口服用苯丁酸甘油酯

口服用苯丁酸甘油酯说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：口服用苯丁酸甘油酯商品名称：瑞维安® RAVICTI®英文名称：Glycerol Phenylbutyrate Oral Liquid汉语拼音：Koufuyong Bendingsuanganyouzhi

本品活性成份为苯丁酸甘油酯，密度为 1.1 g/ml。化学名称：1，2，3-三（4-苯丁酸）丙三酯

O O OOO O

分子式：C33H38O6分子量：530.67辅料：无。

本品为无色至淡黄色澄清液体。

本品适用于不能通过限制蛋白质的摄入和 /或单纯补充氨基酸控制的尿素循环障碍（UCD）患者的长期治疗，包括氨甲酰磷酸合成酶I 缺乏、鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏、 瓜氨酸血症1 型、 精氨琥珀酸尿症、 精氨酸血症和HHH [高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症]综合征。服用苯丁酸甘油酯时， 必须限制饮食中的蛋白质摄入， 按需添加膳食补充剂（例如必需氨基酸、精氨酸、瓜氨酸、无蛋白能量补充剂）。

25 ml

服用本品时， 须限制每日膳食蛋白质摄入量， 可按需补充膳食补充剂 （例如必需氨基酸、精氨酸、瓜氨酸、无蛋白能量补充剂） ，确保患者每日的蛋白摄入量满足生长发育所需。应根据患者的蛋白质耐受情况和每日所需的膳食蛋白质摄入量， 调整个体的每日给药剂量。 除进行原位肝移植患者外， 其他患者可能需要终身使用苯丁酸甘油酯。苯丁酸甘油酯的日推荐总剂量需根据体表面积计算，范围为 4.5 ml/m 2/天至11.2 ml/m2/天，单次服用剂量计算需考虑以下因素：每日总剂量应按患者就餐次数或喂养计划平均分为 3~6 份， 随餐服用。2 岁以下患者， 单次剂量确定需向上保留至最近的0.1 ml（如 0.11 ml， 则取至0.2ml）；2 岁及以上的患者， 单次剂量应向上保留至最近的0.5 ml（如 0.55 ml， 则取至1.0ml）。

（1）未使用过苯丁酸盐患者的推荐起始剂量· 体表面积（BSA）＜1.3 m2 的患者：8.5 ml/m2/天· 体表面积≥1.3 m2 的患者：7 ml/m2/天（2）从苯丁酸钠转换为苯丁酸甘油酯患者的起始剂量此类患者苯丁酸甘油酯起始剂量所含苯丁酸量应与服用苯丁酸钠时相同， 换

· 苯丁酸甘油酯总日剂量（ml）=苯丁酸钠颗粒总日剂量（g）×0.81（3）成人和儿童的剂量调整和监测应评估患者残存的尿素合成能力（如有） 、蛋白质耐受情况和促进生长发育所需的每日膳食蛋白质摄入量， 并参考评估结果调整患者的每日给药剂量。 膳食蛋白质的含氮量约为总重量的 16%。 假设约47%的膳食氮作为废物排出， 在服用4-苯丁酸 （PBA） 类药物后约70%的药物可转化为尿苯乙酰谷氨酰胺 （U-PAGN），若需所有废氮被苯丁酸甘油酯代谢为苯乙酰谷氨酰胺 （PAGN） 排泄， 则24 小时内，每摄入 1g 膳食蛋白，预估需要苯丁酸甘油酯 0.6 ml（24 小时苯丁酸甘油酯预估起始剂量[ml]=摄入蛋白量[g]×0.6）。可选择的日剂量调整方式包括：按血氨水平进行调整应通过调整苯丁酸甘油酯的剂量， 使6 岁及 6 岁以上患者的空腹血氨水平低于正常参考值上限（ULN）的一半。对于婴幼儿（通常在6 岁以下）患者，因需频繁进食， 较难获得空腹状态下的血氨值， 该类患者清晨首次测得的血氨水平应保持在正常参考值上限以下。按尿苯乙酰谷氨酰胺水平调整检测尿苯乙酰谷氨酰胺有助于指导苯丁酸甘油酯剂量调整和依从性评估。 在24 小时内排出的每克尿苯乙酰谷氨酰胺相当于代谢掉 1.4 g 膳食蛋白中产生的废氮。 如果尿苯乙酰谷氨酰胺的排泄不能满足每日摄入膳食蛋白产生的废氮的代谢，并且空腹血氨水平远高于推荐的正常参考值上限的一半， 则应上调苯丁酸甘油酯的剂量。根据 24 小时尿苯乙酰谷氨酰胺水平和摄入膳食蛋白质重量预计所需的苯丁酸甘油酯量，进行剂量调整。任一时间点的尿苯乙酰谷氨酰胺浓度低于以下水平可能表明药物给药不当

