厄贝沙坦氢氯噻嗪胶囊

本品每粒含厄贝沙坦 150 mg，氢氯噻嗪 12.5 mg。

150/12.5 mg：每粒含厄贝沙坦 150 mg，氢氯噻嗪 12.5 mg。

用于治疗原发性高血压。该固定剂量复方用于治疗单用厄贝沙坦或氢氯噻嗪不能有效控制血压的患者。

本品每日 1 次，空腹或进餐时使用，用于治疗单用厄贝沙坦 150 mg 或氢氯噻嗪不能有效控制血压的患者。推荐患者对单一成分（即厄贝沙坦或氢氯噻嗪）进行调整后，用复方进行替代。不推荐使用每日一次剂量大于厄贝沙坦 300 mg/氢氯噻嗪 25 mg。必要时，本品可以合用其它降血压药物（见

）。

本品在年龄小于 18 岁的患者中使用的安全性和有效性尚未研究。

在接受本品治疗的患者中出现的不良反应总体上是轻度和暂时的。在安慰剂对照和合用厄贝沙坦和氢氯噻嗪的临床试验中，由于任何临床和实验异常而导致治疗中断的事件，在合用厄贝沙坦和氢氯噻嗪治疗组少于安慰剂组。不良反应的发生率和性别，年龄，种族或剂量无关。在汇总安慰剂对照临床试验中使用不同治疗剂量（厄贝沙坦/氢氯噻嗪为 37.5 mg/6.25 mg-300 mg/25 mg）的高血压患者中，可能和很可能有关或者尚不知是否与治疗有关的临床不良事件，发生率大于等于 1% 的不良反应见下表：% 患者不良事件厄贝沙坦/氢氯噻嗪安慰剂N = 898N = 236头痛6.610.2头晕5.63.8疲劳4.91.7恶心/呕吐1.60.0尿液正常1.40.8*厄贝沙坦/氢氯噻嗪和安慰剂组具有统计学意义的差异。全屏查看表格其它可能和很可能有关或者尚不知是否与治疗有关的、发生率在 0.5%-1% 之间的临床事件，在合用厄贝沙坦和氢氯噻嗪治疗组稍高于安慰剂组，包括：水肿，性功能障碍，腹泻，头晕（体位性），潮红，性欲改变，心动过速，肢端浮肿。这些事件发生率在厄贝沙坦/氢氯噻嗪治疗组和安慰剂组没有统计学差异。在很少受试者中，厄贝沙坦/氢氨噻嗪治疗的患者出现与已知噻嗪类治疗有关的实验参数的变化（尿素氮、肌酐和肌酐激酶的增加，血清钾和钠的降低）。这些变化几乎没有临床意义。上市后经验：就如其它血管紧张素-Ⅱ受体拮抗剂，罕有过敏反应（皮疹，荨麻疹，血管性水肿）的报道。在厄贝沙坦/氢氯噻嗪治疗上市后监测中，有如下不良反应的报道，也都很罕见：虚弱，腹泻，头晕，消化不良，头痛，高血钾，肌痛，恶心，心动过速，肝功能异常包括肝炎，肾功能损害包括肾功能衰竭的个例（见

）。有关单个成分的附加信息：尽管只是在临床试验中观察到，先前有关其中单个药物成分报道的其它不良反应可能是本复方的潜在不良反应。厄贝沙坦：除了头痛，骨骼肌损伤和潮红外，不良反应（不管是否和药物有关）在厄贝沙坦和安慰组治疗组发生率相同，头痛发生率在安慰组明显较高。不同原因和类型的骨骼肌损伤在厄贝沙坦组的发生率明显高于对照组；研究者认为所有报道的骨骼肌损伤与厄贝沙坦无关。潮红在厄贝沙坦组发生率为 0.6%，而安慰剂组中没有。潮红的发生与剂量无关，不伴有其它临床事件，与厄贝沙坦治疗的关系尚不清楚。不管是否与治疗有关，下列其它的不良事件在用厄贝沙坦单独治疗的临床试验中所报道的发生率大于 1%，但和安慰剂组没有显著不同：呼吸道感染，骨骼肌痛/肌痛，咳嗽，胸痛，消化不良/烧心，腹痛，皮疹，焦虑/紧张，尿道感染。在临床对照试验中没有出现有临床意义的试验室参数变化。尽管在厄贝沙坦治疗组中有临床意义的血浆肌酐激酶升高发生率较高（治疗组 1.7%VS 安慰组 0.7%），但这些变化并不属严重不良事件，没有导致治疗中断，也与临床骨骼肌事件不相关。氢氯噻嗪：单独使用氢氯噻嗪所报道的不良事件（不管是否和药物有关）包括：食欲减退，食欲丧失，胃激惹，腹泻，便秘，黄疸（肝内胆汁郁积性黄疸），胰腺炎，涎腺炎，黄视症，白细胞减少，中性细胞减少/粒细胞缺乏症，血小板减少，再生障碍性贫血，溶血性贫血，骨髓抑制，光过敏反应，发热，皮疹，皮肤红斑狼疮样反应，皮肤红斑狼疮再发，荨麻疹，坏死性血管炎（血管炎，皮肤血管炎），过敏反应，中毒性上皮坏死溶解，呼吸窘迫（包括肺炎和肺水肿），高血糖，尿糖，高尿酸血症，电解质紊乱（包括低钠和低钾），胆固醇和甘油三酯的升高，肾功能不全，间质性肾炎，肌肉痉挛，虚弱，不安，短暂性视力模糊，轻度头痛，体位性低血压，眩晕，感觉异常，心律失常，睡眠障碍，忧郁。

