双价重组人乳头瘤病毒疫苗

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双价重组人乳头瘤病毒疫苗说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名：双价重组人乳头瘤病毒疫苗商品名：希瑞适®（CERV ARIX®）英文名：Human Papillomavirus Bivalent Vaccine, Recombinant汉语拼音：Shuangjia Chongzu Renrutouliu Bingdu Yimiao

人乳头瘤病毒 16 型 L1 蛋白* 20μg人乳头瘤病毒 18 型 L1 蛋白* 20μg* L1 蛋白， 以非感染性的病毒样颗粒 （VLPs） 形式存在， 通过DNA 重组技术用杆状病毒表达系统在源于粉纹夜蛾的 Hi-5 Rix4446 细胞中表达而获得。

AS04 佐剂系统，1 剂量（0.5ml）含：3-O-去酰基-4’-单磷酰脂 A（MPL） 50μg氢氧化铝水合物 Al 3＋ 总量 0.5mg

氯化钠、二水合磷酸二氢钠、注射用水

0.5ml 注射用悬液，装于玻璃预充注射器中。本品静置时为无色上清液和白色沉淀，摇匀后呈混浊液。

本品推荐用于 9-25 岁的女性。

本品适用于预防因高危型人乳头瘤病毒 （HPV）16、18 型所致下列疾病（详见

 宫颈癌 2 级、3 级宫颈上皮内瘤样病变（CIN2/3）和原位腺癌第 2 页/ 共 13 页

 1 级宫颈上皮内瘤样病变（CIN1）

0.5 ml/支（含 HPV-16 L1 蛋白和 HPV-18 L1 蛋白各 20μg）。

（1）本品肌肉注射，首选接种部位为上臂三角肌。（2）本品推荐于 0、1 和 6 月分别接种 1 剂次，共接种 3 剂，每剂 0.5ml。根据国外研究数据，第 2 剂可在第 1 剂后 1～2.5 个月之间接种，第 3 剂可在第 1 剂后 5～12 个月之间接种。

1. 注射本品前需充分振摇,摇匀后为白色均质混悬液。（目视检查若可见异物或变色，或其它异常情况应弃用本品。）

2. 单手握住注射器针筒（勿握住注射器柱塞） ，逆时针旋转取下注射器旋盖。3. 顺时针旋转针头到注射器上，直到感觉两者已经锁紧。4. 取下针头护具接种疫苗。

（1）国外临床试验在国外临床试验 57,580 名 9~72 岁女性受试者中，33,339 例受试者接种了本品。安全性数据来源于 42 项对照或非对照临床试验（部分数据随访 8.4 年） 。按国际医学科学组织委员会(CIOMS)推荐不良反应的发生率表示为： 十分常见（≥10%） ， 常见 （1%～10%，含1%） ， 偶见 （0.1%～1%，含0.1%） ， 罕见 （0.01%～0.1%，含 0.01%） ，十分罕见（＜0.01%）进行如下描述：

全身不良反应十分常见：疲乏、头痛、肌痛。常见：发热（≥38 °C）、胃肠道症状（包括恶心、呕吐、腹泻和腹痛） 、关节注射器针筒注射器旋盖针头护具注射器柱塞第 3 页/ 共 13 页

痛、瘙痒、皮疹和荨麻疹。偶见：上呼吸道感染、头晕、局部感觉异常及淋巴结病。局部不良反应十分常见：注射部位疼痛、发红和肿胀。偶见：注射部位的其他反应，如硬结。

以上大部分不良反应程度为轻至中度，且短期内可自行缓解。

严重不良事件：合并分析对照和非对照试验中的安全性数据发现， 本品组和对照组分别有 7.9%和 9.3%的受试者报告了至少 1 次严重不良事件（不论与疫苗接种是否相关）。免疫介导的疾病包括了不同严重程度， 多种病因引起的一系列疾病。 在整个疫苗临床试验中潜在的免疫介导疾病的发生率在本品与对照组均为 0.2%。

（2）国内临床试验国内临床试验中入组了 750 名 9~17 岁（免疫原性桥接研究）和 6053 名 18~25岁（保护效力研究）女性受试者，共有 3400 名受试者接种本品，其中参与效力试验的部分受试者随访时间达 6 年。观察到下列征集性不良反应：