· 2 岁以下患者：9,000 μg/ml· ＞2 岁，且 BSA≤1.3 m2 的患者：7,000 μg/ml· ＞2 岁，且 BSA＞1.3 m2 的患者：5,000 μg/ml如果任一时间点尿苯乙酰谷氨酰胺的浓度低于上述水平， 则需对药物的依从性和/或药品给药方式的有效性进行评估（例如，通过饲管给药方式） ，排除依从性因素后需考虑增加患者的苯丁酸甘油酯剂量，以实现最佳血氨控制（2 岁以下患者的空腹血氨水平应在正常范围内，2 岁及以上患者的空腹血氨水平小于正常参考值上限的一半） 。按血浆苯乙酸和苯乙酰谷氨酰胺比值调整在没有血氨水平高于正常或并发疾病的情况下， 出现呕吐、 恶心、 头痛、 困倦、意识模糊或嗜睡的症状可能是苯乙酸（PAA）毒性反应的表现。因此，测量血浆苯乙酸和苯乙酰谷氨酰胺水平可能对用药指导有一定帮助。 据观察， 在没有苯乙酸蓄积的患者中，血浆苯乙酸与苯乙酰谷氨酰胺（单位均为 μg/ml）比值通常小于 1。当患者的血浆苯乙酸与苯乙酰谷氨酰胺比值大于 2.5 时，由于结合反应的饱和，即使增加苯丁酸甘油酯剂量后血浆苯乙酸浓度增加， 可能也不会增加苯乙酰谷氨酰胺的形成。 这种情况下， 增加苯丁酸甘油酯的给药频率可能会起到降低血浆苯乙酸水平和苯乙酸与苯乙酰谷氨酰胺比值的效果。 调整苯丁酸甘油酯剂量时必须密切监测血氨水平。（4）N-乙酰谷氨酸合成酶（NAGS）和希特林蛋白缺乏症（瓜氨酸血症 2 型）尚未确定苯丁酸甘油酯治疗 N-乙酰谷氨酸合成酶 （NAGS） 和希特林蛋白缺乏症（瓜氨酸血症 2 型）患者的安全性和有效性。（5）儿童患者儿童患者与成人患者的剂量确定方法相同。（6）药物漏服如发生药物漏服， 应尽快补服。 但如成人将在接下来的2 小时内、 儿童将在接下来的 30 分钟内服用下一剂药物，则无需再补服漏服的剂量，按原服药计划服用下一剂药物即可。切勿为了补服漏服的剂量而在下一剂服用双倍剂量。（7）特殊人群肝功能不全由于苯乙酸转化为苯乙酰谷氨酰胺的过程主要发生在肝脏中， 重度肝功能不全患者的转化能力可能降低， 其血浆苯乙酸水平和血浆苯乙酸与苯乙酰谷氨酰胺比值可能较高。 因此， 对于轻度、 中度或重度肝功能不全的成人和儿童患者， 应以推荐剂量范围的下限 （4.5 ml/m2/天） 作为起始剂量， 并维持在能够控制患者血氨水平所需的最低剂量。 血浆苯乙酸与苯乙酰谷氨酰胺比值大于2.5 表明苯乙酸与苯乙酰谷氨酰胺的转化能力可能达到饱和，需要降低给药剂量和 /或增加给药频率。血浆苯乙酸与苯乙酰谷氨酰胺比值可能有助于剂量监测。肾功能不全未在肾功能不全的尿素循环障碍患者中进行任何研究，苯丁酸甘油酯在肾功能不全患者中的安全性不详。 重度肾功能不全患者应慎用苯丁酸甘油酯， 此类患者应该以能够控制患者血氨水平所需的最低剂量为起始剂量， 并维持该剂量治疗。

1. 安全性特征总结既往开展的 4 项短期临床研究和 3 项长期临床研究中， 共有114 名尿素循环障碍患者（65 名成人和 49 名 2 月龄至 17 岁的儿童）接受苯丁酸甘油酯治疗，其中 90 名患者完成 12 个月治疗 （中位药物暴露时长为51 周） 。 该114 名患者疾病亚型包括：氨甲酰磷酸合成酶 I 缺乏（CPS 缺乏症） 、鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏（OTC 缺乏症） 、瓜氨酸血症1 型（ASS 缺乏症） 、精氨琥珀酸尿症（ASL缺乏症） 、精氨酸血症（ARG 缺乏症）和 HHH [ 高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症]综合征。治疗开始时， 患者可能发生腹痛、 恶心、 腹泻、 和/或头痛， 即使继续治疗，这些反应通常都会在数日内消失。 苯丁酸甘油酯治疗期间最常见的不良反应 （＞5%） 包括腹泻、 胃肠气胀和头痛 （各8.8%） ； 食欲减退 （7.0%） 、 呕吐 （6.1%）；以及疲劳、恶心和皮肤气味异常（各 5.3%）。另一项临床研究评价了 16 名 2 月龄以下儿童患者服用该药的安全性，中位药物暴露时长为 10 个月（2~20 个月） 。2. 不良反应列表根据系统器官分类和发生频率列出不良反应如下表所示（表 1） 。发生频率定义为：十分常见（≥10％） 、常见（1％～10％，含 1％） ；偶见（0.1％～1％，含 0.1％） ；罕见（0.01％～0.1％，含 0.01％） ；十分罕见（＜0.01％） ；不详（根据现有数据无法进行估计） 。 在每个发生频率组内， 按严重性降序列示不良反应。单名患者报告的任何不良反应均符合偶见的标准。 由于尿素循环障碍人群很罕见， 且药品安全性评估人群样本量较小 （N=114） ， 因此， 尚不清楚罕见和十分罕见的不良反应的发生率。表 1. 不良反应列表系统器官分类 频率 不良反应感染及侵染 偶见 胃肠病毒感染内分泌系统 偶见 甲状腺功能减退症代谢及营养类 常见 食欲减退、食欲增加偶见 低白蛋白血症、低钾血症精神 常见 食物厌恶神经系统 常见 头晕、头痛、震颤偶见 味觉倒错、 困倦、 异常感觉、 精神运动功能亢进、嗜睡、言语障碍偶见 意识模糊状态、心境抑郁心脏器官 偶见 室性心律失常血管 偶见 潮热呼吸系统、胸及纵隔 偶见 发声困难、 鼻衄、 鼻充血、 口咽疼痛、咽喉刺激胃肠系统常见肠胃气胀、腹泻、呕吐、恶心、腹痛、消化不良、 腹胀、 便秘、 口腔不适、 干呕偶见腹部不适、 粪便异常、 口干、 嗳气、 紧急排便感、上腹痛和/或下腹痛、排便困难、脂肪痢、口腔黏膜炎肝胆系统 偶见 胆绞痛皮肤及皮下组织 常见 皮肤气味异常、痤疮偶见 脱发、多汗、瘙痒性皮疹肌肉骨骼及结缔组织 偶见 背痛、 关节肿胀、 肌痉挛、 肢体疼痛、足底筋膜炎肾脏及泌尿系统 偶见 膀胱痛生殖系统及乳腺 常见 月经间期出血偶见 闭经、月经不规律全身及给药部位 常见 疲劳、外周水肿偶见 饥饿感、发热各类检查常见天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、阴离子间隙升高、淋巴细胞计数降低、维生素 D 降低偶见血钾升高、血甘油三酯升高、心电图异常、低密度脂蛋白升高、凝血酶原时间延长、白细胞计数升高、体重增加、体重降低

