司美格鲁肽片

1核准日期：XXXX 年 XX 月 XX 日

司美格鲁肽片说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

警告：甲状腺 C 细胞肿瘤风险完整的警示信息请参见说明书● 在啮齿类动物中，司美格鲁肽可引起甲状腺 C 细胞肿瘤。尚不清楚司美格鲁肽片能否导致人类甲状腺 C 细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌（MTC），因为尚未确定司美格鲁肽诱导的啮齿类动物甲状腺 C 细胞肿瘤与人类的相关性。● 司美格鲁肽片不得用于有 MTC 既往史或家族史患者以及 2 型多发性内分泌肿瘤综合征患者（MEN 2）。应告知患者可能的 MTC 风险及甲状腺肿瘤的症状。

通用名称：司美格鲁肽片商品名称：诺和忻®（Rybelsus®）英文名称：Semaglutide Tablets汉语拼音：Simeigelutai Pian

活性成份：司美格鲁肽[通过基因重组技术，利用酿酒酵母细胞生产的人胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物]。

化学名称：Nε26[ (S)-（22，40-二羧酸-10，19，24-三氧代-3，6，12，15-四氧杂-9，18，23-三氮杂四十烷-1-酰基）][Aib8，Arg34]GLP-1-（7-37）肽

2

分子式：C187H291N45O59分子量：4113.58g/mol辅料：沙波立沙钠、聚维酮 K90、微晶纤维素和硬脂酸镁。

3mg 片剂白色至浅黄色椭圆形片剂（7.5mm× 13.5mm），一面凹刻“3”，另一面凹刻“novo”。7mg 片剂白色至浅黄色椭圆形片剂（7.5mm× 13.5mm），一面凹刻“7”，另一面凹刻“novo”。14mg 片剂白色至浅黄色椭圆形片剂（7.5mm× 13.5mm），一面凹刻“14”，另一面凹刻“novo”。

• 可作为单药治疗，在饮食和运动基础上改善血糖控制。• 在饮食控制和运动基础上，接受二甲双胍和/或磺脲类药物治疗血糖仍控制不佳的成人2 型糖尿病患者。

（1）3mg；（2）7mg；（3）14mg。

用量

3司美格鲁肽片的推荐起始剂量为 3mg 每日一次，持续 30 天。30 天后，剂量应增加至推荐维持剂量 7mg 每日一次。7mg 每日一次给药至少 30 天后，如果疗效不佳，可将剂量增加至 14mg 每日一次。司美格鲁肽片的最大推荐单次给药日剂量为 14mg。尚未对服用 2 片 7mg 片剂以达到 14mg 剂量的效果进行研究，因此不推荐使用。当司美格鲁肽片与二甲双胍联合使用时，当前二甲双胍的剂量可继续维持。当司美格鲁肽片与磺脲类药物联合使用时，可考虑减少磺脲类药物的剂量，以降低低血糖风险（见

和

）。进行司美格鲁肽片剂量调整时无需进行自我血糖监测。但是，当开始使用本品与磺脲类药物联合治疗时，则可能需要自我血糖监测，以调整磺脲类药物的剂量，从而降低低血糖的风险。药物漏服如果漏服一剂药物，则应跳过漏服的剂量，并在第二天服用下一剂药物。特殊人群肾损害轻度、中度或重度肾损害患者无需调整剂量。在重度肾损害患者中使用司美格鲁肽片的经验有限。不建议终末期肾病患者使用本品（见

）。肝损害肝损害患者无需调整剂量。在重度肝损害患者中使用司美格鲁肽片的经验有限，在用本品治疗该类患者时应慎重（见

）。用法本品是每日一次的口服片剂。– 本品应空腹服用。– 应用一小口水（最多半杯水，相当于120ml）整片吞服。不应将片剂掰开、压碎或咀嚼，因为尚不清楚这是否会影响司美格鲁肽片的吸收。– 患者应在进食、饮水或服用其他口服药物前至少等待30分钟。等待不足30分钟会降低司美格鲁肽片的吸收（见

和

）。

安全性特征总结4在 10 项Ⅲa 期试验中，共有 5,707 例患者暴露于司美格鲁肽片。临床试验中最常报告的不良反应为胃肠系统疾病，包括恶心（十分常见）、腹泻（十分常见）和呕吐（常见）。不良反应列表表 1 列出了 2 型糖尿病患者所有在临床试验和上市后确定的不良反应（在

中进一步描述）。不良反应的发生频率基于 Ⅲa 期试验（不包括心血管结局试验）汇总。按照 系 统 器 官 分 类 和 绝 对 频 率列 出 不 良 反 应 。 频 率 定 义 为：十分 常见（ ≥1/10 ） ； 常 见 （ ≥1/100 至 <1/10 ） ； 偶见 （ ≥1/1000 至 <1/100 ） ； 罕见（≥1/10000 至<1/1000）和十分罕见（<1/10000）。在每个频率分组中，不良反应均按照严重性降低的顺序列出。

