吉非替尼片

本品主要成份为吉非替尼。

0.25g

本品单药适用于具有表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗(见

)。

本品的推荐剂量为 250 mg(1 片)，一日 1 次，口服，空腹或与食物同服直到出现疾病进展或不能耐受的毒性。如果漏服本品一次，应在患者记起后尽快服用。如果距离下次服药时间不足 12 小时，则患者不应再服用漏服的药物。患者不可为了弥补漏服的剂量而服用加倍的剂量(一次服用两倍剂量)。当不能整个片剂给药时，例如患者只能吞咽液体，可将片剂分散于水中。片剂应分散于半杯饮用水中(非碳酸饮料)无需压碎，搅拌至完全分散(约需 15 分钟)，即刻饮下药液。以半杯水冲洗杯子，饮下洗液。也可通过鼻胃管给予该药液。药物不良反应所致剂量调整出现以下任何一种情况的患者应暂停吉非替尼给药(长达 14 天)：肺病症状(呼吸困难、咳嗽、发热)急性发作或加重；NCICTCAE2 级或 2 级以上的 ALT 或 AST 升高；NCICTCAE3 级或 3 级以上的腹泻；出现重度眼病体征和症状或眼病加重(包括角膜炎)；NCICTCAE3 级或 3 级以上皮肤反应不良反应完全缓解或降至 NCICTCAE1 级后，可重新开始易瑞沙 250 mg 剂量治疗。以下情况需永久终止吉非替尼治疗(见

确诊间质性肺疾病(ILD)；重度肝损伤；胃肠穿孔；角膜溃疡性角膜炎；药物相互作用剂量调整CYP3A4 强诱导剂如果未出现重度药物不良反应，吉非替尼日剂量可增加至 500 mg，中止强效 CYP3A4 诱导剂给药后 7 天，重新开始吉非替尼 250 mg 给药(见

、

)。CYP3A4 抑制剂强效 CYP3A4 抑制剂(如酮康唑和伊曲康唑)能降低吉非替尼代谢，增加其血浆浓度。吉非替尼与强效 CYP3A4 抑制剂合并用药时，应监测不良反应(见

)。肝功能损伤肝硬化所致中度至重度肝功能损伤(ChildPughB 或 C)的患者吉非替尼血浆浓度增高。应密切监控这些患者的不良事件。肝转移导致天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶或胆红素升高的患者其血药浓度未见升高(见