苯丁酸甘油酯长期治疗期间， 儿童较成人患者报告比例更高的不良反应为上腹痛 （3/49[6.1%] vs 1/51[2.0%]） 和阴离子间隙升高 （2/49[4.1%] vs 0/51[0%]）。另一项长期 （24 个月） 、 非对照、 开放标签临床研究评价了16 名＜2 月龄的尿素循环障碍患者和 10 名 2 月龄至＜2 岁的儿童患者接受苯丁酸甘油酯治疗的安全性。2 月龄以下患者中位药物暴露时长为 10 个月（2-20 个月） ，2 月龄至＜2 岁患者中位药物暴露时长为 9 个月（0.2-20.3 个月） 。不良反应总结如下所示（表 2-表 3）。表2. 2月龄以下患者的不良反应列表系统器官分类首选术语总计(N=16)血液及淋巴系统 2 (12.5%)贫血 1 (6.3%)血小板增多症 1 (6.3%)代谢及营养 1 (6.3%)摄食量减少 1 (6.3%)胃肠系统 3 (18.8%)腹泻 2 (12.5%)便秘 1 (6.3%)肠胃气胀 1 (6.3%)胃食管反流病 1 (6.3%)皮肤及皮下组织 3(18.8%)皮疹 3(18.8%)各类检查 4 (25%)氨基酸水平降低 1 (6.3%)γ-谷氨酰转移酶升高 1 (6.3%)肝酶升高 1 (6.3%)转氨酶升高 1 (6.3%)

表3. 2月龄至2岁以下患者的不良反应列表系统器官分类首选术语总计(N=10)胃肠系统 2 (20%)便秘 1 (10%)腹泻 1 (10%)皮肤及皮下组织 2 (20%)湿疹 1 (10%)指甲起嵴 1 (10%)皮疹 1 (10%)

对苯丁酸甘油酯过敏的患者禁用。

该药不适用于治疗尿素循环障碍患者的急性高氨血症， 因为采取更快速降低血氨浓度的干预措施对于急性高氨血症的治疗至关重要。即使正在接受苯丁酸甘油酯治疗， 患者也可能出现急性高氨血症， 包括高血氨脑病。1. 胰腺功能不全或肠吸收不良患者的苯丁酸吸收下降苯丁酸甘油酯在小肠内被胰脂肪酶水解为活性基团苯丁酸和甘油， 使苯丁酸可被吸收到血液循环中。 胰脂肪酶缺失或数量过低， 或脂肪吸收不良的肠道疾病都可能会导致苯丁酸甘油酯的水解率降低或不水解，和 /或导致苯丁酸的吸收率下降或不吸收， 从而导致血氨控制能力下降。 对于胰腺功能不全或肠吸收不良的患者，应密切监测血氨水平。2. 神经毒性苯丁酸甘油酯的活性代谢产物为苯乙酸。 据报告， 在接受静脉输注苯乙酸治疗的癌症患者中，神经毒性的可逆临床表现（如恶心、呕吐、嗜睡）与苯乙酸水平相关（范围为 499-1,285 μ g/ml）。以上情况在尿素循环障碍患者的临床试验尚未观察到，但当患者（特别是＜2 月龄的儿童）出现不明原因嗜睡、意识模糊、恶心和困倦，且血氨水平正常或偏低时应怀疑苯乙酸水平过高。在没有高血氨水平或其他并发疾病的情况下， 如有呕吐、 恶心、 头痛、 嗜睡、意识模糊或嗜睡的症状， 则需检测血浆苯乙酸和血浆苯乙酸与苯乙酰谷氨酰胺比值，如苯乙酸水平超过 500 μ g/ml，血浆苯乙酸与苯乙酰谷氨酰胺比值超过 2.5，则应考虑降低苯丁酸甘油酯剂量或增加给药频率。3. 随访和实验室检查应根据患者估计的尿素合成能力（如有） 、氨基酸谱、蛋白质耐受情况和促进生长发育所需的每日膳食蛋白质摄入量， 调整个体的每日给药剂量。 必要时需要氨基酸补充制剂来维持必需氨基酸和支链氨基酸在正常范围内。 可通过检测血氨、 谷氨酰胺、 尿苯乙酰谷氨酰胺、 和/或血浆苯乙酸、 苯乙酰谷氨酰胺水平以及血浆苯乙酸与苯乙酰谷氨酰胺比值的结果进行后续调整剂量。4. 其他药物对氨的潜在影响（1）皮质类固醇使用皮质类固醇可能导致体内蛋白质分解和血氨水平升高。 如果需合并使用皮质类固醇和苯丁酸甘油酯，应密切监测血氨水平。（2）丙戊酸和氟哌啶醇氟哌啶醇和丙戊酸可能会诱导高氨血症。 如果尿素循环障碍患者必须使用丙戊酸或氟哌啶醇，应密切监测血氨水平。（3）丙磺舒丙磺舒可能会抑制苯丁酸甘油酯的代谢产物 （包括苯乙酰谷氨酰胺） 的肾排泄。

1. 育龄女性/男性避孕育龄女性/男性在使用苯丁酸甘油酯治疗时必须采取有效的避孕措施。2. 妊娠关于妊娠女性使用苯丁酸甘油酯的数据有限。苯丁酸甘油酯不应在妊娠期间或未使用避孕措施的育龄女性中使用， 除非女性患者的病情经医师评估确定需要使用苯丁酸甘油酯治疗且获益大于风险。3. 分娩尚无人体生育力数据。4. 哺乳尚不清楚苯丁酸甘油酯或其代谢物是否会分泌至母乳中， 无法排除本品对新生儿/婴儿的风险。需权衡母乳喂养对婴儿的益处以及苯丁酸甘油酯治疗对母亲的益处后，决定是否需要中止母乳喂养还是中止/放弃苯丁酸甘油酯治疗。