5表1 来自Ⅲa期试验和上市后的不良反应MedDRA系统器官分类十分常见 常见 偶见 罕见免疫系统疾病 超敏反应c 速发严重过敏反应代谢及营养类疾病低血糖a（与胰岛素或磺脲类药物合并用药）低血糖 a（与 其他 口服抗糖尿病药物合并用药）食欲减退

眼器官疾病 糖尿病视网膜病变并发症b

心脏器官疾病 心率升高胃肠系统疾病 恶心腹泻呕吐腹痛腹胀便秘消化不良胃炎胃食管反流病肠胃气胀嗳气胃排空延迟急性胰腺炎肝胆系统疾病 胆石症全身性疾病及给药部位各种反应疲劳各类检查 脂肪酶升高淀粉酶升高体重降低各类神经系统疾病味觉倒错a低血糖定义为血糖<3.0mmol/L或<54mg/dL。b糖尿病视网膜病变并发症是视网膜光凝、玻璃体内药物治疗、玻璃体出血和糖尿病相关失明（偶见）的复合终点。频率基于司美格鲁肽皮下注射制剂的心血管结局试验，但不能排除此已识别的糖尿病视网膜病变并发症风险也适用于本产品。c来自上市后药物不良反应 信息。也包括超敏反应相关不良事件（如皮疹和荨麻疹）的分组术语。6部分不良反应描述低血糖主要在司美格鲁肽片与磺脲类药物（<0.1%受试者，<0.001起事件/患者年）或胰岛素（1.1%受试者，0.013起事件/患者年 ）联合使用时观察到 严重低血糖（需要他人帮助）。司美格鲁肽片与除磺脲类药物以外的其他口服降糖药联合使用时，很少观察到低血糖事件（0.1%受试者，0.001起事件/患者年）。胃肠道不良反应当接受司美格鲁肽片治疗时，有15%的患者发生恶心，10%的患者发生腹泻，7%的患者发生呕吐。大部分事件的严重程度为轻度至中度，且持续时间较短。有4%的患者因不良事件停药。这些事件最常在治疗的最初几个月内报告。急性胰腺炎在Ⅲa期试验中，经裁定确认的急性胰腺炎 的发生率在 司美格鲁肽 片和对照药物组分别为<0.1%和0.2%。在心血管结局试验中， 司美格鲁肽片组经裁定证实的急性胰腺炎发生率为0.1%，安慰剂组为0.2%（见

）。糖尿病视网膜病变并发症在长达18个月的司美格鲁肽片临床试验中（涉及6,352例2型糖尿病患者），接受司美格鲁肽 片（4.2%）和对照药物（ 3.8%）治疗的受试者中报告糖尿病视网膜病变相关不良事件的比例相似。一项为期2年的司美格鲁肽 皮下注射 给药临床试验研究了 3,297例2型糖尿病患者，这些患者伴有心血管高风险、糖尿病病程长以及血糖控制不佳。在这项试验中，与安慰剂组（ 1.8%）相比， 司美格鲁肽 皮下注射 给药组（3.0%）有更多的患者发生了经裁定的糖尿病视网膜病变并发症事件。已有糖尿病视网膜病变的患者在接受胰岛素治疗后也观察到了这一结果。治疗差异出现在治疗早期并且持续整个试验期。糖尿病视网膜病变并发症的系统评价仅在心血管结局试验中进行。免疫原性与含蛋白或肽类的药物的潜在免疫原性一致，患者在接受司美格鲁肽片治疗后可能会产生抗体。基线后任何时间点抗司美格鲁肽抗体检测呈阳性的患者比例较低（0.5%），且试验结束时 没有患者产生 抗司美格鲁肽 中和抗体或具有内源性GLP-1中和效应的抗司美格鲁肽抗体。心率升高7曾有使用 GLP-1 受体激动剂后发生心率升高的情况。在Ⅲa 期试验接受本品治疗的患者中，观察到平均每分钟心跳（bpm）从基线 69~76 次增加 0~4 次/分钟（bpm）。上市后经验在司美格鲁肽（司美格鲁肽片的活性成份）上市后使用期间，报告了以下不良反应。由于以下反应来自规模不确定的人群自愿报告，因此通常不能可靠地估计其发生率或确定其与药物暴露量的因果关系。超敏反应：速发严重过敏反应、血管性水肿、皮疹、荨麻疹（见

和

）肝胆：胆囊炎、需行胆囊切除术的胆石症（见

）胃肠系统：胃排空延迟（见

）神经系统：味觉倒错（见

）

对本品活性成份或本品中任何辅料过敏者。甲状腺髓样癌（MTC）个人既往病史或家族病史，或 2 型多发性内分泌肿瘤综合征患者（MEN 2）（见

）。

本品不得用于 1 型糖尿病患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒。本品并非胰岛素的替代品。胃肠道反应和脱水使用 GLP-1 受体激动剂可能与胃肠道不良反应相关（见