全身不良反应十分常见：疲乏、肌痛、头痛、发热（≥37 °C）。常见：关节痛、胃肠道症状（包括恶心、呕吐、腹泻和腹痛） 、荨麻疹和皮疹。

局部不良反应十分常见：注射部位反应疼痛、发红、肿胀。以上大部分不良反应程度为轻至中度，且短期内可自行缓解。

（3）国外上市后监测除了上述临床试验中报告 的不良反应以外，在本品上市后（2007年），从全球收集了以下不良事件报告（包括严重不良事件和可能与本品接种相关的事件） 。 由于这些事件来自自发报告的无法确定总数的人群，因此， 无法准确地估计其发生频率或确定其与本品接种之间的因果关系。

 过敏反应（包括速发过敏反应和类速发过敏反应）第 4 页/ 共 13 页

 血管性水肿 血小板减少性紫癜

 接种导致的晕厥或血管迷走神经反应（有时还伴有强直-阵挛性发作）。 急性播散性脑脊髓炎（ ADEM）：接种后数天至2周左右，有可能 会出现发热、头痛、惊厥、运动障碍性疾病或意识障碍。具体频率不详。 格林巴利综合征：表现为诸如从肢体远端开始的弛缓性麻痹这类症状、腱反射下降或消失。具体频率不详。已有报道在接种 本品后，某些受种者 可能会出现不局限于注射部位的剧痛（如肌肉痛、关节痛和皮肤痛）、麻木、无力感等并且持续较长时间，但发生机制尚未明确。 因此，如果出现此类异常， 应采取适当的措施， 如到能够进行神经学和免疫学鉴别诊断并提供专业诊疗的医疗机构就诊。

对本品中任一活性成分或辅料严重过敏反应者。

1. 接种本品前医疗人员应询问和 审阅受种者的病史（尤其是既往接种史和先前是否发生过与疫苗接种有关的不良反应） 并进行临床检查， 评估接种本品的获益与风险。本品不推荐用于该说明书

以外人群。2. 与其他注射用疫苗一样，需准备适当的医疗应急处理措施和监测手段，以保证在接种本品后发生过敏反应者能够及时得到处置。3. 晕厥反应：接种疫苗后可能会出现晕厥，导致跌倒并受伤，因此，建议接种后留观至少 15 分钟或按接种规范要求。据报道，接种本品后可能会出现与强直-阵挛性发作和其它癫痫样发作有关的晕厥。强直-阵挛性发作有关的晕厥通常为一过性，保持仰 卧体位或头低脚高体位，待脑灌注恢复后症状自行消失。部分 受种者可能在接种前/后出现心因性反应，需采取措施以避免晕厥造成的伤害。4. 乳胶反应：本品预充式注射器的针帽可能含有天然胶乳，会引起乳胶敏感人群的过敏反应。5. 与其他疫苗一样，在受种者患有急性严重发热疾病时应推迟接种本品。如果仅为感冒等轻微感染，则无需推迟接种。6. 本品严禁静脉或皮内注射。尚无本品皮下接种的临床数据。受种者为血小板减少症患者或者任何凝血功能紊乱患者时应谨慎使用本品。7. 与其他疫苗一样， 接种本品可能无法对所有受种者产生100%的保护效果。8. 本品仅用于预防用途，不适用于治疗已经发生的 HPV 相关病变，也不能第 5 页/ 共 13 页

防止病变的进展。9．本品不能预防所有高危型 HPV 感染所致病变。在临床试验中可观察到本品对部分其他非疫苗高危型 HPV 有一定的交叉保护效应。10. 疫苗接种不能取代常规宫颈癌筛查，也不能取代预防 HPV 感染和性传播疾病的其他措施。 因此， 按照相关部门建议常规进行宫颈癌筛查仍然极为重要。11. 除在无症状的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染受试者中获得的有限免疫原性数据外， 尚无免疫功能低下患者 （如， 接受免疫抑制治疗的患者）接种本品的临床数据。 与其他疫苗一样， 当上述人群接种本品时， 可能无法产生足够的免疫应答。12. 目前尚未完全确定本品的保护时长。在首次接种后 9.4 年内的临床研究中可观察到持续保护效力。

1．目前尚未进行研究评估本品对妊娠期妇女的影响。在妊娠妇女中收集到的有限数据 （包括妊娠登记资料、流行病学研究和临床试验期间的意外妊娠）尚不足以判断接种本品后是否导致发生不良妊娠（包括自然流产）的风险。2．动物实验中没有发现接种本品对生殖、妊娠、胚胎/胎儿发育、分娩或出生后发育造成直接或间接的不良影响。3．妊娠期间应避免接种本品。若女性已经或准备妊娠，建议推迟或中断接种程序，妊娠期结束后再进行接种。

