右佐匹克隆片

本品的活性成分为右佐匹克隆。化学名称：( + )-(7 S)-6-(5-氯-2-吡啶基)-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲酰氧基]-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-酮

分子式： C17H17ClN6O3分子量：388.81

3 mg

用于治疗失眠。

本品应个体化给药。成年人推荐起始剂量为 1 mg。如有临床需求，剂量可增至 2 mg 或 3 mg。某些患者服用 2 mg 或 3 mg 剂量后导致的晨起高血药浓度将会增加次晨宿醉现象发生的风险，即对驾驶或需要精神锐敏的活动的功能的损害（参见

）主诉入睡困难的老年患者推荐起始剂量为睡前 1 mg，必要时可增加到 2 mg。睡眠维持障碍的老年患者推荐剂量为入睡前 2 mg（见注意事项）。如高脂肪饮食后立刻服用右佐匹克隆有可能会引起药物吸收缓慢，导致右佐匹克隆对睡眠潜伏期的作用降低（见药代动力学）。特殊人群：严重肝脏损伤患者应慎重使用本品，初始剂量为 1 mg。合用 CYP 抑制剂：与 CYP3A4 强抑制剂合用，本品初始剂量不应大于 1 mg，必要时可增加至 2 mg。考虑到潜在的中枢神经系统抑制协同作用，当与其他中枢神经系统抑制剂合并用药时，可能需要适当调整右佐匹克隆的剂量。