。胃肠道不良反应可导致脱水，在极少数情况下可导致肾功能恶化。接受司美格鲁肽片治疗的患者应了解与胃肠道副作用相关的脱水潜在风险，并采取措施避免脱水。急性胰腺炎曾有使用 GLP-1 受体激动剂后发生急性胰腺炎的情况。应告知患者急性胰腺炎的特征性症状。如果怀疑胰腺炎，应停用司美格鲁肽片；一旦确诊胰腺炎，不应再使用司美格鲁肽片治疗。有胰腺炎病史的患者应慎用本品。低血糖接受司美格鲁肽片与磺脲类药物或胰岛素联合治疗的患者发生低血糖的风险可能会升高（见

）。开始司美格鲁肽片治疗时，可通过减少磺脲类或胰岛素药物的剂量来降低低血糖风险（见

）。8糖尿病视网膜病变在接受胰岛素和司美格鲁肽皮下注射给药治疗的糖尿病视网膜病变患者中，观察到发生进展性糖尿病视网膜病变并发症的风险增加，不能排除司美格鲁肽片的给药风险（见

）。糖尿病视网膜病变患者应慎用司美格鲁肽片。应依照临床指南，对此类患者进行密切监测和治疗。血糖控制的迅速改善与糖尿病视网膜病变一过性加重相关，但也不能排除其他作用机制。甲状腺 C 细胞肿瘤风险在司美格鲁肽临床相关血浆暴露水平下，小鼠和大鼠终身暴露后，会引起甲状腺 C 细胞肿瘤（腺瘤和癌）发生率呈剂量依赖性和治疗持续时间依赖性升高。目前尚不清楚司美格鲁肽片是否会引起人类甲状腺 C 细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌（MTC），因为尚未确定司美格鲁肽诱导的啮齿类动物甲状腺 C 细胞肿瘤与人类的相关性。另一种 GLP-1 受体激动剂利拉鲁肽在上市后报告了 MTC 病例；这些报告中的数据尚不足以确定或排除人类中 MTC 与 GLP-1 受体激动剂使用之间的因果关系。本品禁用于有 MTC 个人既往病史或家族病史的患者，或 MEN 2 患者。应告知患者使用本品可能的 MTC 风险，以及甲状腺肿瘤的症状（例如颈部肿块、吞咽困难、呼吸困难、持续性声音嘶哑）。对于使用本品治疗的患者，为早期发现 MTC 而常规进行血清降钙素或甲状腺超声监测的价值尚不明确。由于血清降钙素检测特异性低以及甲状腺疾病的背景发病率高，这些监测可能增加不必要程序的风险。血清降钙素值显著升高可能提示 MTC，MTC 患者的降钙素值通常＞50ng/L。如果检测了血清降钙素并发现升高，应进一步评估该患者。对于在体格检查或颈部影像中发现甲状腺结节的患者，也应进一步评估。急性肾损害在使用 GLP-1 受体激动剂治疗的患者中，已有关于急性肾损害和慢性肾衰竭加重的上市后报告，这些病例有时可能需要血液透析。这些事件中有些发生在没有已知的基础肾病的患者中。大多数报告的事件发生在既往出现过恶心、呕吐、腹泻或脱水的患者中。对于报告重度胃肠道不良反应的患者，应在开始使用本品或进行剂量递增时监测其肾功能。9超敏反应已在使用司美格鲁肽片治疗的患者中报告了严重的超敏反应（例如速发严重过敏反应、血管性水肿）。如发生超敏反应，应停用本品；立即给予标准治疗，并监测患者直至体征和症状消退。切勿用于既往对本品过敏的患者（见

）。其他 GLP-1 受体激动剂有引起速发严重过敏反应和血管性水肿的报告。既往曾对另一种 GLP-1 受体激动剂有血管性水肿或速发严重过敏反应史的患者应慎用本品，因为尚不明确此类患者接受本品治疗后是否更容易发生速发严重过敏反应。急性胆囊疾病在 GLP-1 受体激动剂临床试验和上市后报告了胆囊疾病（如胆石症或胆囊炎）的急性事件。在安慰剂对照试验中，1%接受司美格鲁肽片 7mg 治疗的患者报告了胆石症。接受司美格鲁肽片 14mg 或安慰剂治疗的患者未报告胆石症。如果怀疑胆石症，则需进行胆囊检查和适当的临床随访。治疗反应为了使司美格鲁肽片达到最佳效果，建议依从给药方案。如果司美格鲁肽片的治疗反应低于预期，则治疗医生应了解司美格鲁肽片的吸收具有高度变异性，其吸收可能很低 （2%~4%的患者没有任何药物暴露），并且 司美格鲁肽 片的绝对生物利用度较低。钠含量本品每片含 23mg 钠，相当于 WHO 推荐的成人每日最大摄入量 2g 钠的1%。对驾驶和机械操作能力的影响司美格鲁肽片对驾驶车辆或使用机器的能力没有影响或影响很小可以忽略不计。当本品与磺脲类药物联合使用时，应建议患者在驾驶和使用机器时采取预防措施，避免发生低血糖（见

