督下服用。若要处方卡马西平，必须事先经过严格的效益/风险评估，并且对既往有过心脏、肝脏、肾脏损害，对其它药物出现过血液系统不良反应及曾经中断过卡马西平治疗的患者进行监测。血液学影响有病历报告，再生障碍性贫血和粒细胞缺乏与卡马西平有关。粒细胞缺乏症发生率平均每年每百万人中为 6 例，再生障碍性贫血平均每年每百万人中为 2 例。短暂或持续的血小板及白细胞计数减少偶见或常见于卡马西平治疗中，但大多数是一过性的，未必是再生障碍性贫血和粒细胞缺乏症。在服用卡马西平前，应进行全血细胞计数，包括血小板计数，并尽可能检测网织红细胞和血清铁，以此作为参考基线。虽然对血液学监测的意义有争议，但权威机构仍建议：在服药的第一个月，每周进行血液学检查；此后五个月之内每月检查一次，以后每年 2-4 次。治疗期间若发现白细胞或血小板明显减少，应严密监护病人，并监测全血细胞计数，若出现明显的骨髓抑制，应立刻停止服用卡马西平。应使患者清楚潜在的血液学问题出现的早期体征和症状，以及可能出现的皮肤或肝脏反应。如果出现发烧、咽喉痛、皮疹、口腔溃疡、易擦伤、瘀点或紫癜性出血等反应，则应告知患者立即咨询其治疗医生。严重皮肤反应已有使用卡马西平发生严重皮肤反应的报告，包括中毒性表皮坏死松懈症（TEN，也称 Lyell’s 综合征）和 Stevens-Johnson 综合征（SJS）。虽然这些反应非常罕见，但是在处方卡马西平时应该谨慎。发生严重皮肤反应者可能需要入院治疗，因为这些疾病可能危及生命或为致命性。大多数 SJS/TEN 病例发生在卡马西平治疗的前几个月。在高加索人群为主国家，新使用者发生上述反应预计为每 10000 例中 1-6 例。若有严重的皮肤反应症状或体征出现（如：SJS，TEN），应立刻停止服药并考虑采用替代疗法。药物基因组学越来越多的证据显示，HLA 等位基因在易感人群发生免疫介导不良反应的过程中起作用。与 HLA-A*3101 的相关性人白细胞抗原（HLA）-A*3101 可能是发生 SJS、TEN、DRESS、AGEP 以及斑丘疹这类皮肤不良反应的危险因素。在日本和北欧人群中进行的回顾性基因组相关性研究报告了卡马西平相关的严重皮肤反应（SJS、TEN、DRESS、AGEP 和斑丘疹），与患者存在 HLA-A*3101 等位基因有相关性。不同种族人群之间 HLA-A*3101 等位基因的分布率变化很大。在欧洲人群其分布率约 2%-5%，日本人群约 10%。估计在大部分欧洲人、澳洲人、亚洲人、非洲人和北美人当中，这一等位基因的分布率都低于 5%，有些例外的分布率为 5%-12%。估计在一部分南美洲（阿根廷和巴西）、北美（纳瓦霍组和苏族、墨西哥索诺拉族）和南印度（泰米尔纳德邦）人群中分布率超过 15%，在这些地区的其他原住民族当中分布率为 10%-15%。本文所列等位基因的发生频率是用携带所关注等位基因的特定患者的染色体百分比表示，意思是患者两条染色体至少有一条携带一份等位基因拷贝的患者百分比（即‘'携带者发生频率”）约是等位基因发生频率的两倍。因此，可能存在危险因素的患者百分比约是等位基因发生频率的两倍。对于遗传上属于危险种族的患者（例如：日本人和高加索人，属于美洲土著人群、西班牙人、南印度以及阿拉伯后裔的患者），应该在开始使用卡马西平治疗之前，检测是否存在 HLA-A*3101 等位基因。在已经发现 HLA-A*3101 阳性的患者中，应避免使用卡马西平，除非治疗获益明显高于风险。通常不建议对目前正使用卡马西平的患者再做筛查，因为无论是否携带 HLA-A*3101，发生 SJS/TEN、AGEP、DRESS 和斑丘疹的危险多在治疗开始的几个月内。与 HLA-B*1502 的关系华裔汉族和泰国患者的回顾性研究发现，SJS/TEN 皮肤反应与使用卡马西平以及患者体内携带人白细胞抗原（HLA）-B*1502 等位基因之间存在很强的相关性。HLA-B*1502 等位基因发生率范围在中国汉族人群为 2% 至 12%，泰国人群中约 8%。