本品在 18 岁以下儿童及青少年患者中用药的安全有效性尚未确立，不推荐服用此药。

鉴于临床试验是在不同条件下进行的，临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与其他药物临床试验中的发生率比较，也无法直接反映药物实际临床使用中不良反应的发生率。右佐匹克隆上市前研究中，大约有 400 名正常受试者参加了临床药理/药代动力学研究，大约 1500 名患者参加了安慰剂对照的临床有效性研究（相当于大约 263 例患者暴露年限）。上市前研究中，右佐匹克隆治疗的条件及疗程差异较大，包括开放试验和双盲试验（类别）、住院病人和门诊病人、长期和短期试验，不良反应是通过收集不良事件，评估体格检查、生命体征、体重、实验室检测，心电图等结果来进行评价的。所谓的不良反应发生率是指以下所列不良反应中受试者至少发生过一次的发生例次的比例。受试者在初始评估后首次发生或原症状恶化时应进行紧急治疗。导致停药的不良事件对老年人进行的安慰剂平行对照试验中，208 例服用安慰剂患者中有 3.8%，215 例服用 2 mg 右佐匹克隆患者中有 2.3%，以及 72 例服用 1 mg 右佐匹克隆的患者中有 1.4% 均由于不良事件而停止治疗。对成年患者进行的一项为期 6 周平行对照研究中，3 mg 右佐匹克隆治疗组未出现同不良事件而停止治疗。在对成人失眠患者的 6 个月长期对照试验研究中，195 例服用安慰剂患者中有 7.2%，593 例服用 3 mg 右佐匹克隆患者中有 12.8% 由于不良事件停止试验。而非发生不良事件原因而退出试验的发生率高于 2%。对照试验中发生率大于 2% 的不良事件表 1 列出了一项为期 44 天的 III 期安慰剂对照的临床试验中，非老年的成人患者接受 2 mg 或 3 mg 右佐匹克隆治疗后的不良事件的发生率。本表中仅包括右佐匹克隆 2 mg 或 3 mg 治疗组发生率 ≥ 2% 且发生率高于安慰剂组的不良反应。表 1. 为期 6 周的安慰剂对照研究中，非老年的成年患者接受右佐匹克隆治疗的不良反应发生率1注 1：未列出右佐匹克隆治疗组与安慰剂组发生率相当或小于安慰剂组的不良事件，但以下不良反应除外，异常梦境、意外创伤、胃痛、腹泻、流感、肌痛、疼痛、喉痛、鼻炎。由表 1 可见成年患者中病毒感染、口干、眩晕、幻觉、感染、皮疹，味觉异常等不良反应呈剂量相关性，其中味觉异常的剂量相关性最明显。表 2 列出的一项为期 14 天的 III 期安慰剂对照的临床试验中，老年（65-86 岁）受试者接受右佐匹克隆 1 mg 或 2 mg 治疗后的不良事件的发生率。本表中仅包括右佐匹克隆 1 mg 或 2 mg 治疗组发生率 ≥ 2% 且发生率高于安慰剂组的不良反应。表 2. 为期 2 周的安慰剂对照研究中，老年（65-86 岁）受试者接受右佐匹克隆治疗的不良反应发生率1注 1：未列出右佐匹克隆治疗组与安慰剂组发生率相当或小于安慰剂组的不良事件，但以下不良反应除外，腹痛、虚弱、恶心、皮疹和嗜睡。