）。

妊娠10妊娠妇女使用司美格鲁肽片的数据有限。本品禁用于妊娠期。如果患者准备怀孕，或已经怀孕，都应停止本品治疗。由于半衰期较长，计划妊娠前应至少停用本品 2 个月（见

）。哺乳不能排除对母乳喂养儿童的风险，因此不应在哺乳期使用本品。具有生育能力的女性接受司美格鲁肽片治疗时，推荐有生育能力的女性采取避孕措施。生育力司美格鲁肽片对人类生育力的影响尚不明确。动物试验结果显示，司美格鲁肽不会影响雄性大鼠的生育能力。在雌性大鼠中，在与母体体重减轻相关的剂量水平，可见发情期延长和排卵数量小幅减少（见

）。

尚未确立本品在 18 岁以下的儿童和青少年患者中使用的安全性和有效性。尚未获得相关数据。

根据临床试验数据，年龄对司美格鲁肽的药代动力学无影响。不需要根据年龄调整剂量。在年龄≥75 岁的患者中的治疗经验有限（见

）。

司美格鲁肽可延缓胃排空，可能会影响其他口服药物的吸收。司美格鲁肽片对其他药品的影响甲状腺素单次给予左旋甲状腺素后，甲状腺素的总暴露量（ AUC）（内源性水平校正）增加了 33%。最大暴露量（Cmax）保持不变。患者在接受司美格鲁肽片治疗的同时接受左旋甲状腺素治疗时，应考虑监测甲状腺功能。华法林司美格鲁肽片未改变华法林单次给药后 R-和 S-华法林的 AUC 或 Cmax，通过国际标准化比值（INR）测量的华法林的药效学作用的影响不具有临床相关性。但是，在接受华法林或其他香豆素衍生物治疗的患者开始司美格鲁肽片治疗时，建议频繁监测 INR。11瑞舒伐他汀与司美格鲁肽片联合给药时，瑞舒伐他汀的 AUC 增加了 41%[90% CI：24；60]。基于瑞舒伐他汀的宽治疗指数，认为暴露量的变化幅度没有临床意义。地高辛、口服避孕药、二甲双胍、呋塞米与司美格鲁肽片同时给药时，未观察到地高辛、口服避孕药（含炔雌醇和左炔诺孕酮）、二甲双胍或呋塞米的 AUC 或 Cmax 出现临床相关变化。尚未对与生物利用度非常低（F：1%）的药品的相互作用进行评估。其他药品对司美格鲁肽片的影响奥美拉唑与奥美拉唑联合给药时，未观察到司美格鲁肽的 AUC 或 Cmax 出现临床相关变化。在一项研究司美格鲁肽片与 5 片其他片剂联合给药的药代动力学试验中，司美格鲁肽的 AUC 降低了 34%，Cmax 降低了 32%。这表明如果同时给药，胃中存在多个片剂会影响司美格鲁肽的吸收。司美格鲁肽片给药后，患者应等待 30 分钟再服用其他口服药物（见

）。配伍禁忌不适用。

临床研究中司美格鲁肽过量的影响可能为胃肠道反应。如果出现药物过量，应根据患者的临床症状和体征采取适当的支持治疗。考虑到司美格鲁肽的半衰期较长（约 1 周）， 可能需要 对这些症状 进行长期 观察和治疗 （见