非临床研究中的血清学数据表明，大鼠哺乳期间 HPV-16 和 HPV-18 的抗体可通过乳汁分泌。在临床试验中，尚未观察本品诱导的抗体经母乳分泌情况。 由于许多药物可经母乳分泌，因此，哺乳期妇女接种本品时应谨慎。

1. 由于国内尚未进行本品与其他疫苗联合接种的临床试验 ，目前暂不推荐本品与其它疫苗同时接种。接种本品前三个月内避免使用免疫球蛋白或血液制品。2. 尚无临床证据显示使用激素类避孕药会影响本品的预防效果。3. 与其他疫苗一样，免疫力低下人群接种本品可能无法诱导正常的免疫应答。4. 目前已有的安全性、 免疫原性和有效性数据不支持本品与其他HPV 疫苗互换使用。5. 由于缺乏配伍禁忌研究，因此本品禁止与其他医药产品混合注射。

一、国外临床试验第 6 页/ 共 13 页

在国外进行的主要临床试验见表 1。表 1 国外主要临床试验汇总研究序号 研究介绍 受试者例数 受试者人群HPV-008 随机、双盲、安慰剂对照多中心临床试验18665例 15~ 25岁女性HPV-001 随机、双盲、对照临床 试验 （ 其 延 长 研 究 分 别 是HPV-007和HPV-023）HPV-001：1113例HPV-007：776例HPV-023：437例15~25岁女性

1. 保护效力试验结果（1）保护效力试验HPV-008 研究 的主要 临床终点为组织病理学终点 ，即 上皮内瘤 样病变（CIN1/2/3）及宫颈原位腺癌（AIS）。CIN2/3 或 AIS 分别是鳞状细胞癌和宫颈腺癌的癌前病变，因此 CIN2/3 和 AIS 作为预防宫颈癌的替代指标。以 PCR 检测宫颈标本中 HPV 持续性感染（6 个月和 12 个月）作为病毒学观察指标。该研究既包括了基线HPV阴性 （目前无感染且既往未感染过）的女性， 也包括了基线HPV非阴性（目前有感染和/或既往感染过）的女性人群。接种前，评估了宫颈标本的高危型HPV DNA（HPV 16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66和68型）及HPV-16和HPV-18抗体的血清状态。 预防 16 和 18 型 HPV 感染的效力研究入组时基线宫颈标本中存在HPV-16或HPV-18 DNA（HPV DNA阳性）的女性视为目前感染了相应型别的HPV。如果采用PCR法未检出HPV DNA ，则视为HPV DNA 阴性。此外，评估了宫颈标本是否存在细胞学异常，基线时进行了HPV-16和HPV-18抗体血清学检测。HPV血清抗体阳性的女性视为既往暴露过HPV。HPV-16或HPV-18血清阳性但相应型别HPV DNA为阴性的女性视为既往自然感染过但病毒已被清除。无HPV-16和HPV-18抗体的女性均视为血清阴性。疫苗接种前，约73%的受试者的HPV-16和/或HPV-18 DNA和血清抗体均为阴性。基于受试者在研究中 DNA状态、血清学抗体水 平等指标，在研究分析中将受试者按照以下定义分组，见表2。

表2 HPV-008 研究中各分析人群定义第 7 页/ 共 13 页

DNA状态 血清学 细胞学 疫苗接种符 合 方 案 人 群（ATP）基线和第6个月时HPV-16 和 / 或HPV-18 DNA 阴性HPV-16 和HPV-18血清状态为阴性正常或低度细胞学病变接种过3剂次本品总接种人群（TVC）不 论 基 线 时 其HPV DNA状态不论基线时其血清学状态不论基线时其细胞学状态至少接种过1剂次本品总接种人群中未感染过HPV的人群亚组（TVC阴性人群）基线时 14种致癌型HPV DNA 为阴性HPV-16 和HPV-18血清状态为阴性正常 至少接种过1剂次疫苗

