司他夫定胶囊

司他夫定

15mg

司他夫定与其它抗病毒药物联合使用,用于治疗 I 型 HIV 感染。

关于本品与其它抗病毒药物联合治疗 HIV 感染病人,现已有数项其二联和三联用药的临床研究结果。其中有一项编号为 STARTl 的多中心的临床研究。此项开放随机研究在 202 个首次接受治疗的患者身上,比较了本品(40 mg,BID)加用拉米夫定和 indinavir,齐多夫定加用拉米夫定和 indinavir 两种治疗方案。结果显示,在 48 周内,无论是 HIV RNA 的抑制程度,还是 CD4 细胞的增加,两种治疗方案作用相同。在 1992 年至 1994 年,有一项编号为 AI455—019 的随机双盲研究收集了 822 个有一系列与 HIV 有关的症状的病例,比较了本品和齐多夫定的疗效,结果表明,两者对 HIV 疾病的进展和死亡的作用相同。

司他夫定用药间隔为 12 小时。服用司他夫定与进餐无关。

推荐剂量按体重为 ≥ 60 公斤患者,—次 40 mg,每日两次。<60 公斤患者,一次 30 mg,每日两次。

儿童患者的推荐剂量为<30 公斤,每次 lmg/公斤,每 12 小时一次,>30 公斤的儿童患者,按成人推荐剂量服用。剂量调整:若在治疗期间发生外周神经病变,立即停止司他夫定治疗。停止后,中毒症状可消退。有时停止治疗后,中毒症状可暂时加重。若症状完全消退,患者可继续耐受半推荐剂量的治疗: ≥ 60 公斤患者,一次 20 mg,每日两次。<60 公斤患者,一次 15 mg,每日两次。继续使用司他夫定后,若再发生神经病变,需考虑完全停止司他夫定治疗。

肾功能损害的患者服用司他夫定须按下表调整用药剂量。肌酐清除率（ml/min）≥ 60 公斤＜ 60 公斤≥ 50每 12 小时 40 mg每 12 小时 30 mg26-50每 12 小时 20 mg每 12 小时 15 mg10-25每 24 小时 40 mg每 24 小时 15 mg全屏查看表格鉴于在儿童患者中,尿液排泄也是消除司他夫定的主要途径,若儿童患者肾功能有损害,其司他夫定的清除率也将随之改变。虽然还没有实验数据表明这类患者用药剂量需调整,仍可考虑减少剂量或延长用药间隔。血液透析患者推荐剂量为:每 24 小时 20 mg( ≥ 60 kg),或每 24 小时 15 mg(<60 kg),于血透完毕后给药。在非透析日,也应在相同时间给药。

司他夫定能产生外周神经病变。外周神经病变与剂量有关,有时呈重度,使用去羟肌苷等有神经毒性药物治疗的、HIV 感染的晚期、有神经病变病史的患者,较易发生外周神经病变。需监控患者发生外周神经病变的毒性。外周神经病变主要表现为手足麻木刺痛。患者一旦有此毒性发生,立即停止使用,司他夫定中毒症状可消退。有时,停止治疗后,中毒症状可暂时加重。若症状完全消退,患者可继续耐受半剂量的治疗。继续使用司他夫定后,若再发生神经病变,需考虑完全停止司他夫定治疗。司他夫定与其它有相似毒性的药物合用时,其不良反应比单用司他夫定更易发生。司他夫定与去羟肌苷合用时,不良反应发生率会增加,如胰腺炎、外周神经病变和肝功能异常。临床研究发现了下列几项不良反应。这里选出的几项是较严重的、经常报告的不良反应。全身反应腹痛、过敏反应、寒颤和发烧。消化系统厌食。外分泌腺胰腺炎造血系统贫血、白细胞缺乏症和血小板缺乏症。肝脏乳酸中毒和肝脏脂肪变性,肝炎和肝功能衰竭。肌肉骨骼系统肌肉疼痛。神经系统失眠。