由表 2 可见老年患者中疼痛、口干和味觉异常等不良反应呈剂量相关性，其中味觉异常的剂量相关性最明显。由于临床试验中患者特征及其他因素的不同，这些数据不能用来预测正常医疗实践中不良事件的发生率。同样，由于治疗药物、使用方法与临床评价者的不同，本试验中所引用的数据与其他临床试验的数据是不可比的。但是这些数字可以为临床医生提供一些参考。右佐匹克隆片上市前安全性研究中观察到的其他不良反应以下是说明书中定义为不良反应中的术语修订的 COSTART 列表，其来源于在美国和加拿大进行的 II 期和 III 期临床试验，约 1550 例接受右佐匹克隆 1-3.5 mg/天剂量治疗。所有报告的反应都包括在内，除了已经列在表 1 和表 2 以及标签中的以外，还有一些在普通人群中常见的轻微反应，以及不太可能与药物有关的反应。尽管所报告的反应是在右佐匹克隆片治疗期间发生的，但并不一定是由药物引起。进一步将不良反应按身体系统进行分类，并以下述类别按频率递减列出：常见不良反应是发生率 ≥ 1/100 不良反应；偶见不良反应是发生率 ≥ 1/1000 且<1/100 的不良反应。罕见的不良反应是发生率<1/1000 的不良反应。性别特异性的反应是按照性别进行发病率统计。全身反应：常见：胸痛；偶见：过敏反应、蜂窝组织炎、面部水肿、发热、口臭、中暑、疝气、萎靡不振、颈强直、光敏性。心血管系统：常见：偏头痛；偶见：高血压；罕见：血栓性静脉炎。消化系统：偶见：厌食、胆石症、食欲增加、黑便、口腔溃疡、口渴、溃疡性口炎；罕见：结肠炎、吞咽困难、胃炎、肝炎、肝肿大、肝损害、胃溃疡、口腔炎、舌水肿和直肠出血。血液和淋巴系统：偶见：贫血，淋巴结肿大。代谢和营养：常见：外周水肿；偶见：高胆固醇血症、体重增加、体重减轻；罕见：脱水、痛风、高血脂和低钾血症。肌肉骨骼系统：偶见：关节炎、滑囊炎、关节疾病（主要是肿胀、僵硬和疼痛）、腿抽筋、肌无力和抽搐；罕见：关节病、肌病、下垂症。神经系统：偶见：躁动、冷漠、共济失调、情绪波动、敌意、张力亢进、感觉迟钝、失调、失眠、记忆缺陷、神经衰弱、眼球震颤、感觉异常、反射减退，思维异常（主要难以集中注意力）、眩晕；罕见：步态异常、欣快、感觉过敏、运动功能减退、神经炎、神经病变、木僵和震颤。呼吸系统：偶见：哮喘、支气管炎、呼吸困难、鼻出血、呃逆、喉炎。皮肤和皮下组织：偶见：痤疮、脱发、接触性皮炎、皮肤干燥、湿疹、皮肤变色、出汗、荨麻疹；罕见：多形红斑、疖病、带状疱疹、多毛症、斑丘疹、水泡性皮疹。特异感觉：偶见：结膜炎、眼睛干涩、耳痛、外耳炎、中耳炎、耳鸣、前庭障碍；罕见：听觉过敏、虹膜炎、瞳孔散大、畏光。泌尿生殖系统：偶见：闭经、乳房胀痛、乳房肿大、乳房肿瘤、乳房疼痛、膀胱炎、排尿困难、溢乳、血尿、肾结石、肾痛、乳腺炎、月经过多、血崩、尿频、尿失禁、子宫出血、阴道出血、阴道炎；罕见：少尿、肾盂肾炎、尿道炎。除了在临床试验期间观察到的不良反应之外，在右佐匹克隆片的上市后安全性监测中也有以嗅觉失灵为特征的嗅觉功能障碍的报道。因为此不良事件来源于未知大小的群体的自发报告，所以尚不能评估该不良反应的发生频率。

