可伐利单抗注射液

可伐利单抗注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用。

警示语脑膜炎球菌感染据报道， 在接受末端补体抑制剂类药物治疗的患者中， 曾出现严重或致命的脑膜炎球菌感染/败血症病例（参见

）。• 患者必须在接受首剂可伐利单抗前至少 2 周接种四价脑膜炎球菌疫苗。如果未接种疫苗的患者需要立即接受本品治疗，则应尽快接种所需的疫苗，并应从接受本品治疗起接受预防性抗生素治疗，直至疫苗接种后满 2 周（参见

）。• 应监测患者是否出现脑膜炎球菌感染的早期体征，如果怀疑感染，应立即评估，必要时给予适当的抗生素治疗。

通用名称：可伐利单抗注射液商品名称：派圣凯®；英文：Piasky®英文名称：Crovalimab Injection汉语拼音：Kefali Dankang Zhusheye

活性成份：可伐利单抗可伐利单抗是一种可与补体蛋白 C5（C5）结合的重组人源化免疫球蛋白 G1（IgG1）单克隆抗体。辅料：L-组氨酸、L –门冬氨酸、L -盐酸精氨酸、泊洛沙姆 188 和注射用水。

本品为澄清至强乳光，几乎无色至棕黄色的无菌溶液。

本品适用于未接受过补体抑制剂治疗的阵发性睡眠性血红蛋白尿症成人和青少年（≥12 岁）患者。

340mg（2ml）/瓶

患者必须在接受首剂可伐利单抗前至少 2 周接种四价脑膜炎球菌疫苗。 如果未接种疫苗的患者需要立即接受本品治疗， 则应尽快接种所需的疫苗， 并应从接受本品治疗起接受预防性抗生素治疗，直至疫苗接种后满 2 周（参见

）。概述应在有血液疾病治疗经验的医师监督下开始可伐利单抗治疗。如需以其他生物制品替代本品，应事先经处方医师同意。为防止用药错误，在本品配制和给药过程中务必检查药瓶标签 。推荐给药方案在第 1 天给予静脉输注（IV）首剂负荷剂量，随后在第 2 天、第 8 天、第 15 天及第 22 天皮下（SC）给予负荷剂量；自第 29 天开始，每 4 周一次皮下给予维持剂量。基于患者体重的推荐剂量见下表 1。 对于体重< 40 kg的阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）患者，目前尚无推荐剂量。

表 1 基于体重的可伐利单抗注射液给药方案患者体重 40 kg 且 100 kg 100 kg负荷剂量第 1 天第 2、8、15、22 天

1000 mg（IV）340 mg（SC）

1500 mg（IV）340 mg（SC）维持剂量第 29 天及之后 Q4Wa

680 mg（SC）

1020 mg（SC）IV=静脉；SC=皮下a Q4W = 每 4 周一次应严格遵守第 1 天和第 2 天给药时间， 后续给药时间如需偶尔调整， 应在计划给药日期的前后 2 天内。给药方法本品为无菌溶液，不含防腐剂，仅供一次性使用；应在适当的无菌条件下给药。给药前应目视检查，确保溶液中不含微粒或变色。观察到混浊、变色或含有微粒，则应丢弃。可伐利单抗通过静脉输注（首次给药）和皮下注射（后续给药）给药。可伐利单抗给药操作的详细信息见使用、操作和处置的特殊说明以及说明书后附“使用说明”。静脉给药可伐利单抗静脉给药应在适当的无菌条件下制备，须稀释后使用， 由医疗保健专业人士在 60 分钟 ± 10 分钟（1000 mg）或 90 分钟 ± 10 分钟（1500 mg）内完成静脉输注。不得静脉推注给药。皮下给药皮下注射应使用未经稀释的可伐利单抗， 并应在适当的无菌技术下制备。 推荐在腹部注射，每次注射时应轮换注射部位。目前尚无在身体其他部位注射的数据。切勿在有痣、瘢痕或皮肤压痛、瘀伤、发红、发硬或破损的部位进行注射。由患者和/或护理人员给药经过适当的皮下注射技术培训后， 患者或护理人员可在没有医疗保健专业人士监督的情况下进行注射。治疗持续时间阵发性睡眠性血红蛋白尿症是一种慢性疾病， 建议患者终生持续接受可伐利单抗治疗；本品预期用于长期治疗，除非出现停药的临床指征（参见

）。延迟或遗漏给药如不慎遗漏使用本品， 应在下一个计划给药日期前尽快给药， 但不得在下一常规给药日过量用药。 后续应恢复常规的给药计划。 不得为弥补遗漏的剂量而在同一天给予两剂或超出处方剂量。剂量调整如果患者的体重发生变化，在治疗期间变为持续超过或低于 100 kg， 则需要调整维持剂量（推荐剂量见表 1）。如果患者出现输液相关反应，可减缓输注速度或中断输注。如果患者出现严重超敏反应，应立即停止输注（参见