怀孕的第 4 个月至第 9 个月（见

）。哺乳期（见

）。已知对本品活性成分或其中的任何赋形剂成分过敏或对其它磺胺衍生物过敏者（氢氯噻嗪是一种磺胺衍生物）。

严重的肾功能损害（肌酐清除率<30 ml/min）；顽固性低钾血症，高钙血症；严重肝功能损害，胆汁性肝硬化和胆汁郁积。

本复方在没有其它诱发低血压危险因素的高血压患者使用，很少和症状性低血压相关。对由于使用强效利尿剂而使血容量和钠不足、饮食中严格限制盐，以及腹泻呕吐的患者可能会发生症状性低血压。在用本复方治疗之前应纠正这些情况。

当存在双侧肾动脉狭窄或单个功能肾的动脉发生狭窄的患者使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素 II 受体拮抗剂治疗时，可能有发生严重低血压和肾功能不全的危险。尽管本品的研究中没有发现这种情况，但使用时应考虑到该效应。

当肾功能损害的患者使用本品时，推荐对血清钾、肌酐和尿酸应定期监测。没有关于近期行肾移植患者使用本品的经验。有严重肾功能不全（肌酐清除率<30 ml/min）（见

）的患者不应使用本品。在肾功能损害的患者中可能发生与噻嗪类利尿剂有关的氮质血症。对肌酐清除率 ≥ 30 ml/min 的肾功能不全患者不需要调整药物剂量。然而，对那些轻中度肾功能损害的患者（肌酐清除率 ≥ 30 ml/min 但<60 ml /min），应该谨慎使用本复方。

在肝功能损害的患者由于较小的体液和电解质平衡改变可能促发肝昏迷，因此这类患者使用噻嗪类利尿剂时应慎重。没有肝功能损害的患者使用本复方的经验。主动脉和二尖瓣狭窄，肥厚梗阻性心肌病：就如使用其它的血管扩张剂，主动脉和二尖瓣狭窄及肥厚梗阻性心肌病患者使用本品时应慎重。

原发性醛固酮增多症的患者通常对抑制肾素一血管紧张素系统的抗高血压药物没有反应，因此不推荐这些患者使用本品。

噻嗪类利尿剂治疗可能降低葡萄糖耐量。糖尿病患者可能需要调整胰岛素和口服降糖药的剂量。在噻嗪类利尿剂治疗时，隐性糖尿病可能出现症状。胆固醇和甘油三酯水平的升高与噻嗪类利尿剂治疗有关。然而在复方中所含的剂量 12.5 mg，该作用很小或不存在。在某些接受噻嗪类利尿剂治疗的患者中可能发生高尿酸血症，甚至促发痛风。

如任何接受利尿剂治疗的患者那样，应定期进行血清电解质的测定。噻嗪类利尿剂包括氢氯噻嗪能引起体液或电解质的紊乱（低钾血症，低钠血症，和低氯性碱中毒）。体液或电解质的紊乱的体症为口干、渴感、虚弱、昏睡、嗜睡、烦躁、肌肉痉挛和疼痛、肌肉疲乏、低血压、少尿、心动过速和胃肠功能紊乱如恶心或呕吐。使用噻嗪类利尿剂可能诱发低钾血症，但和厄贝沙坦合用可减少利尿剂诱导的低钾血症。低钾血症最易发生于以下患者：肝硬化患者，利尿作用明显的患者，口服摄入电解质不适当的患者，同时使用皮质激素或 ACTH 的患者。相反地，本品中厄贝沙坦可能诱发高钾血症，特别是在肾功能损害的患者和/或心力衰竭和糖尿病患者。建议对这些患者进行适当的血清钾浓度监测。保钾利尿剂、钾补充剂或含钾盐替代物和本品合用时应谨慎使用（见