参见用法用量。

苯丁酸甘油酯临床研究纳入≥65 岁的受试者数量不足，尚不能确定该年龄段患者对药物的应答与较年轻患者是否不同。 一般而言， 因老年患者发生肝、 肾或心脏功能减退， 并伴随疾病或合并使用其他药品的频率更高， 老年患者应谨慎选择剂量，通常以推荐剂量范围的下限作为起始剂量。

因苯丁酸甘油酯主要由消化性脂肪酶水解为苯丁酸和甘油， 应谨慎联用已知会抑制脂肪酶的药品。 该药与脂肪酶抑制剂、 胰腺酶替代疗法中的脂肪酶存在相互作用，可能增加用药风险。无法排除该药对 CYP2D6 同工酶的潜在作用，接受 CYP2D6 底物类药品治疗的患者应慎用。苯丁酸甘油酯和/或其代谢产物（苯乙酸和苯丁酸）是体内 CYP3A4 酶的弱诱导剂。体内暴露的苯丁酸甘油酯会导致咪哒唑仑的全身暴露量下降约 32%，增加咪哒唑仑的 1-羟基代谢产物暴露量，这证明 稳态剂量下的 苯丁酸甘油酯对CYP3A4 具有诱导作用。作为 CYP3A4 诱导剂的苯丁酸甘油酯与主要由 CYP3A4途径代谢的药物之间可能存在相互作用。 因此， 当这些药物 （包括属于该酶的底物的一些口服避孕药）与苯丁酸甘油酯共同给药后，治疗作用和 /或药物的代谢水平可能下降，因此无法保证这些药物的全部治疗效果。其他药物可能会影响血氨水平， 例如皮质类固醇、 丙戊酸、 氟哌啶醇和丙磺舒。人体研究探索了苯丁酸甘油酯对细胞色素 P450（CYP）2C9 同工酶的作用，以及与塞来昔布的潜在相互作用，但未观察到相互作用的证据。尚未在人体中研究苯丁酸甘油酯对其他 CYP 同工酶的作用，无法排除相互作用。相容性研究证明， 苯丁酸甘油酯与下列食物和营养补充剂联用时， 其化学和物理性状稳定： 苹果酱、 番茄酱、 南瓜泥和尿素循环障碍患者经常使用的5 种制剂（Cyclinex-1、Cyclinex-2、UCD-1、UCD-2、Polycose、Pro Phree 和瓜氨酸） 。

苯乙酸为苯丁酸甘油酯的活性代谢产物， 苯乙酸与神经毒性的体征和症状相关，苯丁酸甘油酯用药过量会导致患者体内苯乙酸蓄积。当出现用药过量的情况下，应中止用药，并监测患者是否出现任何不良体征或症状。