儿童患者中发生的不良反应及严重的实验室检查异常,其类型和发生率均与成人的相同。

对司他夫定过敏的患者,禁用本品。

司他夫定有外周神经病变的毒性。患者应知道外周神经病变主要表现为手足麻木刺痛,患者一但发现这些症状,应告诉医生。接受司他夫定治疗的儿童患者,他们的看护人需知道上述内容,以便及时发现和报告外周神经病变毒性。当司他夫定与其他有司他夫定相似毒性的药物联合使用时,有害反应发生的机率可能比单独使用司他夫定要高。司他夫定不能治愈 HIV 感染,他们仍会患 HIV 感染引起的疾病,如机会致病菌感染,患者在使用司他夫定时,仍需看医生。另外,服用司他夫定不能防止 HIV 通过性接触或血传染。HIV 感染的母亲不要给新生儿哺乳,以减少产后 HIV 传染。

乳酸酸中毒/严重的伴有肝脂肪变性的肝肿大/肝衰竭乳酸酸中毒和伴有肝脂肪变性的肝肿大包括致命的病例,在单独使用或联合使用核苷类似物包括司他夫定及其他抗逆转录病毒药物时都已有报道。在使用司他夫定、去羟肌苷和抗逆转录病毒药物联合治疗的孕妇中,致命的乳酸酸中毒已被报道。妊娠期间用司他夫定和去羟肌苷联合治疗时,应谨慎使用,只有当可能的得益明显大于危害时,才推荐使用。在联合使用司他夫定、去羟肌苷和羟基脲的患者中,曾发生过因肝中毒而导致死亡,在已知有肝病危险因素的病人中使用司他夫定需特别小心,然而,也有无肝病危险因素的病例被报道。司他夫定与去经肌苷及羟基脲联合使用进行治疗的病人与单独使用司他夫定的病人相比发生肝中毒的危险性更大,可能会致命。联合用药治疗的病人应密切监测肝毒性的指标。外周神经病变服用司他夫定的患者可出现外周神经病变。HIV 感染的晚期患者、有神经病变病史的和同时使用如去羟肌苷神经毒药物的患者,较易发生外周神经病变。胰腺炎当怀疑患者有胰腺炎时,联合使用的司他夫定、去羟肌苷(包括或不包括羟基脲)以及其他对胰腺有毒的药物均应暂缓使用。当确诊为胰腺炎时,重新使用司他夫定应特别小心并密切监测病人情况。新的用药方案中不应包括去羟肌苷和羟基脲。

作用机制:司他夫定是胸苷类似物,对体外人类细胞中 HIV 的复制有抑制作用。司他夫定被细胞激酶磷酸化后形成有活性的代谢物三磷酸司他夫定。三磷酸司他夫定抑制 HIV 逆转录酶,其机制包括与自然底物三磷酸脱氧胸苷竞争(Ki = 0.0083-0.032μM),以及掺入至病毒 DNA,因司他夫定无 3'羟基,从而终止 DNA 链的延长。三磷酸司他夫定抑制细胞β和γDNA 多聚酶,也显著减少线粒体 DNA 的合成。

使用外周血单核细胞、单核细胞和成淋巴细胞细胞株,测定司他夫定体外抗病毒活性。对于实验和临床分离出的 HIV,50% 抑制病毒复制的药物浓度(ED50)范围在:0.009 到 4 mM 之间。在体外实验中,司他夫定与去羟肌苷合用有相加作用；与扎西他滨合用有协同作用。司他夫定与齐多夫定合用,随两个药物的浓度比例不同,它们体外的抗病毒作用有时相加,有时拮抗。尽管体外 HIV 对司他夫定的敏感性已确定,司他夫定对人体内 HIV 复制的抑制作用尚不明确。