）。特殊人群肝功能不全尚未专门研究可伐利单抗在肝功能不全患者中的安全性和有效性。 轻度肝功能不全患者无需剂量调整， 尚未在中度至重度肝功能不全患者中研究 （参见

） 。肾功能不全尚未专门研究可伐利单抗在肾功能不全患者中的安全性和有效性。 轻度或中度肾功能不全者无需调整剂量（参见

）。老年人用药老年患者无需进行剂量调整 （参见

及

）。儿童用药尚无本品用于 12 岁以下儿童患者的临床研究资料（参见

）。使用、操作和处置的特殊说明静脉给药本品必须由医疗保健专业人士在无菌条件下配制。给药前必须用 0.9%（w/v）氯化钠溶液稀释。给药时，输液装置必须使用 0.2 μm 在线过滤器。不得与其他药品混用输液器。稀释1. 使用无菌注射器从药瓶中抽取所需体积的可伐利单抗（见表 2），在输液袋中稀释。需抽取多瓶达到要求的用量。药瓶中剩余药液需丢弃。在含有 0.9% 氯化钠的输液袋中，本品的稀释浓度必须在 4 - 15 mg/mL 范围内（稀释后的最终浓度）。可以使用 100 mL 或 250 mL 的静脉输液袋稀释。表 2 剂量计算示例* 每瓶的标示量为 340 mg ，2.0 mL2. 缓慢倒置输液袋轻轻混匀内容物。请勿摇晃。3. 检查输液袋中是否有微粒，如有则丢弃。4. 需冲洗输液管，确保处方剂量给药完全。皮下给药本品无需稀释，直接皮下注射。需使用注射器、移液针和注射针从药瓶中移取药品进行皮下注射。每次注射 2 mL 可伐利单抗，相当于 340 mg。每次注射应使用 2 mL 或 3 mL 的注射器，连续两次皮下注射 340mg，可达到 680 mg 的剂量；连续三次皮下注射 340 mg ，可达到 1020 mg 剂量。2 mL 或 3 mL 注射器选择标准：带针头的透明聚丙烯或聚碳酸酯注射器，无菌，一次性使用，不含乳胶成分，无热原。移液针选择标准：不锈钢材质，无菌，针头规格最好为 18 G，且单斜面约 45 度，以减少针刺伤害的风险，或以规格为 21 G 的标准针头代替，一次性使用，不含乳胶成分，无热原。建议使用不带滤器的移液针。剂量（mg）输注液浓度（mg/mL）0.9%氯化钠溶液中可伐利单抗体积*（mL）输液袋（mL）1000 4 5.9 2501500 6 8.8 2501000 10 5.9 1001500 15 8.8 100注射针选择标准：皮下注射针头采用不锈钢材质，无菌，规格 25 G、26 G 或 27 G，长度为 3/8'' - ½''（9-13 mm），一次性使用，不含乳胶成分，无热原，带有安全性防护罩的针头更佳。配制期间保存可伐利单抗稀释后的静脉输注液的有效期本品不含任何抗菌防腐剂， 从微生物学角度而言， 配制好的静脉输注液应立即使用。如未立即使用，在无菌条件下采用 0.9%（w/v）氯化钠溶液配制好的可伐利单抗静脉输注液，可以在冷藏（2 - 8 ° C）或室温（30 ° C以下）贮存。根据化学和物理稳定性数据以及所使用的输液袋类型，配制好的输注液的详细储存条件见表 3。表 3 配制好的输注液的储存条件输液袋 储存条件PO/PE/PP在 2 ℃-8 ℃下避光储存不超过 30 天，在室温（30 ℃以下）和环境光照条件下储存不超过 24 小时。避免阳光直射。PVC在 2 ℃-8 ℃下避光储存不超过 12 小时，在室温（30 ℃以下）和环境光照条件下储存不超过 12 小时。避免阳光直射。聚烯烃（PO）、聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）、聚氯乙烯（PVC）可伐利单抗从小瓶中取出后皮下注射液的有效期从微生物学角度，可伐利单抗注射液不含任何抗菌防腐剂， 一旦将本品从药瓶转移至注射器中，应立即使用。如未立即使用， 在无菌条件下将药品转移至注射器中的药液， 其物理和化学稳定性可允许在 2 ℃- 8 ℃下避光储存 14 天，或在室温（30 ℃以下）和自然光照条件下储存不超过 24 小时。可伐利单抗溶液必须避免阳光直射。不相容性静脉给药 请勿将本品与其他药品混合使用，或与其他药品共用输液管。 除 0.9%氯化钠溶液外，请勿使用其他未经测试的稀释剂稀释本品。 未观察到本品与静脉输液袋之间出现不相容现象，静脉输液袋由聚氯乙烯（PVC）或聚乙烯（PE）和聚丙烯（PP）等聚烯烃（PO）制成。此外，未观察到本品与输液器或输液辅助器（由 PVC、PE、聚氨酯（PU）、聚丁二烯（PBD）、丙烯腈丁二烯苯乙烯（ABS）、聚碳酸酯（PC）、聚醚聚氨酯（PEU）或聚四氟乙烯（PTFE）制成）之间出现不相容现象。皮下给药未观察到本品与推荐的注射器和针头之间出现不相容现象。未使用/失效药品的处置应尽可能避免本品排放至环境中。 不应通过污水处理， 应避免通过生活垃圾处置本品。任何未使用/失效的药品或废料均应按照当地要求进行处置。关于注射器和其他药用锐器的使用和处置，应严格遵守以下几点： 针头和注射器不可重复使用或与其他人共用。 将所有使用过的针头和注射器置于锐器盒中（防刺穿一次性容器）。

