厄贝沙坦片

本品主要成份为：厄贝沙坦。其化学名称为：2-丁基-3-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苯甲基]-1,3-二氮杂螺-[4,4]壬-1-烯-4-酮。

分子式：C25H28N6O分子量：428.54

0.075 g

治疗原发性高血压。合并高血压的 2 型糖尿病肾病的治疗。

通常建议的初始剂量和维持剂量为每日 150 mg，饮食对服药无影响。一般情况下，厄贝沙坦 150 mg 每天一次比 75 mg 能更好地控制 24 小时的血压。但对某些特殊的病人，特别是进行血液透析和年龄超过 75 岁的病人，初始剂量可考虑用 75 mg。使用厄贝沙坦 150 mg 每天一次不能有效控制血压的患者，可将本品剂量增至 300 mg，或者增加其它抗高血压药物。尤其是加用利尿剂如氢氯噻嗪已经显示出具有附加效应。在患有 2 型糖尿病的高血压患者中，治疗初始剂量应为 150 mg 每日一次，并增量至 300 mg 每日一次，作为治疗肾病较好的维持剂量。临床研究证明，厄贝沙坦使高血压 2 型糖尿病患者的肾脏受益。在研究中，厄贝沙坦在必要时加用其他抗高血压药物，降低患者血压并达到目标值，

肾功能损伤的患者无需调整本品剂量，但对进行血液透析的病人。初始剂量可考虑使用低剂量（75 mg）。

血容量和/或钠不足的患者在使用本品前应纠正。

轻中度肝功能损害的患者无需调整本品剂量。对严重肝功能损害的病人，目前无临床经验。

尽管 75 岁以上的老年人可考虑由 75 mg 作为起始剂量，但通常对老年患者不需调整剂量。

厄贝沙坦在儿童的安全性和疗效尚未建立。

本品在儿童的安全性和疗效尚未建立。

非常常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100）；偶见（ ≥ 1/1000，<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000，<1/1000）；非常罕见（<1/10000）。用于高血压：在高血压患者的安慰剂对照试验中，不良事件总发生率在厄贝沙坦组（56.2%）与安慰剂组（56.5%）间无差异。由于临床或实验室不良事件而终止治疗的发生率，厄贝沙坦治疗组（3.3%）小于安慰剂组（4.5%）。不良事件发生与剂量（在推荐的剂量范围内）、性别、年龄、种族或治疗期无关。安慰剂对照试验中，有 1965 名患者接受厄贝沙坦，以下是报告的药物不良反应：

常见：头晕偶见：体位性头晕

偶见：心动过速、水肿

偶见：潮红呼吸、胸、膈异常：偶见：咳嗽

常见：恶心，呕吐偶见：腹泻、消化不良、胃灼热

偶见：性功能障碍

常见：疲劳偶见：胸痛

常见：接受厄贝沙坦治疗组普遍观察到血浆肌酸激酶水平明显增加（1.7%）。但增加者中无一与临床可识别的骨骼肌事件有关。用于伴有肾病的高血压和 2 型糖尿病：除了在高血压项下提到的药物不良反应外，在伴有微量白蛋白尿和正常肾功能的糖尿病高血压患者中，报道有 0.5% 的患者（即偶见）出现体位性头晕和体位性低血压，超过安尉剂组。在伴有慢性肾功能不全和明显的蛋白尿的糖尿病高血压患者中，报道有>2% 的患者出现以下不良反应，并超过安慰剂组。

非常常见：头晕常见：体位性头晕

常见：直立性低血压骨骼肌、结缔组织和骨异常：常见：骨骼肌疼痛

在厄贝沙坦治疗的糖尿病患者中高血钾的发生率要高于安慰剂组。在伴有微量白蛋白尿和正常肾功能的糖尿病高血压患者中，应用厄贝沙坦 300 mg 组的患者有 29.4%（属于非常常见）出现高血钾（ ≥ 5.5mEq/L），而安慰剂组高血钾的发生率为 22%。在伴有慢性肾功能不全和明显的蛋白尿的糖尿病高血压患者中，应用厄贝沙坦 300 mg 组的患者有 46.3%（属于非常常见）出现高血钾（ ≥ 5.5mEq/L），而安慰剂组高血钾的发生率为 26.3%。在用厄贝沙坦治疗的伴有进展性糖尿病肾病的高血压患者中，有 1.7% 的患者（属于常见）出现血红蛋白减少，但无临床意义。此外，厄贝沙坦上市以来，已有下列不良反应的报道：