在4年随访期结束时，对包括TVC中的所有受试者按计划进行了研究末分析。接种第1剂本品后随访时间平均为44个月， 包括完成第48个月访视的约15600例女性。HPV-008研究评价本品在ATP人群中预防与HPV-16或HPV-18相关的癌前病变或组织病理学病变的效力，见表3。表3 本品预防HPV-16或HPV-18癌前病变的效力（ATP）研究末分析本品组 对照组a %效力N n N n （95% CI）CIN2/3 或 AISb 7,338 5 7,305 97 94.9（87.7, 98.4）CIN1/2/3 或 AISc 7,338 12 7,305 165 92.8（87.1, 96.4）12 个月持续性感染 7,082 26 7,038 354 92.9（89.4;95.4）6 个月持续性感染 7,182 35 7,137 588 94.3（92.0;96.1）注：CI = 置信区间；n = 病例数a 甲型肝炎疫苗对照组[720 EL.U.抗原和500 mcg Al(OH)3]b CIN2/3或AIS = II级以上宫颈上皮内瘤变c CIN1/2/3或AIS = I级以上宫颈上皮内瘤变

 预防HPV引起的CIN或AIS的总体保护效力HPV-008研究分析了本品对所有高危HPV亚型的总体保护效力，见表4。

表4 本品预防HPV引起的CIN或AIS的总体保护效力第 8 页/ 共 13 页

研究末分析本品组 对照组 %效力（95% CI） N n N nCIN1/2/3或AISTVC阴性人群 5,466 174 5,452 346 50.3（40.2, 58.8）TVC 8,694 579 8,708 798 27.7（19.5, 35.2）CIN2/3或AISTVC阴性人群 5,466 61 5,452 172 64.9（52.7, 74.2）TVC 8,694 287 8,708 428 33.1（22.2, 42.6）CIN3或AISTCV阴性人群 5,466 3 5,452 44 93.2（78.9, 98.7）TVC 8,694 86 8,708 158 45.6（28.8, 58.7）注： CI = 置信区间；n = 病例数。

 预防非疫苗致癌型 HPV 的效力HPV-008 研究也对其他非疫苗高危型别 HPV 相关的组织病理学和病毒学终点进行了评估。在 ATP 人群中本品针对 HPV-31,33,45 型引起的 6 个月持续性感染和 CIN2+效力具有一致性（95%置信区间下限大于 0），见表 5。

表 5 本品对非疫苗致癌型 HPV 的效力HPV 分型 6-个月持续性感染 CIN2+本品组 对照组 % 效力(95% CI)本品组 对照组 % 效力(95% CI) n n n nHPV-16 相关型别HPV-31 58 247 76.8%(69.0;82.9) 5 40 87.5%(68.3;96.1)HPV-33 65 117 44.8%(24.6;59.9) 13 41 68.3%(39.7;84.4)HPV-18 相关型别HPV-45 24 90 73.6%(58.1;83.9) 2 11 81.9%(17.0;98.1)注： n= 病例数仅在HPV-31中发现对CIN3的效力，尚无证据表明对任何型别HPV相关的AIS的效力。

，结果显示10~14岁少女的GMT水平是15~25岁女性的2倍以上，第 10 页/ 共 13 页

见表7。表7 10~14岁与15~25岁女性第7个月免疫原性比较（ATP人群a）抗体检测10~14岁青少年女性 15~25岁女性NGMT b EL.U./ml（95% CI）血清阳性率c% NGMT b EL.U./ml（95% CI）血清阳性率c%HPV-16 143 17,272.5（15,117.9, 19,734.1） 100 118 7,438.9（6,324.6, 8,749.6） 100HPV-18 141 6,863.8（5,976.3, 7,883.0） 100 116 3,070.1（2,600.0, 3,625.4） 100a 接种了3剂疫苗且已获得至少一次接种疫苗后抗体检测结果的受试者（N）。b GMT比值（15~25岁女性/10~ 14岁少女）的双侧95%CI上限<2。c 10~14岁少女与15~25岁女性的血清阳性率差异的双侧95%CI上限<10%。二、国内临床试验在国内进行的主要临床试验见表 8。表 8 国内主要临床试验汇总研究序号 研究介绍 受试者例数 受试者人群HPV-039 II/III期、随机、双盲、对照临床试验，评价了本品的效力、免疫原性和安全性。6053例 15~25岁女性HPV-058 III期、双盲、随机、对照免疫原性桥接试验。750例 9 ~17岁女性