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能有关的不良反应及其发生率。由于各项临床试验的实施条件不尽相同，因此在一项药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一项药物临床试验中观察到的不良反应发生率进行比较，并且可能并不反映实践中观察到的不良反应发生率。临床试验安全性特征总结本品的安全性评估来自以下临床研究：三项 III 期研究（ COMMODORE 3 、COMMODORE 2 和 COMMODORE 1），以及一项 I/II 期研究（COMPOSER）。COMMODORE 3 研究 （YO42311） 是一项单臂、 多中心III 期临床研究， 纳入了51例既往未接受补体抑制剂治疗的中国 PNH 患者。 在这些患者中，3 例儿童患者接受了本品治疗。COMMODORE 2（BO42162）是一项全球 III 期、随机、开放性、阳性对照、多中心临床研究，纳入了 210 例既往未接受补体抑制剂治疗的 PNH 患者。在这些患者中，分别有 6 例儿童患者和 2 例儿童患者在主要治疗期（24 周）接受了本品治疗和依库珠单抗治疗；1 例接受依库珠单抗治疗的儿童患者在扩展期转换为本品治疗。COMMODORE 1（BO42161） 是一项全球III 期、 随机、 开放性、 多中心临床研究，纳入了 127 例既往接受过补体抑制剂治疗的 PNH 患者。在这些患者中，有 1 例儿童患者接受了本品治疗。基于对三项 III 期研究中 377 例患者的汇总分析，本品的中位治疗持续时间为 44.4周（范围：0.1-108.4 周）。COMPOSER（BP39144）是一项 I/II 期研究，纳入了 44 例初治或既往接受过依库珠单抗治疗的 PNH 患者；中位治疗持续时间为 3.0 年（范围：0.4-4.4 年）。临床试验药物不良反应总结基于 COMMODORE 3 、COMMODORE 2 和 COMMODORE 1 研究中的安全性数据汇总分析，表 4 总结了与可伐利单抗相关的药物不良反应（ADR，按 MedDRA 系统器官分类）。最常见的 ADR 为上呼吸道感染（14.6%）。各 ADR 的发生频率采用以下分类方式： 十分常见 （≥ 1/10） 、 常见 （≥ 1/100 且< 1/10） 、 偶见 （≥ 1/1000 且< 1/100）、罕见（≥ 1/10000 且< 1/1000）、十分罕见（< 1/10000）。表 4 接受可伐利单抗治疗的患者发生的所有药物不良反应总结不良反应(MedDRA)发生频率N = 377*频率类别全身性疾病及给药部位各种反应发热 43 (11.4%) 十分常见免疫系统疾病III 型免疫复合物介导的反应* 33 (17.8%)* 十分常见超敏反应 5 (1.3%) 常见感染及侵染类疾病上呼吸道感染 55 (14.6%) 十分常见尿路感染 22 (5.8%) 常见鼻咽炎 17 (4.5%) 常见感染性肺炎 7 (1.9%) 常见肾盂肾炎 2 (0.5%) 偶见呼吸道感染 2 (0.5%) 偶见菌血症 1 (0.3%) 偶见脓毒症 1 (0.3%) 偶见脓毒性休克 1 (0.3%) 偶见各类损伤、中毒及操作并发症输液相关反应 40 (10.6%) 十分常见注射相关反应 24 (6.4%) 常见各种肌肉骨骼及结缔组织疾病关节痛 18 (4.8%) 常见各类神经系统疾病头痛 37 (9.8%) 常见* III 型免疫复合物介导的反应（也称为一过性免疫复合物反应）仅限于从另一种C5 抑制剂转换为本品或从本品转换为另一种 C5 抑制剂的患者。 在COMMODORE 1和 COMMODORE2 中，从依库珠单抗或 ravulizumab 转换为本品治疗的 185 例患者中，有 33 例（17.8%）观察到一过性免疫复合物反应（参见“临床试验特定不良事件的描述”）。临床试验特定不良事件的描述一过性免疫复合物反应（参见

）当患者从一种单克隆抗体 C5 补体抑制剂转换为另一种与 C5 的不同表位结合的单克隆抗体补体抑制剂时，可能形成一过性免疫复合物（参见

）。在一些患者中，这些复合物的形成可导致 III 型免疫复合物介导的反应，也称为一过性免疫复合物反应。在 COMMODORE 1 和 COMMODORE 2 研究中，有 185 例从依库珠单抗或ravulizumab 转换为本品治疗的患者， 其中33 例（17.8%） 发生了一过性免疫复合物反应（报告为 III 型免疫复合物介导的反应）。在这 33 例患者中，2 例患者在停用本品并转换为 ravulizumab 治疗后发生第二次一过性免疫复合物反应。报告的最常见体征和症状为关节痛和皮疹。未报告一过性免疫复合物反应的肾脏表现。在从依库珠单抗或ravulizumab 转换为本品治疗的患者中，至发生一过性免疫复合物反应的中位时间为 1.6周（范围：0.7-4.4 周），一过性免疫复合物反应的中位持续时间为 1.9 周（范围：0.4-34.1 周）。大多数事件为 1-2 级，在未改变本品研究治疗的情况下消退。在 COMPOSER 研究中，从依库珠单抗转换为本品的 26 例患者中，有 2 例患者共报告了 2 起一过性免疫复合物反应的不良事件。 这些事件为轻度/中度的非严重事件。 另有 1 例患者在停用本品并换用其他补体蛋白 C5 抑制剂后发生轻度一过性免疫复合物反应。免疫原性与所有治疗性蛋白质相同，机体可能对可伐利单抗产生免疫反应。免疫原性检测结果高度依赖于多种因素， 包括检测方法及其灵敏度和特异性、 样本处理、样本采集时间、合并用药和基础疾病。因此，将本品抗体阳性率与其他产品的抗体阳性率进行比较可能会产生误导。在两项 III 期随机研究 （COMMODORE 1 和 COMMODORE 2） 及一项单臂III 期研究（COMMODORE 3）中，375 例患者的抗药抗体 （ADA）状态可评价。在这375 例患者中，103 例（27.5%）的结果为 ADA 阳性。其中，初治和从另一种 C5 抑制剂转换为本品治疗的患者治疗期间 ADA 阳性率分别为 31.4%（60/191 例患者） 和23.4%（43/184例患者） 。ADA 阳性和 ADA 阴性患者之间可伐利单抗的总体安全性特征基本一致。 无证据表明 ADA 状态对可伐利单抗的安全性特征有临床影响。在 III 期研究 COMMODORE 2 中，观察到 30.0%（42/140）的初治患者和 34.3%（23/67） 从另一种C5 抑制剂转换为本品治疗的患者在接受本品治疗期间出现了抗药抗体（ADA）。初治患者和既往接受过另一种 C5 抑制剂治疗的患者中，基线至首次出现ADA 的中位时间分别为 12.4 周（范围：1.1-48.1 周）和 13.4 周（范围：2.1-36.3 周）。在各项研究中，ADA 阳性患者的中位药物浓度略低于 ADA 阴性患者。尽管如此，但超过 80%的 ADA 阳性患者的浓度仍高于 100 µ g/mL（完全末端补体抑制的阈值）。在大多数患者中，ADA 的存在未对药代动力学、药效学和有效性产生具有临床意义的影响；但是，11 例（共 375 例，2.9%）ADA 阳性患者发生暴露量丧失的同时，伴有药理活性丧失（基于 CH50 或游离 C5 测量），然而对临床应答的影响各不相同，包括表现为失去溶血控制的有效性丧失。因免疫原性导致暴露量和有效性丧失在评价了 ADA 状态的 375 例患者中，有 20 例患者（5.3%）观察到与出现 ADA 相关的部分或完全暴露量丧失； 其中，11 例（2.9%） 在暴露量丧失的同时， 伴有药理活性丧失，但对临床应答的影响各不相同，包括表现为失去溶血控制的有效性丧失。患者可能会产生可干扰可伐利单抗暴露量的抗药抗体。 如果出现有效性下降的临床症状，应及时寻求医师的评估（参见