）。没有证据显示厄贝沙坦将减少或阻止利尿剂诱导的低钠血症。血氯降低通常是轻度的，且不需要治疗。噻嗪类利尿剂可能减少肾脏对钙的排泄，在那些没有已知钙代谢异常的患者中引起间歇性轻度升高。显著的高钙血症提示可能有潜在的甲状旁腺功能亢进。在进行甲状旁腺功能测定时，应停用噻嗪类利尿剂。噻嗪类利尿剂已被证实具有增加镁排泄的作用而可能导致低镁血症。

本品中所含的氢氯噻嗪可能使抗兴奋剂检测结果呈现阳性。

对于那些血管张力和肾功能主要依赖肾素一血管紧张素一醛固酮系统活性的患者（如严重充血性心力衰竭患者或者肾脏疾病患者包括肾动脉狭窄），使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗时，可出现急性低血压、氮质血症、少尿、或少见的急性肾功能衰竭。正如使用任何抗高血压药物，对缺血性心肌病或缺血性心血管疾病患者过度降血压可能导致心肌梗死或中风。有或无过敏史或支气管哮喘病史的患者均可能发生对氢氯噻嗪的过敏反应，但有以上病史的患者更易发生过敏反应。使用噻嗪类利尿剂的患者有加重或激活系统性红斑狼疮的报道。在怀孕的开始三个月，不推荐使用本复方。对驾驶和机器操作的影响。本品对驾驶和机器操作的影响没有相应研究。但基于它的药效学特性，本品影响以上的能力的可能性不大。当驾驶或者操作机器时，应该考虑到在抗高血压治疗中的可能发生的头晕和疲乏。运动员慎用。

本品是一种血管紧张素-Ⅱ拮抗剂即厄贝沙坦和噻嗪类利尿剂氢氯噻嗪组成的复方药。该复方的降血压作用具有协同作用，比其中任何单一药物的降压作用都更有效。厄贝沙坦是一种强力的、口服有效的选择性血管紧张素-Ⅱ受体（AT1 亚型）拮抗剂。不管血管紧张素-Ⅱ的来源或合成途径如何，它能阻断所有由 AT1 受体介导的血管紧张素-Ⅱ的作用。其对血管紧张素-Ⅱ受体（ATl）选择性拮抗作用导致了血浆肾素和血管紧张素-Ⅱ水平的升高和血浆醛固酮水平的降低。给予无电解质紊乱的患者单独使用推荐剂量的厄贝沙坦时，血清钾不会受到明显影响（见

和

）。厄贝沙坦不抑制血管紧张素转换酶（ACE 或激酶Ⅱ），在该酶的作用下能生成血管紧张素-Ⅱ，也能将缓激肽降解为无活性代谢物。厄贝沙坦的活性不需要代谢激活。氢氯噻嗪是一种噻嗪类利尿剂。噻嗪类利尿剂的降压机制还没有完全明确。它能影响肾小管对电解质的重吸收机制，直接增加钠和氯的排泄（大致等量）。氢氯噻嗪减少血液容量，增加血浆肾素活性，增加醛固酮的分泌从而增加尿液中钾和碳酸氢盐的排泄和降低血清中钾的水平。联合使用厄贝沙坦能通过阻断肾素一血管紧张素一醛固酮系统，逆转与利尿剂有关的钾的丢失。氢氯噻嗪的利尿作用在服药后 2 小时开始，峰效应出现在大约 4 小时，并能持续大约 6-12 小时。氢氯噻嗪和厄贝沙坦复方在其推荐治疗剂量‘范围内能产生与剂量相关的协同降血压作用。对那些单独使用厄贝沙坦 300 mg 不能有效控制血压的患者加用氢氯噻嗪 12.5 mg 每日一次，能使经安慰剂校正后的舒张压谷值（服药 124 小时后）再降低 6.1 mmHg。厄贝沙坦 300 mg 和氢氯噻嗪 12.5 mg 的联合熊使扣除安慰剂效应后总的收缩压/舒张压再降低达 13.6/11.5 mmHg。轻中度原发性高血压患者每日服用厄贝沙坦 150 mg 和氢氯噻嗪 12. 5 mg 能使经安慰剂校正的收缩压/舒张压谷值（服用 24 小时后）平均降低 12.9/6.9 mmHg。峰效应出现在 3-6 小时。使用动态血压监测进行评价，每日一次服用厄贝沙坦 150 mg 和氢氯噻嗪 12.5 mg 复方能产生持续 24 小时的降血压作用，24 小时中经安慰剂校正后平均收缩压/舒张压降低 15.8/10.OmmHg。通过动态血压监测测定，该复方（150/12.5 mg）降低谷/峰值有效率为 100%。在诊所就诊时用袖带式血压计测定 150/12.5 mg 和 300/12.5 mg 复方的降压谷/峰值有效率分别为 68% 和 76%。每日服用一次，不产生过度的峰降压效应，但降血压作用安全有效持续 24 小时。对那些单独使用氢氯噻嗪 25 mg 不能有效控制血压的患者，加用厄贝沙坦能使扣除安慰剂效应后的收缩压/舒张压再平均降低 11.1/7.2 mmHg。厄贝沙坦和氢氯噻嗪合用的降压效应在首剂量后就出现，1-2 周内显著，最大效应在 6-8 周。在长期的随访研究中，厄贝沙坦/氢氯噻嗪降压效应持续一年以上。尽管没有对复方进行特异地研究，但在厄贝沙坦或氢氯噻嗪治疗中均未观察到反跳性血压升高。有关厄贝沙坦和氢氯噻嗪复方对心血管发病率和死亡率的影响尚无研究。流行病学研究表明：氢氯噻嗪长期治疗减少心血管发病和死亡风险。不同年龄和性别的患者对本复方的反应没有差异。当厄贝沙坦和小剂量氢氯噻嗪（如每日 12.5 mg）合用时，其在黑人和非黑人中的抗高血压作用接近。