1. HPV-16/18 相关终点保护效力试验结果在 HPV-039 研究中，分别在 ATP 和 TVC 效力人群中评价了 本品预防HPV-16/18 相关终点的效力。见表 9。表 9 HPV-039 研究中针对各临床终点的本品保护效力HPV-16/18相关终点ATP 效力人群 TVC 效力人群本品组 对照组 效力%(95% CI)本品组 对照组 效力%(95% CI) n/N n/N n/N n/NCIN2/3 或AIS1/2524 8/2535 87.3%(5.3 ;99.7)1/2567 9/2587 88.7%(18.4;99.7)CIN1/2/3或 AIS1/2524 15/2535 93.2%(56.1 ;99.8)2/2567 17/2587 88.0%(49.6 ;98.7)6MPI/CIN1/2/2/2524 60/2535 96.7%(87.4;99.6)5/2567 78/2587 93.6%(84.4;98.0).第 11 页/ 共 13 页

3 或 AISa12M PIb 1/2425 32/2455 96.9%(81.1 ;99.9)3/2516 41/2536 92.6%(76.9 ;98.5)6M PIc 2/2480 54/2488 96.3%(85.9 ;99.6)4/2551 71/2571 94.4%(84.9 ;98.5)注：n = 病例数6M PI/CIN1/2/3 或 AIS a = 6 个月持续性感染和/或 I 级以上宫颈上皮内瘤变12M PI b = 12 个月持续性感染6M PIc = 6 个月持续性感染

2. 免疫原性试验结果 18~25 岁女性免疫原性结果HPV-039 研究分析了初始血清阴性女性的抗 HPV-16 和抗 HPV-18 的几何平均滴度（GMTs）和血清阳性率的持久性数据，见表 10。表10 HPV-039研究中ATP免疫原性分析人群a的免疫持久性数据时间点 N %血清状态阳性率 GMT（95% CI）抗HPV-16 ELISAb（EL.U./ml）第7个月 242 100 7,009.0（6,220.1, 7,898.0）第12个月 228 100 3,495.7（3,098.6, 3,943.6）第24个月 213 100 1,271.1（1,135.8, 1,422.6）抗 HPV-18 ELISA（EL.U./ml）第7个月 286 99.7 3,336.5（2,963.5, 3,756.6）第12个月 270 99.6 1,311.3（1,160.2, 1,482.0）第24个月 256 99.6 710.0（628.6, 801.9）a 接种了3剂疫苗且已获得至少一次接种疫苗后抗体检测结果的受试者（N）。b 酶联免疫吸附测定法（对于抗 HPV-16抗体和抗HPV-18抗体，检测方法 的检测限分别为8EL.U./ml和7 EL.U./ml）。

 9~17 岁女性的免疫原性结果在 HPV-058 研究中，初始血清阴性的受试者接种本品第 7 个月时抗 HPV-16和抗 HPV-18 的血清阳转率分别为 100%和 99.4%，9~17 岁女性 GMT 水平比HPV-039 研究中 18~25 岁人群中高 2~3 倍，见表 11。第 12 页/ 共 13 页

表 11 9-17 岁女性与 18-25 岁女性免疫应答水平的比较 (ATP 人群)18-25 岁女性 9-17 岁女性 GMT 比值(HPV-039 / HPV-058)95% CIc抗体水平(EL.U/ml) Nb GMTa N GMT 比值 LL UL抗 HPV-16 244 6996.2 326 18682.4 0.37 0.32 0.43抗 HPV-18 289 3309.4 338 7882.4 0.42 0.36 0.49aGMT = 抗体几何平均滴度bN = 接种本品后结果可用于分析的受试者数c95% CI = GMT 比值的 95%置信区间 (方差分析)；LL = 下限, UL = 上限。

冷藏储存于 2 ºC - 8ºC， 避光保存于原包装盒内。 不得冻结， 如发生冻结应予以废弃。 贮藏期间， 可能会观察到疫苗中存在白色细小沉淀和无色澄清上清液，这并不代表疫苗变质。

本品以 0.5 ml 单剂量包装于一次性预充式注射器中（包装盒中含有针头）。每盒 1 支或 10 支。

48 个月。

企业名称：GlaxoSmithKline Biologicals S.A.生产地址：Rue de l'Institut 89, B-1330 Rixensart, Belgium电 话：0032-2-6568111传 真：0032-2-6568000驻中国办事处：上海市西藏中路 168 号都市总部大楼 6 楼； 邮编：200001电 话：86 21-23019800传 真：86 21-23019801版本编号：GDS024GSK 服务热线：800-820-3383/400-183-3383第 13 页/ 共 13 页

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