）。长期安全性COMPOSER 研究中 44 例患者的长期安全性结果（中位治疗持续时间为 3.0 年，范围：0.4-4.4 年）表明，可伐利单抗在 PNH 患者中的耐受性良好。

 已知对可伐利单抗或任何辅料有超敏反应（过敏反应）（参见

）。 患有尚未缓解的脑膜炎奈瑟氏球菌感染。 目前尚未接种脑膜炎奈瑟氏球菌疫苗，除非延迟本品治疗的风险超过发生脑膜炎球菌感染的风险。在此类情况下，应从接受本品治疗起接受适当的抗生素进行预防性治疗，开始直至疫苗接种后满 2 周（参见

）。

药品可追溯性为提高生物药品的可追溯性，建议在患者病历中明确记录（或说明）药品的商品名和批号。脑膜炎球菌感染鉴于本品的作用机制， 使用可伐利单抗可能会增加患者对脑膜炎球菌感染 （败血症和/或脑膜炎） 的易感性。 据报道， 在接受末端补体抑制剂类药物治疗的患者中， 曾出现严重或致命的脑膜炎球菌感染/脓毒症病例（已知药物的同类效应）。如果不及早发现和治疗， 脑膜炎球菌感染可能会迅速危及生命或致命。 为降低感染风险， 所有患者必须在接受首剂本品前至少 2 周接种四价脑膜炎球菌疫苗。 如果未接种疫苗的患者需要立即接受本品治疗， 则应尽快接种所需的疫苗， 并应从接受本品治疗起接受预防性抗生素治疗， 直至疫苗接种后满2 周。 患者必须根据当地现行版疫苗接种指南进行疫苗再接种。由于接种疫苗可进一步激活补体， 患有补体介导性疾病 （包括PNH） 的患者在接种疫苗后其基础疾病（如溶血症）体征和症状可能会出现短暂恶化。因此，在接种推荐的疫苗后，应密切监测患者的疾病症状。接种疫苗可能不足以预防脑膜炎球菌感染。 应根据当地指南考虑使用预防性抗生素。应监测患者是否出现脑膜炎球菌感染的早期体征， 如果怀疑感染，应立即评估，必要时给予适当的抗生素治疗。 应告知患者脑膜炎球菌感染的体征和症状， 以及他们在立即寻求医疗护理时需要采取的措施。 医师必须与患者讨论本品治疗的获益与风险， 并向其提供患者/护理者指南和患者卡。脑膜炎球菌感染以外的严重感染鉴于本品的作用机制， 其用于治疗活动性全身感染患者时必须谨慎。 患者对感染的易感性可能增加，尤其是对奈瑟氏菌和其他荚膜细菌。 应根据当地指南接种预防肺炎链球菌和 b 型流感嗜血杆菌（Hib）感染的疫苗。如果本品用于治疗活动性全身感染患者，应密切监测患者感染恶化的体征和症状。一过性免疫复合物反应当患者从一种单克隆抗体 C5 补体抑制剂转换为另一种与 C5 的不同表位结合的单克隆抗体补体抑制剂时，可能形成一过性免疫复合物（参见

）。在一些患者中，这些复合物的形成可导致 III 型免疫复合物介导的反应，也称为一过性免疫复合物反应。对于既往未接受过 C5 抑制剂治疗的患者或既往接受的 C5 抑制剂已从体内清除的患者（即自既往治疗末次给药以来已超过至少 5.5 个半衰期），不存在发生一过性免疫复合物反应的风险。可伐利单抗的临床试验中报告了 III 型免疫复合物介导的反应 （参见