本品禁用于已知对右佐匹克隆过敏者。过敏反应包括过敏和类过敏反应（见

）。对本品及其成分过敏者，失代偿的呼吸功能不全患者，重症肌无力、重症睡眠呼吸暂停综合症患者禁用。

中枢神经系统抑制作用和次晨宿醉现象右佐匹克隆为中枢神经系统抑制剂，即便是遵医嘱用药时，部分患者在较高剂量下（2 mg 或 3 mg）也可能会出现日间功能的损伤。处方开具者应监测过度抑制作用的发生，但有时损伤的发生并不伴随症状的出现（甚至可能出现主观改善），而且损伤也无法通过常规临床检查进行准确检测（如，非正规精神运动测试）。因可能出现对右佐匹克隆药效学耐药或适应其对中枢神经系统的不良抑制作用，因此应用右佐匹克隆 3 mg 的患者应注意用药后不能进行驾驶或需要精神敏锐的活动。与其它中枢神经系统抑制剂（如苯二氮卓类药物、阿片类药物、三环类抗抑郁药、酒精）合并用药会加强对中枢神经系统的抑制作用，包括日间应用也会出现。合并用药时，应考虑降低右佐四克隆和合并用药的剂量（见

）。不推荐在睡前或半夜同时服用右佐匹克隆和其他镇静催眠药。当患者在没有充足的睡眠（7-8 h）条件下服用右佐匹克隆、或超推荐剂量服用右佐匹克隆、或与其它中枢神经系统抑制剂合并用药或与其它可能会导致右佐匹克隆血药浓度升高的药物合用时，次晨宿醉现象发生风险会增加。需要对合并症进行评估因为睡眠障碍可能是生理和或心理紊乱的临床表现，所以需对患者进行仔细评估，方可开始失眠症的对症治疗。治疗 7-10 天后，若失眠症状仍无缓解，提示可能存在原发性躯体和/或精神疾患，应进行临床评估。失眠症状加重或出现新的思维/行为异常可能是由尚未被察觉的原发性生理和或心理紊乱引起。在包括右佐匹克隆在内的镇静/催眠药物治疗过程中已出现过此种反应。考虑右佐匹克隆的很多重要不良反应均呈剂量相关性，因此治疗过程中，特别是对于老年患者中，使用最低有效剂量是至关重要的。严重过敏和类过敏反应罕有报道病例在第一次或序贯应用包括右佐匹克隆在内的镇静催眠药后引发涉及舌头、声门或喉头血管性水肿的症状。部分患者还会出现过敏反应的其他症状，如呼吸困难、咽喉闭合、或出现过敏反应的恶心和呕吐。一些患者还需要至急诊科接受药物治疗。如果血管性水肿涉及舌头、声门或喉头，则可能会发生气道阻塞甚至致命。应用右佐匹克隆治疗后发生血管性水肿的患者不得再次接受该药物的治疗。思维异常或行为改变曾有报道服用镇静/催眠药物产生了系列的异常想法和行为改变。有一些变化类似于酒精及其他中枢神经系统抑制剂产生的抑制作用减弱，例如进攻性及与性格不符的外向。其他已报道的行为改变包括怪异行为、激动、幻觉和人格分裂；还可能会在毫无征兆的情况下发生健忘症和其他神经精神症状。抑郁症患者服用镇静/催眠药物有抑郁加重，包括出现自杀想法的报道。复杂行为如“睡眠驾驶”（即在服用镇静催眠药后尚未完全清醒地的情况下进行驾驶，伴发健忘症）已有报道；初次使用镇静催眠药或已使用过镇静催眠药的患者均可能会发生此反应。虽然单独给予治疗剂量的右佐匹克隆可能会出现睡眠驾驶等复杂行为，但当右佐匹克隆与酒精和其他中枢神经系统抑制剂合用时，似乎增加了这种行为的发生风险，因为同时服用会使右佐匹克隆超最大推荐剂量用药。考虑到对患者及公众的风险，对于报告出现“睡眠驾驶”行为的患者，应强烈建议停止使用右佐匹克隆。也曾报告服用镇静催眠药后尚未完全清醒的患者有其他的复杂行为（例如准备和吃东西、打电话或性行为）的报道。与睡眠驾驶一样，患者通常会忘记这些事件。很难确定上述异常行为是由药物诱导、 抑或是自发性的或潜在性躯体/心理障碍的结果。尽管如此，出现任何新的行为症状或体征均需要及时并仔细的评估。戒断反应曾有报道，镇静/催眠药物剂量突然减低或停用可能会引发类似于其它中枢神经系统抑制剂的戒断反应症状和体征。给药时间右佐匹克隆应于睡前立即服用。若服用镇静/催眠药后，仍然下床走动可能会导致短暂的记忆缺陷、幻觉、协调障碍、眩晕和头晕眼花。特殊人群用药老年和/或体质虚弱者老年和/或体质虚弱患者使用镇静/催眠药物应考虑到重复使用或对药物敏感引起的运动损伤和/或认知能力损伤。对于老年或体质虚弱者，右佐匹克隆每日总剂量不应超过 2 mg。伴发其他病症患者用药伴发其他疾病的患者服用右佐匹克隆的临床经验有限。伴发对右佐匹克隆代谢或血液动力学造成影响的疾病患者应慎用右佐匹克隆。在健康志愿者中进行的一项临床研究表明，受试者服用 2.5 倍推荐剂量（7 mg）的右佐匹克隆未发现呼吸抑制作用。但呼吸功能损伤的患者仍应慎用右佐匹克隆。严重肝功能不全患者的全身药物暴露量约为正常患者的 2 倍，所以此类患者服用右佐匹克隆的剂量不应超过 2 mg。轻至中度肝功能不全的患者无需调整剂量。因仅有不到 10% 的原型药物经尿液排泄，所以无论何种程度的肾功能不全患者应用本品时，均无需调整剂量。服用右佐匹克隆的患者同时给予酮康唑等强效 CYP3A4 抑制剂时，应适当减低右佐匹克隆剂量。当右佐匹克隆与已知具有中枢神经系统抑制作用的药物合并用药时，亦推荐适当减低右佐匹克隆剂量。抑郁患者用药具有抑郁症状或体征的患者应慎用镇静/催眠药物。此类患者存在自杀倾向，可能需要来取适当保护措施。人为过量用药在此类人群中常见，对于此类患者，任何时候都只能开具最低有效剂量。肝功能不全轻至中度肝功能不全患者无需调整剂量。与健康志愿者相比，重度肝功能不全患者的血药浓度会升高。重度肝功能不全患者的用药剂量不应超过 2 mg。肝功能不全患者应慎用右佐匹克隆。

右佐匹克隆作为催眠药的确切作用机制尚不清楚，但其作用机制通常被认为是由于其作用于与苯二氮卓受体偶联的 GABA 受体复合物所致。右佐匹克隆为非苯二氮卓类催眠药，环比咯的吡咯吡嗪衍生物，其具有与吡唑并嘧啶类、咪唑并吡啶类、苯二氮卓类、巴比妥类或其他已知具有催眠性质的药物无关的化学结构。