）。尚无针对司美格鲁肽过量的特异性解救药。

作用机制司美格鲁肽是一种 GLP-1 类似物，与人 GLP-1 具有 94%的序列同源性。司美格鲁肽作为 GLP-1 受体激动剂，可选择性结合并激活 GLP-1 受体（天然 GLP-1 的靶点）。GLP-1 是一种生理激素，通过 GLP-1 受体介导，对血糖具有多种作用。12导致司美格鲁肽半衰期延长的主要机制是与白蛋白结合，这会导致肾清除率降低和防止代谢降解。此外，司美格鲁肽可抵抗二肽基肽酶-4（DPP-4 酶）降解，保持稳定。当血糖较高时，司美格鲁肽通过刺激胰岛素分泌和降低胰高血糖素分泌，以葡萄糖依赖性方式降低血糖。司美格鲁肽的降血糖机制还涉及在餐后早期使胃排空轻度延迟。药效学治疗 12 周后，对司美格鲁肽片进行了下述药效学评价。空腹和餐后血糖：司美格鲁肽片可降低空腹和餐后血糖浓度。在 2 型糖尿病患者中，与安慰剂相比，司美格鲁肽片治疗导致空腹血糖相对降低 22%，餐后血糖相对降低 29%。胰高血糖素分泌：司美格鲁肽片可降低餐后胰高血糖素水平。在 2 型糖尿病患者中，与安慰剂相比，司美格鲁肽片可使餐后胰高血糖素相对降低 29%。胃排空：司美格鲁肽片会导致餐后早期胃排空轻度延迟，从而降低餐后血液循环中血糖升高的速度。空腹和餐后血脂：与安慰剂相比，司美格鲁肽片可使空腹甘油三酯和极低密度脂蛋白（VLDL）胆固醇分别降低 19%和 20%。高脂餐引起的餐后甘油三酯、VLDL 胆固醇分别降低 24%和 21%。空腹和餐后状态下 ApoB48 分别降低 25%和30%。药代动力学吸收司美格鲁肽口服给药的绝对生物利用度较低，吸收程度不同。根据推荐剂量每日给药并结合长半衰期可减少暴露量的日间波动。在健康受试者和 2 型糖尿病患者中对司美格鲁肽的药代动力学特征进行了广泛研究。口服给药后，司美格鲁肽的血浆峰浓度出现在给药后 1 小时。每日一次给药 4~5 周后达到稳态暴露量。在 2 型糖尿病患者中，司美格鲁肽片 7mg 和 14mg组的平均稳态浓度分别约为 6.7nmol/L和 14.6nmol/L；90%接受司美格鲁肽片 7mg治疗的受试者的平均浓度为 1.7nmol/L 至 22.7nmol/L，90%接受司美格鲁肽 片14mg 治疗的受试者的平均浓度为 3.7nmol/L 至 41.3nmol/L。司美格鲁肽的全身暴露量以剂量比例方式增加。13基于体外数据，沙波立沙钠可促进司美格鲁肽的吸收。司美格鲁肽的吸收主要发生在胃部。司美格鲁肽口服给药后的估计生物利用度约为 1%。受试者间的吸收变异性较高（变异系数约为 100%）。估计的受试者自身的生物利用度变异性不可靠。如果与食物或大量水同服，司美格鲁肽的吸收减少。较长时间的给药后空腹状态可导致较高的吸收。分布在 2 型糖尿病受试者中，估计的绝对分布容积约为 8L。司美格鲁肽可与血浆白蛋白广泛结合（>99%）。生物转化司美格鲁肽通过肽骨架的蛋白水解裂解和脂肪酸侧链的连续 β-氧化进行代谢。认为中性肽链内切酶（NEP）可能参与司美格鲁肽的代谢。消除司美格鲁肽相关物质的主要排泄途径是通过尿液和粪便排泄。约 3%的吸收剂量以司美格鲁肽原型的形式经尿液排泄。消除半衰期约为 1 周，末次给药后，司美格鲁肽将在循环中存在约 5 周。司美格鲁肽在 2 型糖尿病患者中的清除率约为 0.04L/h。特殊人群老年人群根据临床试验数据，年龄对司美格鲁肽的药代动力学无影响，临床试验对最高 92 岁的患者进行了研究。性别性别对司美格鲁肽的药代动力学没有具有临床意义的影响。人种和种族人种（白人、黑人或非裔美国人、亚洲人）和种族（西班牙裔或拉丁裔，非西班牙裔或拉丁裔）对司美格鲁肽的药代动力学无影响。体重体重对司美格鲁肽的暴露量有影响。体重越重，暴露量越低。在临床试验中评价了 40~188kg 体重范围，在此范围内司美格鲁肽可提供充分的全身暴露。肾损害14肾功能损害对司美格鲁肽的药代动力学并无具有临床意义的影响。在一项连续 10 天接受司美格鲁肽片每日一次给药的研究中，评价了司美格鲁肽片在轻度、中度或重度肾损害患者和接受透析的终末期肾病患者以及肾功能正常受试者中的药代动力学。基于Ⅲa 期研究数据，在 2 型糖尿病伴肾功能损害受试者中也证实了以上结论。肝损害肝功能损害对司美格鲁肽的药代动力学并无具有临床意义的影响。在一项连续 10 天接受司美格鲁肽片每日一次给药的研究中，在轻度、中度或重度肝损害患者与肝功能正常受试者中评价了司美格鲁肽的药代动力学。上消化道疾病上消化道疾病（慢性胃炎和 /或胃食管反流病） 对司美格鲁肽的药代动力学并无具有临床意义的影响。在伴或不伴上消化道疾病的 2 型糖尿病患者中评价了司美格鲁肽片每日一次连续给药 10 天的药代动力学。基于Ⅲa 期研究数据，在 2型糖尿病伴上消化道疾病受试者中也证实了以上结论。儿童人群尚未在儿童患者中开展司美格鲁肽研究。