1. 作用机制苯丁酸甘油酯是一种氮结合剂， 由3 分子苯丁酸与 1 分子甘油结合构成的甘油三酯。2. 药效学（1）药理作用通过对患者从苯丁酸钠替换为苯丁酸甘油酯治疗的研究汇总分析， 结果显示，苯丁酸甘油酯与苯丁酸钠治疗期间 ，血氨 AUC0-24h 分别为 774.11 和 991.19[(μmol/L) •h]（n=80，几何均数之比 0.84；95%置信区间 0.740，0.949）。（2）心脏电生理学一项随机、安慰剂和阳性药物（莫西沙星400 mg）对照、4 个治疗组、交叉研究， 纳入57 名健康受试者分别接受多次苯丁酸甘油酯 13.2 g/天和 19.8 g/天（分别约为最大推荐每日剂量的 69%和 104%） 给药， 以评价多次给药对患者QTc 间期的作用。根据苯丁酸甘油酯的个体化校正方法（QTcI） ，经最大安慰剂调整、基线校正 QTc 后， 单侧95%置信区间的上限低于 10 ms， 表明苯丁酸甘油酯不会延长 QT/QTc 间期。 阳性对照药物莫西沙星引起患者QTc 间期显著延长证实了该研究检测的灵敏度。3. 药代动力学（1）吸收苯丁酸甘油酯是苯丁酸的前药， 经口服摄入苯丁酸甘油酯后， 在消化道内经胰脂肪酶水解，将苯丁酸从甘油主链上释放出来。苯丁酸甘油酯释放的苯丁酸通过 β-氧化进一步转化为苯乙酸。健康成人受试者空腹状态下单次口服 2.9 ml/m 2 剂量的苯丁酸甘油酯，其血浆中苯丁酸、苯乙酸和苯乙酰谷氨酰胺水平分别在给药后 2 h、4 h 和 4 h 达到峰值。单次给予苯丁酸甘油酯后，22 名受试者中有 15 名受试者在首个给药后采样（0.25 h ）的血液样本中定量检测到苯丁酸的血药浓度。苯丁酸、苯乙酸和苯乙酰谷氨酰胺的平均最大血药浓度（Cmax）分别为 37.0 μ g/ml、14.9 μ g/ml 和 30.2μg/ml。健康受试者的血浆中没有检测到未代谢分解的苯丁酸甘油酯。苯乙酸、 苯丁酸和苯乙酰谷氨酰胺在健康受试者体内的全身暴露量呈剂量依赖性。给予健康受试者 4 ml 苯丁酸甘油酯，每日 3 次，治疗 3 日后，苯丁酸和苯乙酸的平均 Cmax 和 AUC 分别为 66 μg/ml 和 930 μg•h/ml 以及 28 μg/ml 和 942μg•h/ml。在同一研究中，给予 6 ml 苯丁酸甘油酯，每日 3 次，治疗 3 日后，苯丁酸和苯乙酸的平均 Cmax 和 AUC 分别为 100 μ g/ml 和 1,400 μ g•h/ml 以及 65μg/ml 和 2,064 μg•h/ml。尿素循环障碍成人患者在接受苯丁酸甘油酯多次给药后， 其血浆苯丁酸、 苯乙酸和苯乙酰谷氨酰胺水平分别在首次给药后的 8 h、12 h 和 10 h 达到稳态最大血药浓度 （Cmax,ss） 。 尿素循环障碍患者的血浆中没有检测到未代谢分解的苯丁酸甘油酯。群体药代动力学建模和给药模拟表明， 口服苯丁酸甘油酯后， 苯丁酸进入血液循环的速度较苯丁酸钠约慢 70-75%；体表面积是解释苯乙酸清除率可变性的最显著协变量。（2）分布体外研究提示，14C 标记的苯丁酸（超过 1-250 μg/ml）和苯乙酸（超过 5-500μg/ml）与人体血浆蛋白结合率分别为 80.6%至 98.0%和 37.1%至 65.6%。苯乙酰谷氨酰胺的蛋白结合率为 7%至 12%，未发现浓度效应。（3）生物转化口服给药后，苯丁酸甘油酯在胰脂肪酶的作用下释放苯丁酸。苯丁酸经过 β-氧化形成苯乙酸，苯乙酸在肝和肾内通过苯乙酰辅酶 A，即 L-谷氨酰胺-N-乙酰转移酶与谷氨酰胺结合， 形成苯乙酰谷氨酰胺。 苯乙酰谷氨酰胺随后经尿液排泄。随着剂量增加和肝功能障碍严重程度增加， 血浆苯乙酸与苯乙酰谷氨酰胺比值升高，表明苯乙酸与谷氨酰胺偶联形成苯乙酰谷氨酰胺达到饱和。健康受试者分别给予 4 ml、6 ml 和 9 ml 的苯丁酸甘油酯，每日 3 次，用药3 日后， 苯乙酸与苯乙酰谷氨酰胺的平均AUC0-23h 比值分别为 1、1.25 和 1.6。另一项纳入肝功能不全（Child-Pugh B 和 C）患者的研究中，给予剂量 6 ml（每日2 次） 的所有患者的苯乙酸与苯乙酰谷氨酰胺比值范围为 0.96 至 1.28， 剂量9 ml（每日 2 次）的患者的苯乙酸与苯乙酰谷氨酰胺比值范围为 1.18 至 3.19。体外研究表明， 脂肪酶对苯丁酸甘油酯的比活度从高到低排列为： 胰甘油三酯脂肪酶、羧基酯脂肪酶和胰脂酶相关蛋白 2。此外，苯丁酸甘油酯能被体外人血浆中的酯酶水解。 在这些体外研究中， 苯丁酸甘油酯完全消失后未产生摩尔当量的苯丁酸，表明形成了单酯或双酯代谢产物。但尚未在人体中进行相关研究。（4）排泄当使用苯丁酸甘油酯达到稳态时， 成人与儿童尿素循环障碍患者体内分别约68.9%（17.2）和 66.4%（23.9）的苯丁酸给药剂量转化为苯乙酰谷氨酰胺形式进行消除。尿液代谢产物含有少量苯乙酸和苯丁酸， 分别各占＜1%的苯丁酸给药剂量。（5）特殊人群肝功能不全在一项纳入临床失代偿肝硬化和肝性脑病 （Child-Pugh B 和 C） 的患者研究中显示，给予 6 ml 苯丁酸甘油酯每日 2 次后，苯乙酸的平均 Cmax 为 144 μ g/ml（范围：14-358 μg/ml），给予 9 ml 苯丁酸甘油酯每日 2 次后，苯乙酸的平均 Cmax为 292 μg/ml（范围：57-655 μg/ml）。给予 6 ml（每日 2 次）和 9ml（每日 2 次）患者的苯乙酸平均值与苯乙酰谷氨酰胺平均值比值的范围分别为 0.96-1.28 和1.18-3.19。多次给药后，苯乙酸浓度＞200 μg/L 和血浆苯乙酸与苯乙酰谷氨酰胺比值高于 2.5 相关。这些结果共同提示， 重度肝功能不全患者体内苯乙酸转化为苯乙酰谷氨酰胺能力可能受损，血浆苯乙酸与苯乙酰谷氨酰胺比值＞2.5 表明患者存在苯乙酸水平升高的风险。肾功能不全尚未研究苯丁酸甘油酯在肾功能不全患者体内的药代动力学， 包括终末期肾脏疾病（ESRD）或接受血液透析患者。性别在健康成人受试者中， 所有代谢产物均观察到了性别差异， 即在同一剂量水平下， 通常女性体内所有代谢产物的血药浓度均高于男性。 在健康受试者中， 连续给予 4 ml 和 6 ml 苯丁酸甘油酯，每日 3 次，治疗 3 日后，女性受试者体内苯乙酸的平均 Cmax 较男性受试者分别高 51%和 120%。 女性受试者的苯乙酸剂量归一化平均 AUC0-23h 较男性高 108%。无论是男性还是女性尿素循环障碍患者，都必须根据患者的特定代谢需求和残存酶活性进行个体化给药。儿童人群群体药代动力学建模和给药模拟表明， 体表面积是解释苯乙酸清除率可变性的最显著协变量。对于年龄≤2 岁、3-5 岁、6-11 岁和 12-17 岁的尿素循环障碍患儿，苯乙酸清除率分别为 7.1 L/h、10.9 L/h、16.4 L/h 和 24.4 L/h。在 16 名＜2 月龄的尿素循环障碍患儿中， 苯乙酸清除率为3.8 L/h。7 名患儿 （2 月龄至＜2 岁）接受苯丁酸甘油酯治疗 12 个月，治疗期间的苯乙酸、苯丁酸和苯乙酰谷氨酰胺浓度未升高， 且患儿的苯乙酸、 苯丁酸和苯乙酰谷氨酰胺的总体中位浓度与其他更大年龄组患儿观察到的浓度相似。2 月龄以下的尿素循环障碍患儿的苯乙酸与苯乙酰谷氨酰胺峰值比的均值（均值：1.65；范围 0.14-7.07）高于 2 月龄至 2 岁以下的尿素循环障碍患儿（均值 0.59；范围 0.17-1.21）。2 月龄以下患儿中未见苯乙酸毒性。4. 遗传药理学未进行相关实验且无可靠参考文献。