非常罕见：像其它血管紧张素-II 受体拮抗剂一样，少量病例出现诸如出疹、荨麻疹、血管神经性水肿等高敏感性反应。

高血钾

头痛，眩晕

耳鸣

已知对本品成份过敏。怀孕的第 4 至第 9 个月。哺乳期。糖尿病或中重度肾功能受损（GFR 小于 60 mL/min/1.73m2）患者不能将本品与阿利吉仑联合使用。糖尿病肾病患者不能将本品与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEls）联合使用。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）双重阻滞：与单药相比，RAAS 的双重阻滞作用增加了低血压、低血钾和肾功能异常的风险，因此不推荐本品与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或阿利吉仑同时使用。糖尿病患者或中重度肾功能受损（GFR 小于 60 mL/min/1.73m²）患者禁止同时使用本品与阿利吉仑。糖尿病肾病患者不能将本品与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEls）联合使用。

对于那些血管张力和肾功能主要依赖肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性的患者（如严重充血性心力衰竭患者或者肾脏疾病患者包括肾动脉狭窄），使用能影响该系统的血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素 II 受体拮抗剂治疗时，与出现急性低血压，氮质血症、少尿，或少见的急性肾功能衰竭有关。就如使用任何抗高血压药物，对缺血性心肌病或缺血性心血管疾病患者过度降血压可能导致心肌梗死或卒中。

尽管尚无本品在孕妇中使用的经验，但据报道，在妊娠中晚期，子宫内暴露于 ACE 抑制剂可能导致发育期胎儿损伤和死亡。因此，与任何直接作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物相似，不得在妊娠期使用本品。如果在治疗期间发现妊娠，必须尽快停止本品治疗。

在无其它合并症的高血压患者中，本品极少导致低血压。与 ACE 抑制剂相似，在钠不足/血容量不足患者中，例如接受大量利尿剂和/或限盐治疗或血液透析的患者中，可能出现症状性低血压。在开始厄贝沙坦治疗前，必须纠正血容量不足和/或钠不足或考虑较低的起始剂量。

存在双侧肾动脉狭窄或单个功能肾的动脉发生狭窄的患者，使用影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物时，发生严重低血压和肾功能不全的危险增加，有过血清肌酐和或尿素氮水平增高的报告。尽管尚未有本品用于单侧或者双侧肾动脉狭窄患者的经验，但应当考虑血管紧张素 II 受体拮抗剂的类似效应。

当肾功能损害的患者使用本品时，推荐对血清钾和肌酐定期监测。没有关于近期行肾移植患者使用本品的经验。

在所有的亚组中，对晚期肾脏疾病患者研究结果进行分析显示厄贝沙坦对肾脏和心血管事件的效应是不一致的。尤其是本品似乎对妇女和非白种人群受益较少。

就如其它影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物，使用本品过程中可能会发生高血钾，尤其是存在肾功能损害，由于糖尿病肾损害所致的明显蛋白尿和/或心力衰竭。建议密切监测这些患者的血清钾水平。

不建议本品和锂剂合用。主动脉和二尖瓣狭窄，肥厚梗阻性心肌病：就如使用其它的血管扩张剂，主动脉和二尖瓣狭窄及肥厚梗阻性心肌病患者使用本品时应谨慎。

原发性醛固酮增多症的患者通常对那些通过抑制肾素-血管紧张素系统的抗高血压药物没有反应。因此不推荐这些患者使用本品。

如同使用血管紧张素转换酶抑制剂所观察的结果，厄贝沙坦和其它血管紧张素拮抗剂在降低血压方面，对黑人的疗效明显差于非黑人，可能由于黑人的高血压患者中低肾素水平比例较高。

尚未研究厄贝沙坦对驾驶和操作机器的能力的影响，但根据其药效学特性，厄贝沙坦未必会对这类能力产生影响。在驾车或操作机器时，应该考虑到在高血压治疗中偶尔可出现头晕或疲倦。