） 。在临床试验中观察到的一过性免疫复合物反应的体征和症状可以表现为关节痛和其他肌肉骨骼及结缔组织疾病、 皮疹和其他皮肤和皮下组织疾病、 发热、 乏力/疲劳、 肠胃不适和头痛。一过性免疫复合物反应也可能累及肾脏，但未在临床试验期间观察到。根据临床试验中观察到的至一过性免疫复合物反应发生的时间， 建议在从依库珠单抗或 ravulizumab 转换为本品治疗后的前 30 天内监测患者是否出现一过性免疫复合物反应症状。对于轻度或中度一过性免疫复合物反应， 可考虑给予对症治疗，例如局部皮质类固醇、 抗组胺药、 退热药和/或镇痛药。 对于重度反应， 可根据临床指征开始口服或全身性皮质类固醇治疗并逐渐减量。输液和注射相关反应与其他生物制剂一样， 基于不同给药途径，本品给药可能引起输液相关反应或全身性注射相关反应。可能包括各种过敏或超敏反应（包括速发严重过敏反应），或一系列其他症状，如头痛或肌肉疼痛。如果患者出现严重过敏反应症状，应立即就医，接受适当的治疗，并应向其医疗保健专业人士确认是否可以继续使用本品。PNH 患者停药后的严重溶血对于停用本品且未转换至另一种 PNH 治疗的患者，必须密切监测其是否出现严重血管内溶血的体征和症状，如乳酸脱氢酶（LDH）水平升高、血红蛋白突然下降或再次出现疲乏、血红蛋白尿、腹痛、呼吸短促（呼吸困难）、重大不良血管事件（包括血栓形成）、吞咽困难或勃起功能障碍等。如果停用本品之后发生严重溶血， 则需考虑下列操作/治疗： 输血 （浓缩红细胞） 或在流式细胞术检测到 PNH 红细胞>50%时行换血治疗，抗凝，皮质类固醇，或重新给予本品治疗。 在PNH 相关的临床研究 （COMMODORE 2、COMMODORE 3、COMMODORE1 和 COMPOSER）临床研究中，未报告停用本品后出现严重溶血事件。因免疫原性导致暴露量和有效性丧失患者可能产生干扰可伐利单抗暴露量的抗药抗体（参见

）。抗药抗体的产生可能导致本品暴露量丧失， 进而可能导致有效性丧失。在临床试验中，在接受本品治疗的患者中有观察到抗药抗体产生导致的暴露量和有效性丧失。 应监测患者的暴露量和有效性丧失的临床体征（包括严重的血管内溶血）。如果患者出现 PNH 恶化的体征，应建议立即就医。抗凝治疗尚未确定接受可伐利单抗期间停止抗凝治疗的影响。因此，使用本品治疗时， 不应改变抗凝治疗。驾驶和操作机械的能力可伐利单抗对驾驶和操作机械的能力无影响，或影响可以忽略不计。

避孕为有生育能力的女性处方可伐利单抗时， 应建议其在计划怀孕或疑似怀孕时咨询医生。孕妇尚未在孕妇中开展关于可伐利单抗的临床研究。动物研究中，在猴子的整个妊娠期内，以相当于人体暴露量（依据人体最大推荐剂量（MRHD） 时的曲线下峰面积 （AUC））16 倍的剂量水平给予可伐利单抗， 未观察到副作用（参见

）。在医疗保健专业人士进行风险和获益评估后， 可以继续使用可伐利单抗治疗。 医疗保健专业人士须考虑继续使用或停用可伐利单抗的风险（参见

），以及换用其他 C5 抑制剂治疗的风险（参见

）。生育力尚未开展有关生育能力的专项研究。哺乳期妇女尚未开展评估可伐利单抗对乳汁分泌或其在母乳中存在的影响的研究。 尚不清楚本品是否会分泌至人乳中。 医疗保健专业人士和患者应考虑母乳喂养对儿童发育和健康的获益、 母亲对本品的临床需求， 以及本品给药或母体基础疾病对母乳喂养的儿童潜在的不良反应。临产和分娩尚未明确可伐利单抗在临产和分娩期间的用药安全。

在有限的≥ 12 岁，体重≥40kg 的青少年患者中进行了关于可伐利单抗安全性和有效性的研究。药代动力学、有效性和安全性结果与在成人中观察到的结果一致（参见

及

）。尚未确定本品在 12 岁以下儿童患者的安全性和有效性。

在有限的 74 岁以下老年患者中进行了关于可伐利单抗的安全性和药代动力学研究。药代动力学和安全性结果与在其余人群中观察到的结果一致（参见

、

）。

尚未进行专门的药物相互作用研究。由于免疫球蛋白 G（IgG）的清除途径与小分子的清除途径不同， 预期可伐利单抗不会与其他经由细胞色素P450（CYP） 代谢酶清除的药物发生 PK 相互作用。本品和其他 C5 抑制剂可能与补体蛋白 C5 的不同表位结合。当二者同时存在于血液循环中时，可能形成由 C5 桥接的抗体组成的一过性免疫复合物。这些一过性免疫复合物也称为药物-靶点-药物复合物 （DTDC） ， 可包含一个或多个单位的可伐利单抗-C5-另一个 C5 抑制剂，预计在约 8-12 周内清除。在一些患者中，这些复合物的形成可能导致III 型免疫复合物介导的反应， 也称为一过性免疫复合物反应 （参见