在某些携带 HLA-B*1502 等位基因的人口比例较高的亚洲国家和地区，SJS 的报告率较高（罕见而不是非常罕见）（如台湾、马来西亚和菲律宾）（如菲律宾和马来西亚携带该等位基因的人口比例超过 15%）。据报道，韩国和印度分别达 2% 和 6%。而欧洲白种人、部分非洲人群、美国土著、西班牙裔抽样人群和日本中，HLA-B*1502 等位基因的流行率可以忽略不计（<1%）。本文所列等位基因的发生频率是用携带所关注等位基因的特定患者的染色体百分比表示，意思是患者两条染色体至少有一条携带一份等位基因拷贝的患者百分比（即"携带者发生频率”）约是等位基因发生频率的两倍。因此，可能存在危险因素的患者百分比约是等位基因发生频率的两倍。在首次使用卡马西平治疗前，对遗传上属于危险种族的患者可考虑进行 HLA-B*1502 等位基因的筛查。应避免对发现携带 HLA-B*1502 的患者使用卡马西平，除非其收益确实大于相应的风险。HLA-B*1502 可能是服用其他抗癫痫药物（AED）的患者发生 SJS/TEN 的危险因素之一。因此，对携带 HLA-B*1502 的患者如果采用其他治疗方案能够达到相同效果时，应避免使用其他 SJS/TEN 相关药物。对 HLA-B*1502 人口比例较低国家的患者，一般不推荐进行筛查。对正在使用卡马西平的患者，一般也不推荐进行筛查，因为无论 HLA-B*1502 的状态如何，SJS/TEN 一般发生在治疗的前几个月。已经接受卡马西平连续治疗数月以上的患者再发生 SJS/TEN 的可能性不大。已证实筛查出 HLA-B*1502 等位基因的患者，避免使用卡马西平，可以降低卡马西平引起 SJS/TEN 的发生率。遗传筛查的局限性遗传筛查结果不能替代恰当的临床警戒和患者管理。许多 HLA-B*1502 阳性的亚洲患者采用卡马西平治疗时未发生 SJS/TEN，而其他种族的 HLA-B*1502 阴性者也有发生 SJS/TEN。类似地，很多 HLA-A*3101 阳性和接受卡马西平治疗的患者不会发生 SJS、TEN、DRESS、AGEP 或斑丘疹，而其他种族的 HLA-A*3101 阴性患者仍然会发生这些严重的皮肤不良反应。这些严重皮肤不良反应发生和发病的其他可能因素的作用尚未被研究，如：AED 剂量、依从性、伴随药物、并存症以及皮肤用药水平。对医疗专业人员的说明如需进行 HLA-B*1502 等位基因筛查，推荐采用高分辨“HLA-B*1502 基因检测”的方法。如果检出一个或两个 HLA-B*1502 等位基因，试验结果为阳性；如果 HLA-B*1502 等位基因未被检出，试验结果为阴性。类似地，如果进行 HLA-A*3101 等位基因筛查，推荐采用高分辨率“HLA-A*3101 基因分型法”。如果检出一个或两个 HLA-A*3101 等位基因，试验结果为阳性；如果没有检出 HLA-A*3101 等位基因，试验结果为阴性。其他皮肤反应轻度的皮肤反应，如孤立的斑点或斑丘疹，大多为一过性的，无危险性。通常可在数天或数周之内消失，也可在持续的治疗过程中或减低剂量时消失；不过，服用过程中应密切观察患者情况。由于无法将较严重皮肤反应的早期症状与轻度一过性反应区分开来，服药过程中应密切观察患者情况，一旦继续服用加重皮肤反应，应考虑立即停药。研究发现 HLA-A*3101 等位基因与卡马西平引起的严重程度较低的皮肤不良反应有关，可以预测卡马西平引起这些反应的风险，例如抗惊厥药超敏综合征或者非严重的皮疹（斑丘疹）。但是，未发现 HLA-B*1502 等位基因能预测发生上述皮肤反应的风险。过敏反应卡马西平可激发过敏反应，包括嗜酸粒细胞增多和系统症状综合征的药疹（DRESS），延迟的多器官过敏反应疾病，伴发热、皮疹、脉管炎、淋巴结病、假性淋巴瘤关节痛、白细胞减少、嗜酸性细胞增多、肝脾肿大、肝功能异常和胆管消失综合征（肝内胆管的破坏和消失）可能引起各种并发症。其他器官可能受到影响（如肺、肾、胰腺、心肌、结肠）（参见