临床有效性与安全性本品（诺和忻®）的有效性和安全性已在 8 项全球随机对照Ⅲa 期试验中进行了评价。在 7 项试验中，主要目的是评估血糖控制效果；在一项试验中，主要目的是评估心血管结局。这些试验纳入了 8,842 例随机化 2 型糖尿病患者（5,169 例接受司美格鲁肽片治疗），包括 1,165 例中度肾损害患者。患者的平均年龄为 61 岁（范围 18~92岁），40%的患者≥65 岁，8%的患者≥75 岁。比较了司美格鲁肽片与安慰剂或活性对照药物（西格列汀、恩格列净和利拉鲁肽）的有效性。另外两项纳入中国 2 型糖尿病患者的试验比较了本品 3mg、7mg 和 14mg 每日一次与安慰剂每日一次（521 例），及西格列汀 100mg 每日一次（1,441 例）相比的有效性和安全性。司美格鲁肽片的有效性不受基线年龄、性别、人种、种族、体重、BMI、糖尿病病程、上消化道疾病和肾功能水平的影响。15

单药治疗1)以安慰剂为对照研究（PIONEER 1）在一项为期 26 周的双盲试验中，703 例饮食和运动控制不佳的 2 型糖尿病患者随机接受司美格鲁肽片 3mg、司美格鲁肽片 7mg、司美格鲁肽片 14mg 或安慰剂每日一次治疗。表2 一项比较司美格鲁肽片与安慰剂的26周单药治疗试验结果（PIONEER 1）司美格鲁肽片7mg 司美格鲁肽片14mg安慰剂全分析集（N） 175 175 178HbA1c（%）基线 8.0 8.0 7.9较基线的变化1 -1.2 -1.4 -0.3与安慰剂的差异1[95% CI] -0.9[-1.1;-0.6]* -1.1[-1.3;-0.9]* -达到HbA1c<7.0%的患者（%） 69§ 77§ 31FPG（mmol/L）基线 9.0 8.8 8.9较基线的变化1 -1.5 -1.8 -0.2与安慰剂的差异1[95% CI] -1.4[-1.9;-0.8]§ -1.6[-2.1;-1.2]§ -体重（kg）基线 89.0 88.1 88.6较基线的变化1 -2.3 -3.7 -1.4与安慰剂的差异1[95% CI] -0.9[-1.9;0.1] -2.3[-3.1;-1.5]* -1不考虑治疗终止或开始补救药物治疗（使用多重插补的模式混合模型）。*优效性p<0.001（未校正双侧水平），多重性控制。§p<0.05，未进行多重性控制；对于“达到 HbA1c<7.0%的患者”，p 值对应比值比。2)以安慰剂为对照研究（PIONEER 11）在一项为期26周的双盲试验中，521例经饮食和运动控制不佳的2型糖尿病患者（包括390例中国患者）在经过4周导入期后随机接受司美格鲁肽 片3mg、司美格鲁肽片7mg、司美格鲁肽片14mg或安慰剂每日一次治疗。

16表3 一项比较司美格鲁肽片与安慰剂的26周单药治疗试验结果（PIONEER 11）司美格鲁肽片 7mg 司美格鲁肽片 14mg 安慰剂全分析集（N） 130 130 131HbA1c（%）基线 7.9 8.0 8.0较基线的变化 1 -1.5 -1.6 0.0与安慰剂的差异 1[95% CI] -1.4[-1.6;-1.2]* -1.5[-1.8;-1.3]* -达到 HbA1c<7.0%的患者（%） 85§ 79§ 25FPG（mmol/L）基线 8.7 8.5 9.0较基线的变化 1 -1.7 -1.9 0.3与安慰剂的差异 1[95% CI] -2.1[-2.4;-1.7]§ -2.2[-2.6;-1.8]§ -体重（kg）基线 80.8 79.7 81.1较基线的变化 1 -2.2 -3.0 -1.0与安慰剂的差异 1[95% CI] -1.2[-2.0;-0.4]* -2.0[-2.8;-1.2]* -1假设所有患者均持续接受治疗且没有开始使用补救药物（重复测量混合模型）。*优效性p<0.05（未校正双侧水平），多重性控制。§p<0.05，未进行多重性控制；对于HbA1c<7.0%的患者，p值对应比值比。