及

）。既往接受过补体抑制剂治疗且停药时间达到药物 5.5 个半衰期的患者可视为未接受过补体抑制剂治疗的患者。

临床试验中未曾报告有过量用药。因此，尚无明确的药物过量处理建议。

药效学在 PNH 患者的临床研究中观察到，可伐利单抗治疗后，末端补体活性呈浓度依赖性抑制。在所有患者中， 首剂可伐利单抗输注后立即观察到末端补体活性抑制，并维持整个治疗期。同样，游离 C5 浓度相比基线降至较低水平，并在整个治疗期间保持较低水平。药代动力学可伐利单抗的药代动力学已在健康志愿者和 PNH 患者中进行了表征。基于COMPOSER 和 COMMODORE 3 的合并数据库（包括接受本品治疗的 9 例健康志愿者和 69 例 PNH 患者），采用非线性混合效应药代动力学（群体药代动力学）分析方法对健康志愿者和 PNH 患者的药代动力学进行了表征。可伐利单抗的浓度-时间曲线可以通过一级消除和一级皮下吸收的二室开放模型进行描述。已有证据表明， 可伐利单抗的清除率和分布容积按体重异速放大， 即体重为二者的显著协变量，与体重为 75 kg 的患者相比，体重为 96.2 kg （体重分布的 97.5%分位数）的患者的清除率和分布体积分别增加了 20.5%和 28.2%。 年龄是吸收速率的显著协变量，并作为纵向协变量被引入模型中。与 36 岁患者相比，71 岁患者（年龄分布的 97.5%分位数） 的吸收速率常数Ka 下降 62.6%，而17 岁患者 （年龄分布的2.5%分位数） 的吸收速率常数 Ka 增加 196%。59 例亚洲患者（ 1 例健康受试者和 58 例 PNH 患者）被纳入 COMPOSER 和COMMODORE 3 研究。作为协变量研究的一部分，基于群体 PK 分析评估了亚裔和非亚裔受试者之间的种族敏感性。 种族未被确定为统计学显著协变量， 表明可伐利单抗对种族因素不敏感。推荐采用按照体重分层的固定剂量给药方案， 以补偿体重对可伐利单抗暴露的影响。无需通过调整剂量以补偿年龄对可伐利单抗吸收的影响。吸收采用群体药代动力学分析进行参数估计：吸收速率常数估计为 0.16 天-1（90% CI ：0.12 天-1–0.22 天-1） 。 皮下给药后， 生物利用度估计为73.7% （90% CI：62.2%-90.5%）。分布采用群体药代动力学分析进行参数估计： 中央室分布容积估计为3.59 L （90% CI：3.48L-3.72L），外周室分布容积估计为 2.69 L （90% CI：2.26L-3.81L）。房室间清除率为 0.186 L/天（90% CI：0.115 L/天-0.252 L/天）。较小的分布容积表明，可伐利单抗可能主要分布在血浆和/或血管丰富的组织中。代谢尚未对可伐利单抗的代谢进行直接研究。IgG 抗体主要通过溶酶体蛋白水解进行分解代谢，随后从体内清除或被机体重新使用。消除采用群体药代动力学分析进行参数估计： 清除率估计为0.0807 L/天（90% CI：0.0706L/天-0.0936 L/天） 。 可伐利单抗终末半衰期估计值为58.7 天（90% CI：50.7 天-74.1 天） 。特殊人群中的药代动力学尚未在特殊人群中进行可伐利单抗的药代动力学研究。儿童人群尚未在儿童人群开展专门的药代动力学研究。 基于有限的接受与成人相同给药方案的青少年患者（n=3）中获得的数据， 经群体药代动力学分析结果表明， 除吸收速率常数Ka 外，儿童人群与成人人群中的其他药代动力学参数未见显著差异。老年人群尚未在 > 65 岁的患者中开展专门的药代动力学研究。COMPOSER 临床研究中纳入的 4 例 65-74 岁既往未接受补体抑制剂治疗的 PNH 患者，经群体药代动力学分析结果表明，除吸收速率常数 Ka 外，年龄对可伐利单抗的其他药代动力学参数未见显著影响。肾功能不全尚未在肾功能不全患者中开展专门的药代动力学研究。在各项研究中入组了 10 例轻度或中度肾功能不全 PNH 患者，基于群体药代动力学分析，未观察到对可伐利单抗暴露的显著影响。 轻度或中度肾功能不全患者无需调整剂量。 重度肾功能不全对可伐利单抗暴露量的影响尚不清楚。肝功能不全尚未在肝功能不全患者中开展专门研究。 在各项研究中入组了7 例轻度肝功能不全PNH 患者， 基于群体药代动力学分析， 未观察到对可伐利单抗暴露的显著影响。 轻度肝功能不全患者无需调整剂量。 中度或重度肝功能不全对可伐利单抗暴露量的影响尚不清楚。遗传药理学不适用。

在一项关键性 III 期研究（COMMODORE 3）中，评估了 PNH 患者接受可伐利单抗治疗的安全性和有效性。COMMODORE 3 是一项多中心、 开放性、 单臂临床研究， 入组了51 例既往未接受补体抑制剂治疗的中国 PNH 患者（年龄≥ 12 岁，体重≥ 40 kg ）。符合条件的患者在筛选时具有临床意义的疾病表现：LDH 水平  2  正常上限（ULN）、在过去 3 个月内出现一个或多个 PNH 相关体征或症状， 以及在过去12 个月内接受了至少 4 次浓缩红细胞（pRBC）输注。 患者必须在开始治疗前 3 年内或开始治疗后 7 天内接种脑膜炎奈瑟氏球菌疫苗。 在开始治疗前2 周内或开始研究治疗后接种疫苗的患者需接受适当的预防性抗生素治疗，直至接种疫苗后至少 2 周。所有受试者均接受可伐利单抗治疗，给药方案与