）。已经发现 HLA-A*3101 等位基因与超敏综合征有关，包括斑丘疹。应告诉对卡马西平存在过敏反应的患者：服用奥卡西平后大约 25% 到 30% 的患者会出现过敏反应。卡马西平和芳香族抗癫痫药（如苯妥英、扑米酮和苯巴比妥）可能发生交叉过敏反应。一般来说，如果出现过敏反应的体征和症状，则应立即撤消服用卡马西平。癫痫发作对伴有典型或非典型失神发作的混合型发作患者要慎用。因为在这些情况下，卡马西平可能会加重发作。若发作加剧，应停止服用卡马西平。肝脏功能服用卡马西平前应检查肝功能，服药期间应定期检查肝功能，特别是对有肝病史者和老年患者。服药期间若发生肝功能损害加剧或活动性肝病，立刻停服卡马西平。有肝性卟啉病史患者应避免使用。肾脏功能建议在服药前及服药期间应定期进行完整的尿液分析和血尿素氮检查。低钠血症卡马西平治疗中发生低钠血症。已有低钠性肾病患者或合用降低钠水平药物的患者（如利尿药、ADH 分泌不良相关药物），开始卡马西平治疗前检测血清钠水平。此后，在治疗前 3 个月内，约 2 周时检测一次血清钠水平，后续治疗每月一次或遵医嘱。上述风险因素尤其存在于老年患者中。发现低钠血症时，如出现临床指征，应禁止饮水。甲状腺功能减退卡马西平通过酶诱导作用会降低甲状腺激素类血清浓度，甲状腺功能减退患者需增加甲状腺替代疗法剂量。因此，建议监测甲状腺功能，以调整甲状腺替代疗法剂量。抗胆碱能作用卡马西平已经显示具有轻度的抗胆碱能活性。治疗中，应密切关注眼内压增高和尿潴留的患者。精神病作用卡马西平可激活潜在性精神病发作，对老年患者可引起意识模糊或激越。自杀观念及行为有报道指出，一些患者在使用抗癫痫药治疗某些适应症时出现了自杀观念及行为。抗癫痫药物与安慰剂的随机对照试验的荟萃分析显示，抗癫痫药会少量增加自杀的风险。导致该风险的机理尚不明确。因此，应注意监测患者的自杀观念及行为，如果必要，则需要给与适当的治疗。应当建议患者（及患者家属）寻求医学建议，以观察患者出现的自杀观念及行为。妊娠和女性生殖影响育龄期和妊娠女性不应该服用卡马西平，卡马西平可能导致胎儿伤害（参见