对健康志愿者（成人及老人）及肝脏或肾脏疾病者进行了右佐匹克隆的药代动力学研究。健康受试者，单剂量最高达到 7.5 mg，1 日 1 次，连续给药 7 天，随后连续剂量分别为 1、3 和 6 mg，考察本品的药代动力学特征。本品可被快速吸收，血药浓度约在 1 小时达到峰止（tmax），终末半衰期（t1/2）为 6 小时，健康成人连续服用右佐匹克隆不蓄积，在 1-6 mg 剂量范围时，药物的暴露量与剂量呈线性关系。吸收与分布口服后本品快速吸收。口服后大约 1 小时达到血浆浓度峰值。血浆蛋白结合率低，为 52%-59%。红细胞非选择性吸收。代谢口服后，本品主要通过氧化与去甲基化代谢。主要血浆代谢物为 N-氧化右佐匹克隆与 N-去甲基右佐匹克隆。N-去甲基右佐匹克隆与 GABA 受体结合率远低于右佐匹克隆，N-氧化右佐匹克隆与 GABA 受体结合不紧密。体外研究显示，右佐匹克隆代谢与 CYP3A4、CYP2E1 相关。右佐匹克隆对低温储藏肝细胞中的 CYP450 1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4 未显示抑制作用。消除口服吸收后，右佐匹克隆消除半衰期约为 6 小时。口服消旋佐匹克隆，约 75% 的剂量以代谢物的形式经尿液排泄。右佐匹克隆的消除与佐匹克隆相似，经尿液排泄的原型药物小于口服剂量的 10%。食物的影响健康成人服用高脂食物后，口服 3 mg 右佐匹克隆，AUC 未发生变化，平均 Cmax降低 21%，tmax延迟 1 小时。半衰期未发生变化，约为 6 小时。若在餐时或高脂/过量饮食后，立即服用右佐匹克隆，其对睡眠潜伏期的作用可能降低。特殊人群用药年龄与非老年的成年人相比，65 岁以上的患者 AUC 增加了 41%，半衰期略有延长，约为 9 小时，Cmax未发生明显变化。因此，老年患者用药剂量不应超过 2 mg。性别男性与女性的药代动力学参数相似。种族对右佐匹克隆的 I 期临床所有受试者数据进行分析，所有人种药代动力学结果相似。肝损伤在 16 例健康志愿者及 8 例轻度、中度、重度肝病患者进行了对服用 2 mg 右佐匹克隆后的药代动力学研究。严重肝损伤患者与健康志愿者相比，暴露量增加了 2 倍，Cmax与 tmax未发生变化。轻至中度肝损伤患者无需调整剂量。严重肝损伤患者应适当减低剂量。肝功能不全患者应慎用右佐匹克隆。肾损伤24 例轻度、中度或重度肾损伤患者进行了药代动力学研究。肾损伤患者的 AUC 和 Cmax与健康受试者相似。右佐匹克隆仅有小于 10% 的口服剂量通过尿液代谢，因此肾损伤患者无需调整剂量。药物相互作用右佐匹克隆通过 CYP3A4 与 CYP2E1 进行氧化与去甲基化代谢。右佐匹克隆与帕罗西汀之间的药代动力学和药效学不存在相互作用。当右佐匹克隆和奥氮平合并用药时，两者药代动力学没有影响，但在精神运动功能的测量上存在药效学影响。右佐匹克隆联合劳拉西泮使用时，两者的 Cmax降低 22%。当右佐匹克隆 3 mg 与强效 CYP3A4 抑制剂酮康唑 400 mg/日，连续 5 天合并用药后，右佐匹克隆的总暴露量上升了 2.2 倍。Cmax和 t1/2分别上升 1.4 倍、延长 1.3 倍。 推测右佐匹克隆不改变经普通 CYP450 酶代谢的药物消除。帕罗西汀：单剂量右佐匹克隆与帕罗西汀合并用药时，两者的药代动力学和药效学不存在相互作用。单剂量给药后的相互作用缺失不代表长期给药亦完全没有药效学的相互影响。劳拉西泮：单剂量右佐匹克隆与劳拉西泮合用时，药效及药代动力学无临床相关性影响。单剂量给药后的相互作用缺失不代表长期给药亦完全没有药效学的相互影响。治疗指数窄的药物地高辛：首日服用地高辛 0.5 mg/次，2 次天，然后 0.25 mg/天， 持续 6 天，不影响单剂量 3 mg 右佐匹克隆的药代动力学。华法林：右佐匹克隆，3 mg/天，连续服用 5 天，不影响（R）与（S）华法林的药代动力学参数；单剂量口服华法林 25 mg，亦不影响右佐匹克隆的药效学。血浆蛋白结合力强的药物右佐匹克隆血浆蛋白结合率较低（52% -59%）。因此推测蛋白结合率的改变不会对本品的分布存在影响。患者服用蛋白结合力强的药物，同时服用 3 mg 右佐匹克隆，两者的游离血药浓度不会发生改变。