中所述的推荐剂量给药相同。该研究包括 24 周的主要治疗期， 之后患者可以选择继续治疗。 该研究的共同主要终点包括：第 5 周至第 25 周达到溶血控制（LDH  1.5 x ULN）的患者平均比例；以及从基线至第 25 周治疗期间未接受输血（输血避免，TA）的患者比例与筛选前 24 周内实现 TA 的患者比例的差异。次要有效性终点包括突破性溶血的患者比例、血红蛋白稳定的患者比例以及疲劳的变化 （通过FACIT-疲劳量表测量） 。 其中， 突破性溶血是指在治疗期间 LDH 先下降至≤1.5×ULN 后又升高至≥2×ULN 的情况下， 出现至少一种新的或恶化的血管内溶血的症状或体征； 血红蛋白稳定是指在不输血的情况下未出现血红蛋白水平相对于基线下降≥2 g/dL。表 5 显示了入组 COMMODORE 3 研究的 51 例成人和青少年患者的人口统计数据和基线特征。表 5 COMMODORE 3 研究的人口统计数据和基线特征参数 可伐利单抗（N = 51）PNH诊断时的年龄（岁）均值（SD） 26.5 （8.2）最小值，最大值 11, 48首次给予研究药物时的年龄（岁）均值（SD） 33.0 （9.4）最小值，最大值<18 岁 （n, %）≥18 岁 （n, %）15, 583 （5.9%）48 （94.1%）性别男性（n，%）女性（n，%）22 （43.1%）29 （56.9%）基线时LDH水平（× ULN）中位数（最小值，最大值） 9.28 （4.0, 18.0）筛选前12个月内输注的pRBC单位*中位数（最小值，最大值） 16.0 （8.0, 50.5）筛选前24周内输注的pRBC单位**中位数（最小值，最大值）

9.0 （2.0, 36.5）再生障碍性贫血病史是（n，%） 19 （37.3%）骨髓增生异常综合征病史是（n，%） 1 （2.0%）重大不良血管事件（MAVE）病史是（n，%） 5 （9.8%）基线用药***抗凝剂（n，%）类固醇/免疫抑制治疗（n，%）

6 （11.8%）26 （51.0%）*所有符合条件的患者均需在筛选前 12 个月内至少进行了 4 次 pRBC 输血**所有患者在筛选前 24 周内均进行了至少 1 次 pRBC 输血***包括基线时停用的和正在使用的药物COMMODORE 3 研究达到了共同主要疗效终点：溶血控制以及输血避免。主要分析结果显示平均溶血控制比例的 95% CI 下限大于预设的 60%；基线前后 24 周避免输血的患者比例差异在双侧 I 类错误率为 0.05 时具有统计学显著性。 此外， 在次要终点中也证实了可伐利单抗的临床获益。主要终点和次要终点结果见表 6。表 6 COMMODORE 3 有效性结果可伐利单抗（N = 51）共同主要终点从基线至第25周的TA患者比例 既往TA的患者比例1输血避免（TA） 51.0%（95% CI：36.8， 65.1） 0%（95% CI：0.0， 8.7）比例差异 51.0%（95% CI：34.3， 65.1）p值（配对McNemar检验）2 p ＜ 0.0001溶血控制比例（LDH  1.5 x ULN）378.7% （95% CI: 67.8, 86.6）次要终点突破性溶血的患者比例4 3.9% （95% CI: 0.7, 14.6）血红蛋白稳定的患者比例4 51.0% （95% CI: 36.8, 65.1）1 基于病史数据，在筛选前 24 周内测量的 TA2 在双侧一类错误水平为 0.05 时具有统计学意义3 自第 5 周至第 25 周的测量结果4 自基线至第 25 周的测量结果该研究中患者人群溶血控制比例在治疗第 5 周时为 72%， 且在之后的每次访视时该比例维持在 70%以上，并持续至主要治疗期结束（图 1）。图 1 至第 25 周 LDH ≤ 1.5 × ULN 的患者比例及 95% CI （COMMODORE 3）

自可伐利单抗治疗第 2 周起，患者疲劳程度即得到快速改善，此后 FACIT-疲劳评分持续提高，主要分析时较基线平均提高 8.8 分（95%置信区间: 6.0, 11.6 ），此改善具有临床意义。比例（%）访视（周）在 3 例体重 40 kg 的青少年患者中，观察到本品治疗的有效性数据与成年患者一致。

药理作用可伐利单抗是一种靶向补体蛋白 C5 的重组人源化 IgG1 亚型单克隆抗体，能高亲和力、特异性地与补体蛋白 C5 结合，从而抑制 C5 裂解为 C5a 和 C5b，阻止末端补体复合物 C5b-9 的产生，导致末端补体抑制。毒理研究遗传毒性可伐利单抗未进行遗传毒性试验。生殖毒性在食蟹猴 6 个月重复给药毒性试验中，皮下给药组于首次静脉注射可伐利单抗负荷剂量 100mg/kg，之后每周 1 次连续 26 周皮下给予 10、40、100 mg/kg，静脉给药组每 2 周 1 次连续 26 周静脉给予可伐利单抗 160 mg/kg，未见对雌性月经周期、雄性精液分析、雌性和雄性生殖器官组织病理学的影响。在食蟹猴增强的围产期发育毒性（ePPND）试验中，从妊娠第 20 天至分娩每周一次给予可伐利单抗，首次静脉注射负荷剂量 100mg/kg，之后每周 1 次皮下注射给予10、100mg/kg（以 AUC 计，高剂量相当于人临床剂量的 16 倍），观察至子代出生后6 个月，未见对妊娠母体、子代存活、生长和发育的不良影响。致癌性可伐利单抗未进行致癌性试验。

2 - 8° C下保存本品需存放在外包装盒内避光保存。请勿冷冻。请勿摇晃。从冰箱中取出后，在外包装盒内未开封的小瓶可在室温（30 ° C以下）下存放不超过 7 天。

西林瓶：1 瓶/盒

36 个月

JS20240010

国药准字 XXXXXXXXXX

名称： Roche Pharma (Schweiz) AG注册地址：Gartenstrasse 9, 4052 Basel, Switzerland

企业名称：Genentech Inc.生产地址：1 DNA Way, South San Francisco, California (CA) 94080, United States (USA)

名称：F. Hoffmann-La Roche AG地址：Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Switzerland