）。只有潜在的获益大于风险时，妊娠期才可以服用卡马西平。关于潜在的胎儿畸形风险，应该对所有孕妇和有生育能力的女性提供充分咨询（参见

）。有生育能力的女性服用卡马西平治疗期间和最后一次给药之后的 1 个月，应该使用有效的避孕措施（参见

和

）。内分泌作用有报告说，使用口服激素类避孕药的妇女发生突破性出血，卡马西平可能会影响口服激素类避孕药的可靠性，因此应建议育龄妇女在服用卡马西平时采用其他的避孕方式。血浆水平监测虽然卡马西平剂量与血药浓度之间、血药浓度与临床药效或耐受性之间的关系不确切，但是监测血药浓度对下列情况可能会有帮助：当发作频率突然增加或检查病人是否遵嘱服药；妊娠期；儿童及青少年服药期间；怀疑吸收障碍；怀疑合并用药引起的中毒（见

）。剂量减低和停药卡马西平突然撤药可能导致癫痫发作，因此卡马西平应在 6 个月内逐步停药。如果癫痫患者必须立即撤消卡马西平治疗，应该使用适当的药物转换为使用新的抗癫痫治疗药物。相互作用卡马西平与 CYP3A4 抑制剂或环氧化物羟化酶抑制剂合用可导致不良反应（卡马西平或卡马西平-10，11 环氧化物血浆浓度分别升高）。因此，应调整本品剂量，和/或监测血浆水平。卡马西平与 CYP3A4 诱导剂合用会降低卡马西平血浆浓度及其治疗疗效，而中止 CYP3A4 诱导剂治疗会增加卡马西平血浆浓度。应调整本品剂量。卡马西平为强效 CYP3A4 和其他 I 期和 II 期肝酶系统诱导剂，因此，与主要经 CYP3A4 代谢药物合用时，会诱导该类药物代谢，进而降低该类药物血浆浓度。见

。警告有生育能力女性患者，本品与激素类避孕药合用会致该类避孕药失效（

和

）。使用本品时，建议采用非激素类避孕药。其它若有心血管系统不良反应出现，应停药。卡马西平应在医生监督下服用。一般性疼痛不要用本品。有心脏病、肝病和肾病史、对其它药物有血液学不良反应史或已中断卡马西平疗程者，应权衡利弊后才可开处方，并严密监护病人。糖尿病人可能引起尿糖增加，应注意。对驾驶者或机器操纵者的反应能力的影响药物治疗期间患者反应能力受损，据报道，本品可导致癫痫发作和不良反应，包括头晕，嗜睡，共济失调，复视，协调受损和视力模糊，特别是在开始治疗或调整剂量时。因此，患者驾驶或操作机械时应谨慎。本品应妥善保存，避免儿童误取。跌倒卡马西平治疗与共济失调、头晕、嗜睡、低血压、意识模糊状态、镇静相关，这可能导致跌倒，从而导致骨折或其他损伤。对于具有可能加重这些影响的疾病、病症或药物的患者，接受长期卡马西平治疗的患者应反复考虑完整的跌倒风险评估。

卡马西平是一种抗惊厥药和特异性三叉神经痛镇痛药。卡马西平在电刺激和化学刺激诱导的大鼠和家兔癫痫模型中显示出抗惊厥作用，可能是通过抑制多突触反应和阻断强直后增强而发挥作用。卡马西平能明显降低或消除大鼠和猫框下神经刺激引起的疼痛，降低猫丘脑电位、延髓和多突触反射，包括舌下颌反射。卡马西平化学结构上与其它抗惊厥和治疗三叉神经痛药物无相关性，其作用机制尚不明确。卡马西平的主要代谢产物为卡马西平-10，11 环氧化物，在一些癫痫动物模型中显示抗惊厥作用。尽管推断环氧化物具有临床活性，但是其活性对于卡马西平安全性和有效性的影响尚不清楚。