从体外和经司他夫定治疗的病人中都分离出了对司他夫定敏感性减弱的 HIV。经司他夫定治疗的病人中分离出 20 对 HIV。对它们进行了表型分析后发现其中有 3 对 HIV 对司他夫定的敏感性减弱了 4－12 倍。至于这种敏感性改变的遗传基础,目前尚未确定。同样,敏感性的临床意义也不明确。

司他夫定治疗后从 11 个病人中分离出 HIV。其中有 5 个产生对齐多夫定的中度耐药性(9－176 倍)；有 3 个产生对去羟肌苷 e 的中度耐药性(7—29 倍),此种交叉耐药的临床意义尚未明了。致癌作用、致突变作用和生育力损害:一项为期两年的致癌作用的研究中,司他夫定用在小鼠和大鼠的剂量分别为临床推荐剂量的 39 倍和 168 倍时(此倍数系据两者总吸收量,即 AUC 的比例),均无发现致癌作用,当司他夫定用在小鼠和大鼠的剂量分别达到临床推荐剂量的 250 倍和 732 倍时,小鼠和大鼠中出现良性和恶性肝脏肿瘤,雄性大鼠出现尿路膀胱肿瘤。在 Ames 试验、大肠杆菌逆向突变试验和 CH0/HGPRT 哺乳类细胞顺向突变试验,无论有无代谢活化,司他夫定均无致突变作用。在体外人类淋巴细胞致畸变试验、小鼠成纤维细胞试验和体内小鼠微核试验,司他夫定均呈阳性。无代谢活化的情况下,司他夫定浓度在 25 μg/m1 至 250 μg/m1 之间,能增加人类淋巴细胞染色体畸变的发生频率；在 25 μg/ml 至 250 μg/ml 之间,能增加小鼠成纤维细胞转型灶的发生频率。体内微核试验显示,小鼠口服剂量在 600 至 2000 mg/kg/日的司他夫定三日后,骨髓细胞发生突变。按临床剂量 lmg/kg/日形成的最高浓度(C<SUB>max)折算,216 倍的司他夫定在大鼠试验中没有造成生育能力损害。分别在兔和鼠中进行了致畸敏感期毒性试验,当暴露到正常临床剂量 1 毫克每公斤每天的 399 倍到 183 倍(基于 C<SUB>max)时,均无证据表明有致畸性。当给予鼠 399 倍人类的暴露剂量时,胸骨节骨化不全或末骨化这—常见骨变异在胚胎中的发生率增加,而当给予 216 倍于人类的暴露剂量时,未观察到有影响。当给予人类暴露剂量的 216 倍时,可见轻微的种植后丢失,而给予接近 135 倍量时,未见有影响。给予 399 倍的人类暴露剂量时,早期新生鼠(生后 4 天内)的死亡率升高,而接近 l35 倍量时,新生鼠存活率没有影响。鼠的研究表明,司他夫定可经过胎盘进入胎仔体内,胎仔组织内的药物浓度大约为母体血浆浓度的一半。不能完全根据动物生殖毒性的研究来推测人类的反应。

已在 HIV 感染的成人和儿童患者中研究了司他夫定的药代动力学。无论是单剂量给药,还是多剂量给药,在 0.03 到 4 mg/kg 剂量范围内,血浆峰浓度(C<SUB>max)和曲线下面积(AUC)与剂量成正比。每隔 6、8 或 12 小时重复给药,均无显著的司他夫定积蓄。吸收口服后吸收迅速,给药后 1hr 内达血药峰浓度。分布在 0.01 至 11.4 μg/ml 的浓度范围内,司他夫定与血清蛋白的结合微弱,可不予考虑。司他夫定在红细胞和血浆中的分布相同。代谢司他夫定在人体内的代谢情况尚未被阐明。排泄无论何种给药途径,司他夫定有 40% 通过肾脏排泄。其平均肾脏清除率为内生肌酐清除率的两倍。提示除了肾小球滤过外,还存在肾小管主动分泌。

化学名称为：2',3'-Didehydro-3'-deoxythymidine分子式：C10H12N2O4分子量：224.22

北京双鹭药业股份有限公司

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