名称：上海罗氏制药有限公司注册地址：中国（上海）自由贸易试验区龙东大道 1100 号邮政编码： 201203咨询电话：800-820-8780（固话）或 400-820-8780（手机）（人工接听时间：工作日周一至周五，09:00-17:00）传真：021-50801800由于说明书更新较快，如需参阅最新批准的中文说明书，请访问罗氏中国网站：http://www.roche.com.cn。

派圣凯®使用说明可伐利单抗注射液（皮下注射）

用药前在使用可伐利单抗注射液之前以及每次获得新处方之时，请通读本使用说明。可能会有信息更新。本使用说明并不能替代医疗保健专业人士与您就病情或治疗的沟通。医疗保健专业人士可能会决定，让您或您的护理人员在家注射给药。 在此情况下，医疗保健专业人士将会向您或您的护理人员演示，如何以正确的方式注射适用您的剂量。 在医疗保健专业人士未对您或您的护理人员进行正确注射方式培训前，请勿自行使用。 请勿将本品用于静脉注射。贮存和处理• 在使用前，可伐利单抗注射液需放在原包装盒内贮存于 2 °C - 8 °C 冰箱中。外包装未拆的情况下，本品可在室温（30 °C 以下）下保存不超过 7 天。• 请将本品置于避光处。• 请将可伐利单抗注射液小瓶、注射器和针头以及其他相关注射用品置于儿童接触不到的地方。• 每瓶注射液小瓶、注射器和针头仅供一次性使用。• 在使用和弃置针头的过程中，请将双手远离针头的末端。• 请勿冷冻本品。请勿使用冷冻过的药液。发生此情形时，请将药瓶安全地丢弃于锐器盒中（参见步骤 43） ，并与医疗保健专业人士进行沟通。• 如果本品在室温下（30 °C 以下）贮存超过 7 天，请勿使用。发生此情形时，请将药瓶安全地丢弃于锐器盒中（参见步骤 43） ，并与医疗保健专业人士进行沟通。• 请勿将本品贮存于注射剂中。抽取至注射器中的药应立即使用。• 请勿摇晃药瓶。• 请勿重复使用药瓶、注射器或针头进行再次注射。• 请勿与他人共用注射器或针头。注射剂量和注射次数最多可能需要连续注射三次。处方剂量最高需使用三瓶药液。 医疗保健专业人士将会告知您或您的护理人员注射次数和注射频率。 如处方 680 mg，请连续注射 2 次。 如处方 1020 mg，请连续注射 3 次。 每次注射时，需使用一瓶新的可伐利单抗注射液。 如果您不确定使用剂量，请咨询医疗保健专业人士。 如果瓶数不足时，请勿分次给药。请联系医疗保健专业人士。

单次注射所需的注射用品以下为单次注射所需物品清单。请根据所需的注射次数调整注射用品的数量（参见注射剂量和注射次数）。

 1 瓶可伐利单抗注射液。

 移液针，规格为 18G 单斜面针或规格为 21G 的标准针。 注射针（带有安全性防护罩的针头更佳），规格为 25G、26G 或 27G。针头的长度范围应为 3/8”（9 mm）至½”（13 mm）。 2 mL 或 3 mL 注射器。 2 块酒精棉片（1 块用于清洁皮肤，1 块用于清洁药瓶）。 1 个无菌棉球或 1 块无菌纱布。 1 小块输液贴，创可贴（或类似物品）。 1 个锐器盒或防刺穿的容器（参见步骤 43）。

打开纸盒

将待用的可伐利单抗注射液从冰箱中取出。打开纸盒，并取出药瓶。请核实医疗保健专业人士开具的处方剂量。最多可能需要连续注射三次。处方剂量最高需使用三瓶药液。请准备好所需瓶数的药液。

请将药瓶置于干净、平整的台面上。 如果包装盒损坏，或预刻痕位置破损，请勿使用。请将其安全地丢弃于锐器盒中（参见步骤 43） ，并与医疗保健专业人士沟通。检查药瓶

检查小瓶上的有效期。

检查药物外观。药物外观必须为澄清、无色至棕黄色。

检查小瓶是否损坏 — 例如，裂缝或划痕。 如果超过有效期，请勿使用。 如果药物浑浊、变色或其中含有颗粒，请勿使用。

 如果小瓶开裂或破损，请勿使用。如果发现存在任何上述问题，请将其安全地丢弃于锐器盒中（参见步骤 43），并联系医疗保健专业人士。预静置时间

将药瓶置于干净、平整的台面上 30 分钟，避免光照。使药物达到室温。如果药瓶未达到室温，药物可能难以抽出和注射，并可能会引起不适。 请勿以任何方式加速升温过程，例如，微波、温水或阳光直射。 在药瓶达到室温前，请勿取下瓶盖。准备注射用品

在药瓶达到室温前，准备其他注射用品。以下注射用品仅适用于单次注射。请根据所需的注射次数调整注射用品的数量。注：注射用品的颜色可能与图示不同。• 1 根移液针• 1 根注射针• 1 支注射器• 2 块酒精棉片 — 1 块用于清洁皮肤，1 块用于清洁药瓶• 1 个无菌棉球或 1 块无菌纱布• 1 小块输液贴，创可贴（或类似物品）• 1 个锐器盒（参见注射器和针头的弃置）

选择注射部位

可伐利单抗必须注射于腹部。请确保不连续多次在同一注射点注射，每次与前一次注射区域至少间隔 5 cm。• 请勿在手臂或大腿处注射。• 请勿在肚脐附近 5 cm 范围内注射。• 请勿在有痣、瘢痕、瘀伤或者压痛、淤青、发红、发硬或破损的部位注射。清洁注射部位