17本品与二甲双胍联合治疗1）与恩格列净比较，均与二甲双胍联合使用（PIONEER 2）在一项为期52周的开放性试验中，822例2型糖尿病患者随机接受司美格鲁肽片14mg每日一次或恩格列净25mg每日一次治疗（均与二甲双胍联合）。表4 比较司美格鲁肽片与恩格列净的52周试验结果（PIONEER 2）司美格鲁肽片14mg 恩格列净25mg全分析集（N） 411 410第26周HbA1c（%）基线 8.1 8.1较基线的变化1 -1.3 -0.9与恩格列净的差异1[95% CI] -0.4 [-0.6;-0.3]* -达到HbA1c<7.0%的患者（%） 67§ 40FPG（mmol/L）基线 9.5 9.7较基线的变化1 -2.0 -2.0与恩格列净的差异1[95% CI] 0.0[-0.2;0.3] -体重（kg）基线 91.9 91.3较基线的变化1 -3.8 -3.7与恩格列净的差异1[95% CI] -0.1[-0.7;0.5] -第52周HbA1c（%）较基线的变化1 -1.3 -0.9与恩格列净的差异1[95% CI] -0.4[-0.5;-0.3]§ -达到HbA1c<7.0%的患者（%） 66§ 43体重（kg）较基线的变化1 -3.8 -3.6与恩格列净的差异1[95% CI] -0.2[-0.9;0.5] -1不考虑治疗终止或开始补救药物治疗（使用多重插补的模式混合模型）。*优效性p<0.001（未校正双侧水平），多重性控制。§p<0.05，未进行多重性控制；对于“达到HbA1c<7.0%的患者”，p值对应比值比。

182）与西格列汀比较，均与二甲双胍联合使用 （PIONEER 12)在一项为期26周的双盲双模拟试验中，1,441例2型糖尿病患者（包括1,084例中国患者）随机接受司美格鲁肽片3mg、司美格鲁肽片7mg、司美格鲁肽片14mg或西格列汀100mg每日一次，均与二甲双胍联合使用。表5 比较司美格鲁肽片与西格列汀的26周试验结果（PIONEER 12）司美格鲁肽片7mg司美格鲁肽片14mg西格列汀100mg全分析集（N） 360 361 359HbA1c（%）基线 8.1 8.1 8.2较基线的变化 1 -1.3 -1.6 -0.6与西格列汀的差异 1[95% CI] -0.7[-0.8;-0.6]* -1.0[-1.1;-0.8]* -达到 HbA1c<7.0%的患者（%） 68§ 76§ 37FPG（mmol/L）基线 9.0 9.0 9.1较基线的变化 1 -1.7 -2.1 -0.5与西格列汀的差异 1[95% CI] -1.3[-1.6;-1.0]§ -1.6[-1.9;-1.3]§ -体重（kg）基线 80.1 79.0 78.3较基线的变化 1 -2.8 -3.8 -0.5与西格列汀的差异 1[95% CI] -2.3[-2.8;-1.8]* -3.3[-3.8;-2.8]* -1假设所有患者均持续接受治疗且没有开始使用补救药物（重复测量的混合模型）。*优效性p<0.05（未校正双侧水平），多重性控制。§p<0.05，未进行多重性控制；对于HbA1c<7.0%的患者，p值对应比值比。