1. 尿素循环障碍成人患者的临床研究（1）阳性药物对照、4周、非劣效性、双盲交叉研究（HPN-100- 006）一项随机、 双盲、 阳性药物对照、 交叉、 非劣效性研究 （HPN-100- 006） ， 通过评价入组前后尿素循环障碍患者的 24 小时静脉血氨水平，比较等效剂量的苯丁酸甘油酯与苯丁酸钠的疗效。 患者必须通过酶、 生化或基因检查确诊为尿素循环障碍（CPS、OTC 或 ASS 缺乏症） 。入组时患者必须未发生高氨血症，不允许患者使用已知会使血氨水平升高（例如丙戊酸） 、促进蛋白质分解代谢（例如皮质类固醇）或显著影响肾脏清除（例如丙磺舒）的药品。苯丁酸甘油酯治疗后的 24 小时血氨 AUC 非劣于苯丁酸钠。本研究共评价了 44 名患者。在苯丁酸甘油酯与苯丁酸钠给药达到稳态时，静脉血氨的平均24小时 AUCs 分别为 866 μmol/L•h 和 977 μmol/L•h（n=44，几何均数之比为 0.91；95%置信区间 0.799，1.034）。在交叉研究中， 苯丁酸甘油酯治疗期间的血氨和血谷氨酰胺水平均低于苯丁酸钠治疗期间 （苯丁酸甘油酯治疗后， 平均血谷氨酰胺水平较苯丁酸钠治疗后下降更多） 。（2）成人的非对照、开放标签扩展研究（HPN-100- 007）一项长期 （12 个月） 、 非对照、 开放标签研究 （HPN-100- 007） ， 评估了苯丁酸甘油酯治疗 12 个月内的每月血氨控制和高氨血症危象发生情况（该研究也包含儿童患者） 。高氨血症危象为具有与高氨血症一致的体征和症状（例如频发呕吐、恶心、头痛、困倦、易激惹、好战和/或嗜睡） ，伴有静脉高血氨水平并需要医疗干预。共 51 名成人患者（CPS、OTC、ASS、ASL、ARG 缺乏症和 HHH 综合征） 入组研究， 除6 名患者外， 其他所有患者均从苯丁酸钠转为等效剂量的苯丁酸甘油酯治疗。 每个月监测静脉血氨水平。 在苯丁酸甘油酯长期治疗期间， 患者的空腹静脉血氨平均值（6-30 μmol/L）处于正常范围内。51 名成人患者中 9 名患者（18%）在进入研究前 12 个月（接受苯丁酸钠治疗期间）内共报告发生 15次高氨血症危象， 而在苯丁酸甘油酯治疗12 个月期间，7 名患者 （14%） 共报告发生 10 次高氨血症危象。2. 儿童人群（1）尿素循环障碍患儿的临床研究（HPN-100-005和HPN-100-012）两项固定序列、 开放标签、 苯丁酸钠换为等效剂量苯丁酸甘油酯的转换研究（HPN-100-005 和 HPN-100-012） ， 评价了2 月龄至 17 岁患儿 （OTC、ASS、ASL和 ARG 缺乏症）接受苯丁酸甘油酯治疗的有效性。HPN-100- 005 持续的研究时间为 14 日，HPN-100-012 持续的研究时间为 10 日。在这些儿童研究中， 苯丁酸甘油酯的血氨控制非劣于苯丁酸钠。 对儿童的短期研究（HPN-100-005 和 HPN-100-012）汇总分析显示，更换为苯丁酸甘油酯后患儿的血氨水平更低；苯丁酸甘油酯与苯丁酸钠治疗期间的血氨 AUC0-24h 分别为 626.79 和 871.72 (μmol/L) •h（n=26，几何均数之比为 0.79；95%置信区间 0.647，0.955）。经过苯丁酸甘油酯治疗后， 平均血谷氨酰胺水平较苯丁酸钠治疗后下降更多。（2）儿童患者的开放标签扩展研究3 项长期（12 个月） 、非对照、单臂、开放标签研究（包含HPN-100- 007 研究的儿童患者数据， 以及HPN-100-005 研究和 HPN-100-012 研究的扩展期） ， 评估了儿童患者使用苯丁酸甘油酯 12 个月内的每月血氨控制和高氨血症危象发生情况。共 49 名 2 月龄至 17 岁的 OTC、ASS、ASL 或 ARG 缺乏症的患儿入组，除 1 名患儿外， 其他所有患儿均从苯丁酸钠换为苯丁酸甘油酯。 在苯丁酸甘油酯的长期治疗期间，空腹静脉血氨平均值（17-25 μmol/L）处于正常范围内。49 名患儿中有 21 名患儿（43%）在进入研究前 12 个月内（接受苯丁酸钠治疗期间）共报告发生 38 次高氨血症危象，12 名患儿（25%）在苯丁酸甘油酯治疗期间共报告 17 次高氨血症危象。一项开放标签、长期研究（HPN-100-011）评估了尿素循环障碍患儿的血氨控制情况。 本研究继续纳入已完成 HPN-100-007 研究、HPN-100-005 研究和 HPN-100-012 研究的安全性扩展研究的尿素循环障碍患儿，共入组 45 名患儿，年龄 1至 17 岁。 患儿参与研究期限范围为0.2 至 5.9 年。 研究期间定期监测静脉血氨水平，至少每 6 个月一次。HPN-100-011 研究中，在苯丁酸甘油酯的长期治疗（24个月）期间，患儿的平均静脉血氨值（15-25 μmol/L）处于正常范围内。45 名患儿中 11 名患儿（24%）共报告发生 22 次高氨血症危象。另外一项长期 （24 个月） 、 单臂、 开放标签临床研究评价了16 名＜2 月龄的尿素循环障碍患儿和 10 名 2 月龄至 2 岁以下的患儿接受苯丁酸甘油酯治疗的安全性（不良事件相关信息总结详见