、

)。肾功能损伤肌酐清除率 > 20 ml/分的肾功能损伤患者无需调整剂量。因肌酐清除率 ≤ 20 ml/分的患者的数据有限，因此，这些患者用药时应谨慎(见

)。

目前尚无本品用于 18 岁以下儿童或青少年患者安全性与疗效的资料，故不推荐使用。

安全性特征概述来自 ISEL、INTEREST 和 IPASS 三项Ⅲ期临床试验(包括 2462 例接受吉非替尼 250 mg 每日一次单药治疗的患者)的汇总数据集中，最常见(发生率 20% 以上)的药物不良反应(ADRs)为腹泻和皮肤反应(包括皮疹、痤疮、皮肤干燥和瘙痒)，一般见于服药后的第一个月内，通常是可逆性的。大约 10% 的患者出现严重的药物不良反应(按照美国国立癌症研究所[NCI]通用毒性评价标准[CTC]3 或 4 级)。因 ADR 停止治疗的患者有约 3%。接受吉非替尼治疗的 2462 例患者中，1.3% 患者发生 ILD 或类似 ILD 的药物不良反应(如，肺浸润、肺炎、急性呼吸窘迫综合症或肺纤维化)，其中，0.7% 为 3 级或更高级，3 例为致死性不良反应。这些研究中剔除了具有间质性肺疾病、药物诱导的间质性疾病、需甾体类药物治疗的放射性肺炎或具有临床意义的活动性间质性肺疾病病史的患者。不良事件列表表 1 给出了临床试验中和上市后报告的安全性概况，列出了相关不良反应发生频率的分类，这些发生率是基于 III 期临床试验 ISEL、INTEREST 和 IPASS 的汇总数据集中报告的相应不良事件的发生率。频率的分类没有考虑对照组报告的不良事件发生率，也未考虑研究者判断的与试验药物相关性。与实验室检查异常相关的不良反应的发生率，是基于相关的化验指标与基线相比变化程度达到或超过 2 个 CTC 级别的患者。各身体系统发生的不良反应按发生频率以降序排列。不良反应发生频率定义为：十分常见：>10％；常见：>1% 且 < 10%；偶见：>0.1% 且 < 1%；罕见：>0.01% 且 < 0.1%；十分罕见：<0.01%。表 1：按照系统/器官和发生率列出不良反应间质性肺病一项双盲的 III 期临床研究中(ISEL)，比较本品加最佳支持治疗(BSC)与安慰剂加 BSC 用于在既往接受过一个或两个化疗方案，且对最近的治疗无效或不耐受的局部晚期 NSCLC 患者(1692 例患者)，间质性肺病型事件的发生率在总体人群中相似，两治疗组均为约 1％。绝大多数报道的间质性肺病型事件均来自亚裔人群，接受本品或安慰剂治疗的亚裔人群患者中，间质性肺病的发生率相似，分别为约 3％和 4％。一例间质性肺病型事件导致死亡，为接受安慰剂治疗的患者。在日本的上市后药物监测研究中(3350 名患者)，报道的接受本品治疗的患者间质性肺病型事件的发生率为 5.8％。一项在日本的非小细胞肺癌患者中进行的流行病学病例对照研究中，12 周随访时间内间质性肺病的累积发生率的原始数据(未根据患者特征的不均衡而调整)，接受本品的患者为 4.0％，接受化疗的患者为 2.1％；与接受化疗相比，接受本品治疗发生间质性肺病的校正比值比为 3.2(95％的可信区间为 1.9-5.4)。相对于化疗而言，使用本品发生间质性肺病的风险升高，这主要见于治疗的前四周(校正比值比为 3.8,95％的可信区间为 1.9-7.7)，此后的相对风险较低(校正比值比为 2.5,95％的可信区间为 1.1-5.8)。在一项比较本品与卡铂/紫杉醇二联化疗用于一线治疗选择性的晚期 NSCLC 亚洲患者(1217 例)的 III 期开放临床试验中(IPASS)，ILD 型事件的发生率在吉非替尼治疗组为 2.6%，卡铂/紫杉醇治疗组为 1.4%。在该项临床研究的中国患者中，吉非替尼治疗组发生 1 例 ILD 型事件，为 0.5%，卡铂/紫杉醇治疗组发生 4 例，为 2.2%。

吉非替尼片上市后观察到以下不良反应。这些不良反应来自于无法确定样本量的自发报告，难以准确估计其发生频率。皮肤和皮下组织异常：皮肤不良反应是吉非替尼片十分常见的不良反应之一，可发生在身体任何部位，多表现为轻到中度的皮疹、干燥、瘙痒等。上市后不良反应监测已收到掌跖红肿综合征（手足综合征、手足皮肤反应）报告，表现为手掌和足底感觉异常、红斑、脱屑、水疱、出血、皲裂、水肿或角化过度等。

已知对该活性物质或该产品任一赋形剂有严重过敏反应者。

当考虑本品用于晚期或转移性 NSCLC 患者的治疗时，应对所有患者的肿瘤组织进行 EGFR 突变检测。确定具有 EGFR 基因敏感突变的患者推荐本品治疗。如果肿瘤标本不可评估，则可使用从血液(血浆)标本中获得的循环肿瘤 DNA(ctDNA)。只能使用经论证可用于测定肿瘤或 ctDNA 的 EGFR 突变状态的检测方法，检测方法须稳定、可靠并且灵敏，以避免出现假阴性或假阳性的测定结果。间质性肺病观察到接受本品治疗的患者发生间质性肺病，可急性发作，有死亡病例报告(见

)。如果患者呼吸道症状恶化，如呼吸困难，咳嗽，发热，应中断本品治疗，立即进行检查。当证实有间质性肺病时，应停止使用本品，并对患者进行相应的治疗。一项在日本进行的流行病学病例对照研究中，对接受本品或化疗的 3159 名非小细胞肺癌患者进行为期 12 周的随访，确定了以下出现间质性肺病的高风险因素(不考虑患者接受的本品还是化疗)：吸烟，较差的体力状态(PS ≥ 2)，在 CT 扫描上正常肺组织覆盖范围 ≤ 50%，距非小细胞肺癌诊断时间较短(<6 个月)，原有间质性肺炎，年龄较大( ≥ 55 岁)，伴有心脏疾病。两治疗组中发展为 ILD 的患者，如具有以下危险因素则死亡率增加：吸烟、在 CT 扫描上正常肺组织减少 ≤ 50%、原有间质性肺炎、年龄较大( ≥ 65 岁)，病灶与胸膜粘连( ≥ 50%)。肝毒性已观察到肝功能检查异常(包括丙氨酸氨基转移酶升高，天门冬氨酸氨基转移酶升高，胆红素升高)(见