厄贝沙坦是一种有效的、口服活性选择性血管紧张素 II 受体（AT1 型）拮抗剂。血管紧张素 II（AT1）受体的选择性拮抗作用导致血浆肾素水平和血管紧张素 II 水平升高，血浆醛固酮浓度降低。在推荐剂量下，厄贝沙坦不会明显影响血清钾水平。ACE（激肽酶-II）是一种产生血管紧张素 II 的酶，还可将缓激肽降解成无活性的代谢产物，厄贝沙坦不抑制 ACE。

口服给药后，厄贝沙坦吸收良好：其绝对生物利用度大约为 60%-80%。进食不会明显影响其生物利用度。厄贝沙坦血浆蛋白的结合率大约为 96%，几乎不和血液细胞结合，其分布容积为 53-93L。口服或静脉给予14C 厄贝沙坦后，血液循环内 80%-85% 的放射性来自原型的厄贝沙坦。厄贝沙坦在肝脏与葡萄糖醛酸结合氧化而被代谢。主要的循环代谢物为葡萄糖醛酸结合型厄贝沙坦（大约为 6%）。体外实验显示厄贝沙坦主要由细胞色素 P450 酶 CYP2C9 氧化代谢，同工酶 CYP3A4 几乎没有效应。厄贝沙坦的药代动力学在 10-600 mg 范围内显示线性和剂量相关性。当口服剂量大于 600 mg（两倍的最大推荐剂量）时，可观察到其不能按比例地增加；其机理尚不明确。口服后大约 1.5-2 小时可达血浆峰浓度。机体总清除率和肾清除分别为 157-176 和 3.0-3.5 mL/min，厄贝沙坦的终末清除半衰期为 11-15 小时。按每日一次的服药方法，三天内达到血浆稳态浓度。重复每日一次给药后血浆内积蓄有限（<20%）。在某个研究中观察到女性高血压患者厄贝沙坦的浓度较高。然而，其半衰期和积蓄没有差异。女性患者不需药物剂量调整。厄贝沙坦的 Cmax和 AUC 值在老年受试者（ ≥ 65 岁）比那些年轻受试者（18-40 岁）高。然而终末半衰期没有明显改变。老年患者也不需要调整剂量。厄贝沙坦及其代谢产物由胆道和肾脏排泄。口服或静脉给予14C 厄贝沙坦后，大约 20% 的放射性可在尿液中回收，其余排泄在粪便中。不足 2% 的剂量以原型在尿液中排泄。

肾功能损害的患者或那些进行血液透析的患者，厄贝沙坦的药代动力学参数没有明显改变。厄贝沙坦不能经血液透析清除。

对轻度至中度肝硬化的患者，厄贝沙坦的药代动力学参数没有明显改变。对严重肝功能损害的患者没有进行药代动力学的研究。

在给予单次和多次每日剂量的厄贝沙坦（2 mg/kg）至最大日剂量 150 mg，持续 4 周后，对 23 名高血压儿童评估厄贝沙坦的药代动力学。在这 23 名儿童中 21 名可评价（12 名儿童 12 岁以上，9 名儿童 6至 12 岁），将其药代动力学与成年人进行比较。结果显示 Cmax、AUC 和清除率与每天接受 150 mg 厄贝沙坦的成年患者相当。每天一次重复给药后观察到血浆中厄贝沙坦（18%）的有限蓄积。

厄贝沙坦 Ames 试验，大鼠肝细胞 DNA 修复试验，V79 哺乳动物细胞正向基因突变试验，体外人淋巴细胞染色体畸变试验，小鼠体内微核试验结果均为阴性。

大鼠经口给予厄贝沙坦剂量达 650 mg/kg/天，可见部分母体毒性，未见对雄性和雌性大鼠生育力的影响，未见对黄体数量、着床或活胎的明显影响。大鼠经口给予厄贝沙坦 50 mg/kg/天及以上剂量时，可见对胎仔的一过性影响（肾盂成洞增加、输尿管积水或皮下水肿），出生后消退。兔经口给予厄贝沙坦 30 mg/kg/天时，可见母兔死亡、流产和早期胚胎吸收。在大鼠或兔未见明显胚胎-胎仔生长发育毒性。

大鼠经口给予厄贝沙坦达 500/1000 mg/kg/天，小鼠经口给予厄贝沙坦剂量达 1000 mg/kg/天，给药 2 年，未见致癌性。全身暴露量为人 300 mg/天时暴露量的 4-25 倍（大鼠）和 4-6 倍（小鼠）。

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