致癌作用在对大鼠的致癌性研究中，经口给予右佐匹克隆 97 周（雄鼠）或 104 周（雌鼠）后未见肿瘤增加迹象，给予右佐匹克隆最高剂量（16 mg/kg/d）时，血浆右佐匹克隆累积水平约为人体最大推荐剂量 3 mg/d 时所达血浆累积水平的 80 倍（雌鼠）和 20 倍（雄鼠）。但是，在一项为期 2 年的大鼠致癌性研究中，经口给予大鼠外消旋佐匹克隆（1、10 或 100 mg/kg/d）， 最大剂量组存在大鼠乳腺腺癌（雌鼠）和甲状腺滤泡细胞腺瘤和癌（雄鼠）发生率的增加。该剂量下，血浆右佐匹克隆累积水平约为人体最大推荐剂量所达血浆累积水平的 150 倍（雌鼠）和 170 倍（雄鼠）。乳腺腺癌发生率增加的机制尚不清楚。甲状腺滤泡细胞腺瘤的发生率增加可能是由于循环中甲状腺激素代谢增加以及继发性 TSH 水平的升高，该机制与人体无相关性。在为期 2 年的小鼠致癌性研究中，经口给予外消旋佐匹克隆（1、10 或 100 mg/kg/d），最大剂量组存在小鼠肺癌及癌并发腺瘤（雌鼠）和皮肤纤维瘤和肉瘤（雄鼠）发生率的增加。皮肤肿瘤是由侵袭性行为引起的皮肤损伤所致，这一机制与人体无相关性。该项右佐匹克隆对小鼠致癌性研究中，剂量高达 100 mg/kg/d。 虽然此研究中的剂量尚未达到小鼠的最大耐受剂量，无法对本品的致癌性进行全面评估，但该剂量所致血药水平已约为人体最大推荐剂量所达血浆累积水平的 90 倍（是外消旋研究中的 12 倍），未见肺癌及皮肤肿瘤发生率增加。经口给予 p53 转基因小鼠右佐匹克隆剂量高达 300 mg/kg/d 时，未见的肿瘤发生率增加。致突变作用右佐匹克隆在哺乳动物细胞体外（小鼠淋巴瘤细胞和染色体畸变）试验结果为阳性。体外细菌基因突变（Ames）试验及小鼠体内微核试验结果均为阴性。右佐匹克隆代谢产物（S）-N-脱甲基-佐匹克隆在哺乳动物细胞体外染色体畸变的结果为阳性。体外细菌基因突变（Ames）试验、小鼠体内染色体畸变和微核试验结果均为阴性。生殖毒性交配前 ，交配期间直至妊娠的第 7 天，持续经口给予雄性与雌性大鼠右佐匹克隆（雄鼠的剂量达 45 mg/kg/d，雌鼠的剂量达 180 mg/kg/d），结果显示两种性别大鼠的生育力均降低；给予雌雄大鼠最高剂量时，雌性动物未发生妊娠。雌鼠给予最高剂量时，可见发情周期延长。雄鼠给予中等至最高剂量时，可见雄鼠精子数量及活动度下降，以及畸精数量增加。大鼠不产生不良反应的剂量（5 mg/ kg/d）为人体推荐最大剂量的 16 倍。在胚胎器官形成期经口给予妊娠大鼠（62.5、125 或 250 mg/kg/d）和家免（4、8 或 16 mg/kg/d）右佐匹克隆的研究中，在最高剂量下未见致畸作作用。中等和最高剂量下观察到胎仔体重减轻以及骨骼变化和/或骨化延迟的发生率增加。按照 mg/m2推算，对胚胎发育不产生不良反应的剂量为人体推荐最大剂量（MRHD）3 mg/d 的 200 倍。家兔研究中未观察到对胚胎发育的影响，其最大剂量按照 mg/m2推算约相当于人体推荐最大剂量的 100 倍。整个妊娠期及哺乳期的大鼠经口给予右佐匹克隆（60、120 或 180 mg/kg/d），所有剂量组均可见着床失败、胎仔低体重及活率低的发生率增加，幼仔惊吓反应增强等现象。最低剂量按 mg/m2推算，相当于人体最大推荐剂量的 200 倍。试验中未见对后代其他发育指标或生殖功能产生影响。

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