去羟肌苷分散片

去羟肌苷

0.1 g/片

与其他抗病毒药物联合使用，去羟肌苷分散片用于治疗 I 型 HIV 感染。

去羟肌苷分散片应在餐前至少 30 分钟给药，或在用餐 2 小时以后，空腹服用。无论是每日一次，还是每日两次，为了提供足够的缓冲液以防止去羟肌苷在胃中被酸降解，每次至少应服用两片相应的剂量。因需要足够的缓冲剂，200 mg 规格的片剂只用于每日一次治疗方案。为避免胃肠道的不良反应，患者每次服药不应超过 4 片。

推荐剂量按体重和每日一次、每日两次的治疗方案。

儿童患者的推荐剂量为 120 mg/m2，每日两次。儿童每日一次的治疗方案尚未建立。

约 9% 的用药患者在推荐剂量或低于推荐剂量时发生胰腺炎。约 34% 的治疗病人在正常推荐剂量或低于推荐剂量情况下出现外周神经病变,有神经痛或神经毒性药物治疗史的病人发生率较高,表现为麻刺感、灼烧感或疼痛、手脚麻木等。已报道有 4 名儿童因应用高于推荐剂量而出现视网膜失色素症。此外,约 1/3 用药者有头痛和腹泻；20%～25% 病人出现恶心、呕吐、腹痛、失眠、药疹、瘙痒等；10%～20% 病人可呈现忧郁、疼痛、便秘、口炎、味觉障碍、肌痛、关节炎、肝酶异常。

对去羟肌苷和其他配方成分有明显过敏的患者，禁用去羟肌苷分散片。

已经在单独或联合用药的患者中出现致命的胰腺炎,应注意免疫抑制的程度。有胰腺炎征兆的患者需暂时终止用药,已确诊胰腺炎者须立即停药。用去羟肌苷/司他夫定治疗的患者也许会增加胰腺炎发生的危险。因延长生命所需,使用有胰腺毒性的药物时,需停止去羟肌苷治疗。患者有患胰腺炎的危险因素时,使用去羟肌苷须密切注意且明确无危险才可用药。患有严重的 HIV 感染者有增加胰腺炎的危险须密切随访。如果不调整剂量,肾损伤患者有增大胰腺炎的危险。发生胰腺炎的几率与剂量无关。在小儿用药研究中,胰腺炎发生几率为 3%(初始剂量)和 13%(较高剂量)。有胰腺炎体征或已确证胰腺炎的患者须终止去羟肌苷治疗。单独或联用核苷类似物已有乳酸性酸中毒/脂肪变性肝肿大报道,甚至是致命的,包括去羟肌苷及其他抗病毒药。这些情况在女性患者中同样常见。肥胖和长期的核苷类治疗也许是危险因素。对于已知有肝病危险的患者,服用去羟肌苷须特别注意；但没有肝病危险的患者,也有此严重并发症的报道。用去羟肌苷治疗时,在临床或实验室研究中证明有乳酸中毒征兆或者发现肝脏毒性(肝肿大、脂肪变性,即使未发现转氨酶升高)。视网膜病变和视神经炎:在小儿与成人患者中均有报道。接收去羟肌苷治疗的患者建议定期检查视网膜。警惕外周神经病变:外周神经病变表现为手或脚麻木、麻刺感或疼痛,在接受去羟肌苷疗法的患者中已有报导。外周神经病变在下述患者中较常见:晚期艾滋病患者、曾有神经病变史者或曾服用过神经毒性药物者(包括司他夫定等)。去羟肌苷应空腹、餐前 30 分钟或餐后 2 小时服用。避免饮用酒精类饮料,因可能增加去羟肌苷毒性。

去羟肌苷不能治愈艾滋病,患者可能继续出现艾滋病并发症包括机会性感染,因此,患者仍需在医生监护下治疗。治疗期间,并不能减少艾滋病病毒通过性接触及血液污染传播。长期使用去羟肌苷对人体影响目前仍然未知。

去羟肌苷是核苷类药物,与人体内的腺苷相比,后者的 3'-羟基为氢。去羟肌苷被细胞激酶磷酸化后,生成有活性的代谢物 5'-三磷酸双脱氧腺苷。5'-三磷酸双脱氧腺苷抑制 HIV 逆转录酶。其机制包括与体内三磷酸脱氧腺苷竞争,从而掺入至病毒 DNA 中,终止 DNA 链的延长,起到抑制 HIV 的生长。

用 HIV-1 感染的淋巴细胞系和单核细胞/巨噬细胞培养,测定去羟肌苷体外抗病毒活性。在淋巴细胞系,50% 抑制病毒复制的药物浓度(IC50)范围在 2.5 到 10μM 之间(1μM = 0.24 μg/ml)。同样,对于单核细胞/巨噬细胞培养,IC50 范围在 0.01 到 0.1μM 之间。尽管体外 HIV 对去羟肌苷的敏感性已确定,去羟肌苷对人体内 HIV 复制的抑制作用尚不明确。

从体外和经去羟肌苷治疗的病人中都分离出了对去羟肌苷敏感性减弱的 HIV-1。对去羟肌苷治疗的病人中分离出的 HIV 进行遗传分析,发现其逆转录酶中有三个氨基酸发生了突变,即 K65R、L74V 和 M184V。临床分离株 L74V 的突变发生率最高。对接受去羟肌苷单药治疗 6-24 个月的 60 例病人(其中有些患者先前曾接受过齐多夫定治疗)中分离出 HIV-1 进行表型分析发现,60 个患者中有 10 个患者,其病毒对去羟肌苷的体外敏感性减弱了 10 倍。临床上分离出的敏感性降低的病毒,或多或少都发生了与去羟肌苷相关的突变,至于遗传型与表型的改变与临床的相关性,目前尚未确定。