） 。（3）2月龄以下儿童用药共 16 名＜2 月龄的尿素循环障碍患儿参加了一项长期 （24 个月） 、 单臂、 开放标签研究，其中 10 名患儿从苯丁酸钠直接转换为苯丁酸甘油酯、3 名患儿既往未经治疗、 另外3 名患儿从静脉苯甲酸钠和苯乙酸钠逐步转换为苯丁酸甘油酯治疗。 所有患儿均在3 日内成功转换为苯丁酸甘油酯， 成功转换定义为没有高氨血症的体征和症状，且静脉血氨值低于 100 μmol/L。在苯丁酸甘油酯的长期治疗期间，2 月龄以下患儿的归一化静脉血氨平均值处于正常范围内（治疗期间患儿血氨范围为：35-94 μmol/L）。5 名（50%）<1 月龄的患儿（均为严重，但不致命）和1 名（16.7%）1-2 月龄的患儿 （非严重） 报告了高氨血症， 这符合新生儿期诊断的患者疾病程度更严重这一特征。5 名＜1 月龄患儿中有 4 名患儿的发生高氨血症的可能的危险因素包括感染、 基线时发生高氨血症危象和漏服药物。 其他2 名患儿 （1 名＜1 月龄，1 名 1-2 月龄） 未报告高氨血症发生诱因或漏服情况。3 名＜1 月龄患儿有剂量调整。（4）2月龄至2岁以下儿童用药共 10 名尿素循环障碍患儿 （2 月龄至 2 岁以下） 参加了一项长期 （24 个月） 、单臂、开放标签研究，其中 6 名患儿从苯丁酸钠转换为苯丁酸甘油酯、1 名患儿从苯丁酸钠和苯甲酸钠转换为苯丁酸甘油酯、2 名患儿既往未治疗、另外 1 名患儿从静脉苯甲酸钠和苯乙酸钠逐步转换为苯丁酸甘油酯治疗。经观察 3 日后，9 名患儿在 4 日内成功转换为苯丁酸甘油酯治疗 （共7 日） ，成功转换定义为没有高氨血症的体征和症状，且静脉血氨值低于 100 μmol/L。另外 1 名患儿在给药第 3 日出现高氨血症， 在第4 日置入空肠管后出现手术并发症（肠穿孔和腹膜炎） 。该患儿在第6 日出现高氨血症危象，随后死于与药品无关的腹膜炎导致的脓毒症。成功转换患儿中虽然有 2 名在第 7 日血氨值分别为 150μmol/L 和 111 μmol/L，但这 2 名患儿均没有高氨血症的相关体征和症状。3 名患儿共报告发生 7 次高氨血症危象。4 次高氨血症危象发生在呕吐、上呼吸道感染、 胃肠炎、 能量摄入下降之后， 另外3 次事件诱因不明。 另有1 名患儿出现一次静脉血氨水平超过 100 μmol/L，但无高氨血症相关体征或症状。该药治疗后不能逆转既有的神经系统损伤， 部分患者神经系统症状可能继续恶化。