合并使用厄贝沙坦和氢氯噻嗪对其中任何一种药品的药代动力学特性没有影响。厄贝沙坦和氢氯噻嗪是口服有效的药物，它们发挥活性不需要生物转化。口服本品后，其绝对生物利用度在厄贝沙坦和氢氯噻嗪分别是 60-80% 和 50-80%。进食不影响本品的生物利用度。口服厄贝沙坦和氢氯噻嗪后血浆峰浓度分别为 1.5-2 小时和 1-2.5 小时。厄贝沙坦血浆蛋白的结合率大约为 96%，几乎不和血细胞结合，其分布容积为 53-93 升。氢氯噻嗪血浆蛋白结合率为 68%，表观分布容积为 0.83-1.141/kg。厄贝沙坦的药代动力学在 10-600 mg 范围内呈线性和剂量相关性。当口服剂量大于 6OOmg 时，其吸收与剂量不成比例；其机理尚不明确。机体总清除率和肾清除率分别为 157-176 ml/min 和 3.0-3.5 ml/min，厄贝沙坦的终末清除半衰期为 11-15 小时。按每日一次的服药方法，三天内达到稳态血浆浓度。重复每日一次给药后血浆内积蓄有限（20%）。在一项研究中观察到女性高血压患者厄贝沙坦的浓度稍高。然而，其半衰期和积蓄没有差异。女性患者不需药物剂量调整。厄贝沙坦的峰浓度（Cmax）和曲线下面积（AUC）值在老年人（ ≥ 65 岁）比年轻人（18-40 岁）稍高。然而终末半衰期没有明显改变。老年患者也不需要调整剂量。氢氯噻嗪的平均血浆半衰期为 5-15 小时。口服或静脉给与 14C 厄贝沙坦后，血液循环内 80-85% 的放射性来自原型的厄贝沙坦。厄贝沙坦在肝脏经与葡萄糖醛酸结合和氧化而被代谢。口服主要的代谢物为葡萄糖醛酸结合型厄贝沙坦（大约为 6%）。体外实验显示厄贝沙坦主要由细胞色素 P450 酶 CYP2C9 氧化代谢，CYP3A4 几乎没有作用。厄贝沙坦及其代谢产物由胆道和肾脏排泄。口服或静脉给14C 厄贝沙坦后，大约 20% 的放射性可在尿液中回收，其余排泄在粪便中。不足 2% 的剂量以原型在尿液中排泄。氢氯噻嗪不被代谢，但很快经肾脏排泄。至少口服剂量的 61% 在 24 小时内以原型排泄。氢氯噻嗪可通过胎盘，但不能通过血脑屏障，可被分泌入乳汁。

肾功能损害的患者或那些进行血液透析的患者，厄贝沙坦的药代动力学参数没有明显改变。厄贝沙坦不能经血液透析清除。肌酐清除率<20 ml/min 的患者，氢氯噻嗪的清除半衰期据报道可增力口到 21 小时。

对轻度至中度肝硬化的患者，厄贝沙坦的药代动力学参数没有明显改变。对严重肝功能损害的患者没有进行药代动力学的研究。

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