经齐多夫定和去羟肌苷联合治疗后,39 例病人中分离出 HIV-1,其中有 2 例在体外对齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨和拉米夫定的敏感性降低。这些分离出的病毒在逆转录酶中有五个突变,即 A62V、V751、F77L、F116Y 和 Q151M,这些发现的临床意义尚不明确。

表 1 总结了去羟肌苷的药物代谢动力学各项参数。去羟肌苷吸收迅速,口服给药一般在 0.25 至 1.5hr 内达血药峰浓度。在 50 到 400 mg 剂量范围内,去羟肌苷血浆浓度与剂量成正比。稳态药物代谢动力学参数与一次给药的数据无明显差异。体外试验表明,去羟肌苷与血清蛋白的结合微弱(<5%)。体外和动物实验表明,去羟肌苷在人体内的代谢与内源性的嘌呤的代谢一样。表 1 去羟肌苷在成人中药代动力学各项参数<TABLE style = "BORDER-COLLAPSE: collapse" borderColor = #111111 height = 202 width = 364 border = 1><TBODY><TR align = middle><TD width = 157>参数<TD width = 154>平均数±标准差<TD width = 43>n<TR><TD width = 157>口服生物利用度a<TD width = 154>42±12%<TD width = 43>6<TR><TD width = 157>表观分布容积<TD width = 154>1.08±0.22l/μg<TD width = 43>6<TR><TD width = 157>脑脊液—血浆比例b<TD width = 154>21±0.03%<TD width = 43>5<TR><TD width = 157>系统清除率b<TD width = 154>13.0±1.6 ml/min/kg<TD width = 43>6<TR><TD width = 157>肾脏清除率<TD width = 154>5.5±2.1 ml/min/kg<TD width = 43>6<TR><TD width = 157>清除半衰期a去羟肌苷尿液<TD width = 154>1.5±0.4 h<TD width = 43>6<TR><TD width = 157>回收率c<TD width = 154>18±8%<TD width = 43>6<TABLE width = 362><TBODY><TR><TD width = 356>a 去羟肌苷缓释剂型口服给药<TR><TD width = 356>b 静脉给药<TR><TD width = 356>c 平均数±标准差

小鼠和大鼠的大于 90 天的长期毒性实验中发现,当去羟肌苷剂量相当于人的吸收剂量的 1.2 至 12 倍时,引起剂量限制性骨骼肌肉毒性,而在狗的长期毒性实验中,未发现此毒性,此发现与人服用去羟肌苷是否会发生肌肉病变的相关性,目前尚不明确。然而,已有报道服用其他核苷类药物会发生肌肉病变。

大肠杆菌测试株 WP2uvrA 细菌突变实验；L5178Y/TK±小鼠淋巴瘤哺乳类细胞基因突变实验；人类淋巴细胞培养的体外染色体畸变实验；中国仓鼠肺细胞的体外染色体畸变实验；BALB/c3T3 体外转型实验。在 Ames 沙门氏菌突变实验和大鼠、小鼠体内微核实验试验中,未发现突变。

怀孕、生殖和生育力:属生殖试验 B 类。按临床剂量形成的血浆浓度折算,12 倍的去羟肌苷对大鼠的生育力和胎儿无影响；14.2 倍的去羟肌苷对家兔的生育力和胎儿也无影响。12 倍的去羟肌苷对雌性大鼠和幼仔在哺乳中期和晚期有轻度毒性；这些大鼠进食量和体重减少,而后代的体格和功能发簖均不受影响。第二代无明显变化。有实验显示,去羟肌苷能通过大鼠胎盘转运给胎儿。在怀孕妇女,尚未有充分核实的研究。动物生殖实验不能完全预言人类对药物的反应,因此,怀孕期间,一般不应使用去羟肌苷。已经有报导,怀孕妇女同时服用去羟肌苷、司他夫定和其他抗 HIV 药可引起致命性、乳酸性酸中毒。尚未清楚怀孕妇女服用核苷类药物引起乳酸性酸中毒与胰腺炎是否比非怀孕妇女更危险。怀孕妇女患者在服用去羟肌苷时应警惕乳酸性酸中毒及胰腺炎的发生,并早期诊断。

一项去羟肌苷对小鼠和大鼠的终身致癌作用的研究,为期分别为 22 和 24 个月,在小鼠实验中,去羟肌苷的初始剂量为 120、800 和 1200 mg/公斤/日,雌雄两性同样剂量。8 个月后,雌性的剂量减少为 120、210 和 210 mg/公斤/日,雄性的剂量减少为 120、300 和 600 mg/公斤/日。雌性小鼠不能耐受两个较高剂量；雄性小鼠不能耐受高剂量；按相对 AUC 比较,雌性小鼠所用的小剂量,相当于人用最高剂量的 0.68 倍,雄性小鼠所用的中剂量相当于人用的最高剂量的 1.7 倍。在大鼠实验中,去羟肌苷的初始剂量为 100、250 和 1100 mg/公斤/日,18 个月后,高剂量减少为 500 mg/公斤/日,雌雄两性大鼠所用的高剂量相当于人用最高剂量的 3 倍。最大耐受剂量时,去羟肌苷用在小鼠和大鼠均不增加肿瘤的发生率。

化学名称为：2',3'-二脱氧肌苷分子式：C10H12N4O3分子量：236.23

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