1. 药理作用尿素循环障碍是缺乏将氨 （NH3、NH4+） 合成尿素所需的酶或转运蛋白的遗传性缺陷。缺乏这些酶或转运蛋白可导致毒性水平的氨在患者血液和脑中蓄积。苯丁酸甘油酯是一种含有 3 分子苯丁酸（PBA）的甘油三酯。苯乙酸（PAA）是PBA 的主要代谢物，是苯丁酸甘油酯的活性成分。PAA 在肝脏和肾脏中通过乙酰化与谷氨酰胺（含 2 分子氮）结合，形成苯乙酰谷氨酰胺（PAGN）经肾脏排泄。 以摩尔计，PAGN 与尿素一样含有 2 摩尔氮， 为废氮排泄提供了一种替代载体。2. 毒理研究（1） 遗传毒性苯丁酸甘油酯 Ames 试验、 体外人外周血淋巴细胞染色体畸变试验以及大鼠体内微核试验结果均为阴性。代谢物 PBA、PAA、PAGN 和苯乙酰甘氨酸 Ames试验、体外中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验结果均为阴性。（2） 生殖毒性经口给予苯丁酸甘油酯达 900 mg/kg/天时， 雄性和雌性大鼠生育力或生殖功能未见影响。在剂量为 1200 mg/kg/天（按 PBA 和 PAA 合并的 AUC 计，约为成年患者剂量 6.9 ml/m 2/天的 7 倍）时，可见母体毒性和死胎数增加。家兔在器官发生期经口给予苯丁酸甘油酯达 350 mg/kg/天， 可见母体毒性， 对胚胎-胎仔发育未见影响。按 PBA 和 PAA 的 AUC 计，家兔给药剂量 350 mg/kg/天约为成人患者给药剂量 6.87 ml/m 2/天的 2.7 倍。大鼠在器官发育期经口给予苯丁酸甘油酯300 mg/kg/天 （按PBA 和 PAA 的合并 AUC 计， 为成人患者给药剂量6.87 mL/m2/天的 1.9 倍） ，未见对胚胎-胎仔发育的影响。≥650 mg/kg/ 天剂量可引起母体毒性，并对胚胎-胎仔发育产生不良影响，包括胎仔体重下降和第 7 颈椎颈肋。按PBA 和 PAA 的合并 AUC 计，大鼠给药剂量 650 mg/kg/ 天约为成人患者给药剂量 6.87 ml/m2/天的 5.7 倍。妊娠大鼠在器官发生期和哺乳期间经口给予苯丁酸甘油酯达 900 mg/kg/ 天（按 PBA 和 PAA 的合并 AUC 计，为成人患者 6.87 ml/m 2/天剂量的 8.5 倍） ， 子代成熟过程中未见发育异常、 影响生长或影响学习和记忆。（3） 致癌性大鼠 2 年致癌性研究中，雄性大鼠给予苯丁酸甘油酯 650 mg/kg/d（按 PBA和 PAA合并 AUC 计，为成人患者 6.9 ml/m2/天剂量的 4.7 倍） ，雌性大鼠给予苯丁酸甘油酯 900 mg/kg/天（按 PBA 和 PAA 合并 AUC 计，为成人患者 6.9 ml/m2/天剂量的 8.4 倍） ，可导致胰腺腺泡细胞腺瘤、癌和混合腺瘤或癌的发生率显著增加。900 mg/kg/天剂量时，雌性大鼠下列肿瘤发生率也可见增加：甲状腺滤泡细胞腺瘤、 癌及混合腺瘤或癌、 肾上腺皮质混合腺瘤或癌、 子宫内膜间质息肉和混合息肉或肉瘤。按 PBA 和 PAA 合并 AUC 计，雄性大鼠给药剂量 650 mg/kg/天为儿童患者给药剂量 7.5 ml/m2/天的 3 倍。 按PBA 和 PAA 合并 AUC 计， 雌性大鼠给药剂量 900 mg/kg/天为儿童患者给药剂量 7.5 ml/m2/天的 5.5 倍。转基因（Tg.rasH2）小鼠 26 周致癌性研究中，苯丁酸甘油酯剂量达 1000mg/kg/天时未见致瘤性。（4） 幼龄动物毒性幼龄大鼠出生后第 2 天开始每日经口给药至交配和妊娠，≥900 mg/kg/天剂量（按 PBA 和 PAA 合并 AUC 计，为成人患者 6.87 ml/m 2/天剂量的 3 倍）时，雄性和雌性动物终末体重呈剂量依赖性降低， 降幅分别达16%和 12%。 学习、 记忆和运动活动终点指标未见影响。但在≥650 mg/kg/ 天剂量（按 PBA 和 PAA 的合并 AUC 计，为成人患者 6.87 ml/m 2/天剂量的 2.6 倍）时，生育力（妊娠大鼠数量）降低达 25%。

密闭，不超过 25℃保存。

采用透明 III 型玻璃瓶包装， 含适配器的高密度聚乙烯 （HDPE） 儿童安全盖。1 瓶/盒。

24 个月。首次开盖后，药品须在 14 日内服用，且不得超过药品有效期；开盖后 14 天无论是否服用完，需丢弃。

名称：Immedica Pharma AB注册地址：SE-113 63 Stockholm，Sweden

企业名称：Unimedic AB生产地址：Storjordenvägen 2，SE-864 31 Matfors，Sweden

名称：浙江医学科技开发有限公司地址：杭州市下城区环城东路 272、273 号 3 楼邮政编码：310003电话：4008393773传真：0571-87833690

口服用苯丁酸甘油酯的使用说明1. 用前须知（1）给药方式苯丁酸甘油酯应随餐服用， 可通过口服注射器直接送入口中。 对于无法吞咽液体的患者，可通过使用鼻饲管或胃造口管给药。体外研究评估了通过鼻饲管、鼻空肠管或胃造口管给药后的药物回收率（回收剂量占总给药剂量的百分比） ，结果显示，当给药剂量 > 1 ml，药物回收率为 99%，当给药剂量为 0.5 ml，药物回收率为 70%。因此单次剂量≤0.5ml 时不建议使用鼻饲管、胃造口管或鼻空肠管给药。患者如果可吞咽液体，应尽量口服给药。（2）与食物或其他制剂混合给药不得将其直接加入或搅拌加入大量其他液体中服用， 可能会导致药物摄入量不足。 苯丁酸甘油酯可加入到少量苹果酱、 番茄酱或南瓜泥中使用， 室温 （25℃）保存应在 2 小时内服用。 药品与其他制剂 （Cyclinex-1、Cyclinex-2、UCD-1、UCD-2、Polycose、Pro Phree 和瓜氨酸）混合，如果 25℃保存应在 2 小时内服用，如果冷藏保存应在 24 小时内服用。（3）口服注射器的管理每日所有服药都可使用同一口服注射器， 每日最后一次给药后应将口服注射器丢弃。口服注射器需在两次给药间隔期间保持清洁干燥， 不能冲洗， 因为水会引起苯丁酸甘油酯降解。2. 取药与给药流程应在医生的指导下选择与药瓶内的适配器匹配的， 且适用于个体化给药量的口服注射器。（1）口服或胃肠道给药流程· 按下瓶盖并向左扭转以打开苯丁酸甘油酯药瓶（图 1）。

图 1

· 将口服注射器的头插入适配器中（图 2）。

图 2· 确保口服注射器仍插于适配器中后，将瓶子倒置（图 3）。

图 3· 用注射器抽取处方规定的药量 （图4）。

图 4· 轻弹口服注射器以清除气泡， 确保抽取药量的体积准确（图 5）。

图 5· 可直接口服服下注射器中的药物（图 6） ，或将口服注射器与胃造口管或鼻饲管相连注入药物。

图 6（2）鼻饲管或胃造口管给药流程· 使用口服注射器从药瓶中抽出处方规定剂量的苯丁酸甘油酯。· 将口服注射器与胃造口管/鼻饲管相连。· 推动口服注射器的内芯将苯丁酸甘油酯推入管中。· 给药后用 10 ml 水或医用配方冲洗一次管子（图 7），并让冲洗液进入体内，保证管内无残留液体。

图 7

3. 取药后药物处理每次取药后需盖紧瓶盖，药品开盖后 14 天无论是否用完，需丢弃。