吸收卡马西平在人体内吸收比较缓慢，但吸收完全。普通片在单剂量服药后，12 小时内达平均血浆峰值浓度。单剂量口服 400 mg 卡马西平后，平均峰值血浆浓度约为 4.5 μg/mL。无论何种剂型，食物的摄取不影响卡马西平的吸收速率和吸收程度。卡马西平在 1-2 周内达稳态血浆浓度，但这分别受卡马西平的自身诱导或被其他酶诱导药物诱导，同时也依赖于病人治疗前的状况、剂量和治疗周期影响。卡马西平在“治疗范围”的稳态血浆浓度具有极大的个体差异：据大多数患者在 4-12 μg/mL（即 17-50 μmol/L）之间。10，11-环氧卡马西平（药理学活性代谢产物）的浓度：大约是卡马西平浓度的 30%。分布卡马西平的血浆蛋白结合率 70%-80%，在脑脊液和唾液当中的原型药物反映了血浆中非蛋白结合的比例，占 20%-30%，在乳汁中，相当于血浆浓度的 25%-60%。卡马西平能通过胎盘屏障。假设卡马西平完全被吸收，它的表观分布容积范围在 0.8-1.9L/kg。代谢卡马西平在肝脏中代谢，环氧化是其最主要的生物转化途径，其主要代谢产物为 10，11-反式二醇衍生物和它的葡糖醛酸化物。而细胞色素 P4503A4 则是主要将卡马西平代谢为药理学活性物质 10，11-环氧卡马西平的同功酶。人微粒体环氧物水解酶被发现是负责从卡马西平-10，11 环氧物形成 10，11-反式二醇衍生物的主要作用酶。9-羟甲基-10-甲氨酰吖啶是一种与这条途径有关的次要的代谢物。单剂量口服卡马西平后，约 30% 的卡马西平以环氧化途径代谢的最终产物进入尿中。卡马西平其它的重要转化途径可生产各种单羟基化物，以及卡马西平的 N-葡糖醛酸化物。清除单剂量口服卡马西平的平均清除半衰期为 36 小时，由于肝脏的单胺氧化酶系统自身诱导作用，重复给药后为 16-24 小时，而这与服药持续时间有关。与其它肝酶诱导剂合并用药后（苯妥英、苯妥英钠）平均半衰期为 9-10 小时。单剂量口服 10，11-环氧化物后其在血浆中的平均清除半衰期约为 6 小时。单剂量口服 400 mg 卡马西平后，72% 从尿液中排出，28% 从粪便中排出。在尿液中约占 2% 是以原型药排出，约占 1% 以活性代谢物 10，11-环氧化物排出。特殊临床状态下的动力学卡马西平的稳态血药浓度，即“治疗范围”，有很大的个体差异，大多数病人的治疗浓度范围约 4-12 μg/mL，相当于 17-50 μmol/L。10，11-环氧卡马西平（活性代谢产物）浓度相当于卡马西平浓度的 30%。儿童由于儿童对卡马西平的清除较快，所以服用卡马西平的剂量（mg/kg）可高于成人。老年人与年轻人相比，老年患者对卡马西平的药代动力学无改变。肝脏或肾脏功能不全患者卡马西平对有肝病或肾功能不全的患者的药代动力学方面的资料缺乏。

遗传毒性卡马西平细菌和哺乳动物细胞遗传毒性试验结果均为阴性。生殖毒性生殖毒性试验中，大鼠经口给予卡马西平，按 mg/m2折算，剂量相当于人日最高剂量（MHDD）1200 mg 的 1.5-4 倍时可见不良反应。大鼠致畸试验中，250 mg/kg 剂量时 2/135 只子代动物出现肋骨扭结，650 mg/kg 剂量时 4/119 只子代动物出现其它畸形（腭裂 1 例；爪畸形 1 例；无眼畸形 2 例）。大鼠围产期试验中，亲代动物给药剂量 200 mg/kg 时，哺乳期子代动物体重无增长，外观蓬乱。致癌性SD 大鼠掺食法给予卡马西平 25、75 和 250 mg/kg/天（按 mg/m2折算，低剂量相当于 MHDD 的 0.2 倍），连续 2 年，可见雌性动物肝细胞肿瘤的雄性动物良性睾丸间质细胞腺瘤的发生率呈剂量依赖性增加。因此可认为卡马西平对 SD 大鼠具有致癌性，但目前仍不清楚此试验结果与人体的相关性。

北京诺华制药有限公司

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