药理作用司美格鲁肽是一种 GLP-1 类似物，与人 GLP-1 有 94%的序列同源性。司美格鲁肽作为 GLP-1 受体激动剂，可选择性地结合并激活 GLP-1 受体，GLP-1 受体是天然 GLP-1 的靶点。GLP-1 是一种通过 GLP-1 受体介导而对葡萄糖代谢产生多种作用的生理激素。司美格鲁肽通过刺激胰岛素分泌和降低胰高血糖素分泌的机制来降低血糖，两者均为葡萄糖依赖性。因此当血糖升高时，胰岛素分泌受到刺激而胰高血糖素分泌受到抑制。司美格鲁肽降低血糖的机制还涉及轻微延迟餐后早期胃排空。司美格鲁肽半衰期延长的主要机制是与白蛋白结合，使其肾清除率降低和保护其不被代谢降解；此外，司美格鲁肽能抵抗 DPP-4 酶的降解而保持稳定。沙波立沙钠为司美格鲁肽片剂中的辅料，是一种促吸收剂。毒理研究遗传毒性司美格鲁肽 Ames 试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。23生殖毒性大鼠生育力和胚胎-胎仔发育组合试验中，大鼠皮下注射给予司美格鲁肽0.01mg/kg/天、0.03mg/kg/天、0.09mg/kg/天[以 AUC 计，相当于人最大推荐剂量（MRHD）14mg/天的 0.2、0.7、2.1 倍]，雄性大鼠从交配前 4 周至交配期间给药，雌性大鼠从交配前 2 周至妊娠第 17 天给药。各剂量下未见对雄性大鼠生育力的影响。雌性母体大鼠在所有剂量下均可见药理作用介导的体重增重和摄食量减少，所有剂量下均可见动情周期延长，≥0.03mg/kg/天剂量下可见黄体数小幅减少，这些影响可能是继发于司美格鲁肽对摄食量和体重的药理作用的适应性反应；在子代中，在人体暴露量下可见胎仔生长减缓、内脏（心血管）和骨骼（颅骨、椎骨、肋骨）异常。机制评价表明，胚胎毒性涉及 GLP-1 受体介导的大鼠卵黄囊内胚胎营养供应受损。由于卵黄囊的解剖和功能的种属差异，以及由于GLP-1 受体在非人灵长类动物的卵黄囊中缺乏表达，因此认为该机制不太可能与人类相关。但是，不能排除司美格鲁肽对胎儿的直接影响。兔胚胎-胎仔发育试验中，兔于妊娠第 6 天至第 19 天皮下注射给予司美格鲁肽 0.0010mg/kg/天、0.0025mg/kg/天、0.0075mg/kg/天（相当于 MRHD 的 0.06、0.6、4.4 倍）。在所有剂量下均可见药理作用介导的母体体重增重和摄食量减少；≥0.0025mg/kg/天剂量下可见早期妊娠丢失及胎仔内脏（肾脏、肝脏）和骨骼（胸骨）轻微异常的发生率增加。食蟹猴胚胎-胎仔发育试验中，于妊娠第 16 天至第 50 天每周两次皮下注射给予司美格鲁肽 0.015mg/kg、0.075mg/kg、0.15mg/kg（相当于 MRHD 的 1.9、9.9、29 倍）。≥0.075mg/kg 剂量下可见药理作用介导的母体初始体重明显降低、体重增重和摄食量减少，与胎仔的散发性异常（椎骨、胸骨、肋骨）的发生相一致。食蟹猴围产期发育试验中，于妊娠第 16 天至第 140 天每周两次皮下注射给予司美格鲁肽 0.015mg/kg、0.075mg/kg、0.15mg/kg（相当于 MRHD的 1.3、6.4、14 倍）。≥0.075mg/kg剂量下可见药理作用介导的母体初始体重明显降低、体重增重和摄食量减少，与早期妊娠丢失的升高相一致，并导致子代略微偏小。在幼年大鼠中，司美格鲁肽可导致雄性和雌性动物的性成熟延迟。这些延迟对两种性别动物的生育力和生殖能力或雌性动物维持妊娠的能力均无影响。大鼠围产期发育试验中，于妊娠第 7 天至哺乳第 20 天每天一次经口给予沙24波立沙钠 1000mg/kg（未检测暴露水平），可见妊娠时间延长、死胎数量增加和子代存活率降低。沙波立沙钠可通过胎盘到达大鼠胎仔组织。哺乳大鼠乳汁中检测出的司美格鲁肽浓度比母体血浆低 3~12 倍。大鼠于哺乳期第 10 天单次给予沙波立沙钠，乳汁中可检测出沙波立沙钠和/或其代谢产物，乳汁中沙波立沙钠和/或其代谢产物的平均浓度比母体血浆高约 2~12 倍。致癌性CD-1 小鼠 2 年致癌性试验中，雄性小鼠皮下注射给予司美格鲁肽 0.3mg/kg/天 、1mg/kg/天、3mg/kg/天[以 AUC 计，相当于人最大推荐剂量（MRHD）14mg/天的9、33、113 倍]，雌性小鼠皮下注射给予司美格鲁肽 0.1mg/kg/天、0.3mg/kg/天、1mg/kg/天（相当于 MRHD 的 3、9、33 倍）。所有剂量组雄性和雌性动物均可见甲状腺 C 细胞腺瘤有统计学意义上的增加和 C 细胞癌数量上的增加。SD 大鼠 2 年致癌性试验中，皮下注射给予司美格鲁肽 0.0025mg/kg/天、0.01 mg/kg/天、0.025mg/kg/天、0.1mg/kg/天（0.0025mg/kg/天的暴露量低于定量下限；其余剂量的暴露量分别相当于 MRHD 的 0.8、1.8、11 倍），所有剂量组雄性和雌性动物均可见甲状腺 C 细胞腺瘤有统计学意义上的增加，≥0.01mg/kg/天组雄性可见甲状腺 C 细胞癌有统计学意义上的增加。大鼠甲状腺 C 细胞肿瘤与人类的相关性尚不清楚，也无法通过临床研究或非临床研究来确定其相关性。其他毒性沙波立沙钠大鼠机制研究中可见血浆、脑脊液中乳酸水平升高和葡萄糖水平下降。在接近临床暴露量时，少数动物观察到乳酸水平有小幅但具有统计学意义的升高（达 2 倍）。在更高暴露量下可见中度 -重度不良临床体征（包括嗜睡、呼吸异常、共济失调和活动减少、身体张力和反射减弱）以及血浆和脑脊液葡萄糖水平明显降低。上述 结果与细胞呼吸抑制相一致，且 沙波立沙钠 浓度≥临床Cmax 的 100 倍时可导致动物死亡。

贮藏于原始泡罩包装中，以避光和防潮。30℃以下储存。

铝/铝泡罩包装。25包装规格：10 片/盒（3mg，7mg，14mg）。

3mg：24 个月7mg：30 个月14mg：30 个月

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