),偶见有表现为肝炎。已有肝衰竭的个例报告，其中某些是致死性病例。因此，建议定期检查肝功能。肝转氨酶轻中度升高的患者应慎用本品。如果肝转氨酶升高加重，应考虑停药。严重持续的腹泻当患者出现重度或持续性腹泻、恶心、呕吐或厌食症状时，应告诫其即刻就医，因为这些症状均可能间接引起脱水。这些症状应按临床指证进行处理。消化道穿孔服用本品治疗的患者中已有消化道穿孔的报道，涉及的大多数患者本身包含其他已知的风险因素(如，同时服用类固醇药物、非甾体类抗炎药；消化道基础疾病、溃疡、年龄、吸烟史、穿孔部位的肠道转移肿瘤)。眼部症状出现任何提示角膜炎的症状或体征(如急性或加重的：眼部炎症、流泪、光敏感、视力模糊、眼部疼痛和/或眼部发红)的患者应立即转诊至眼科专科医生处。如确诊为溃疡性角膜炎，则应中断本品治疗；如果症状无缓解，或症状在再次服用吉非替尼时复发，则应考虑永久性终止本品治疗。大疱性和脱皮性皮肤病服用本品治疗的患者有报告发生大疱性病症，包括中毒性表皮坏死松懈症、Stevens-Johnson 综合症和多形性红斑。接受吉非替尼治疗的 2462 例患者中，2(0.08%)例患者报告多形性红斑和大疱性皮炎。如果患者出现重度大疱性、发疱或脱皮病症，应中断或中止吉非替尼治疗。其它在本品的临床试验中有脑血管事件的报告，但与本品的关系未确定。在一项对儿科患者进行本品和放疗治疗的 I/II 期临床研究中，45 名入选患者(这些患者为新诊断出脑干神经胶质瘤或未完全切除的幕上恶性神经胶质瘤)中，发生 4 例(1 例死亡)中枢神经系统出血。在一项单用本品治疗的临床研究中，一位患有室管膜瘤的儿童也出现了中枢神经系统出血。没有证据证明接受本品治疗的成年 NSCLC 患者的脑出血风险增高。对驾驶及操纵机器能力的影响在本品治疗期间，可出现虚弱的症状，出现这些症状的患者在驾驶或操纵机器时应给予提醒。皮肤毒性：严重皮肤不良反应（NCI CTCAE 3 级或 3 级以上）需暂停用药（见

），对皮肤反应进行早期干预有利于吉非替尼的持续治疗。患者用药期间出现皮肤感觉异常、红斑、脱屑、水疱、出血、皲裂、水肿或角化过度应及时就医。上市后不良反应监测已收到掌跖红肿综合征（手足综合征、手足皮肤反应）报告，患者在用药期间应注意减少皮肤压迫和摩擦，尤其防止对手掌和足底的压迫。

表皮生长因子受体(EGFR)在正常细胞和肿瘤细胞均有表达，在细胞的生长分化过程中起重要的作用。非小细胞肺癌细胞中的 EGFR 突变(外显子 19 缺失和外显子 21L858R 突变)可促进肿瘤细胞生长，抑制细胞凋亡，增加血管生成因子的产生，以及促进肿瘤转移。吉非替尼是野生型和某些突变型 EGFR 的可逆性抑制剂，可抑制 EGFR 受体酪氨酸的自体磷酸化，从而进一步抑制下游信号传导，阻止 EGFR 依赖的细胞增殖。吉非替尼对突变型 EGFR(外显子 19 缺失和外显子 21L858R 突变)的亲和力大于对野生型 EGFR 的亲和力。吉非替尼在临床相关浓度下也可抑制 IGF 和 PDGF 介导的信号传导；尚不明确吉非替尼对其他酪氨酸激酶的抑制作用。大多数敏感性 EGFR 激酶突变的非小细胞肺癌最终会对吉非替尼治疗产生耐药性。耐药机制可能包括：EGFRT790M 突变，旁路信号传导(例如 HER2 和 MET 基因扩增和 PIK3CA 突变)。在约 60％的病例中，耐药性与 T790M 突变相关。也有 5-10％的病例报告表型转换为小细胞肺癌。

静脉给药后，吉非替尼迅速清除，分布广泛，平均清除半衰期为 48 小时。癌症患者口服给药后，吸收较慢，平均终末半衰期为 41 小时。吉非替尼每天给药 1 次经 7-10 次给药后达到稳态，出现 2-8 倍蓄积。达到稳态后，24 小时间隔用药，血浆药物浓度最高和最低值之比一般维持在 2-3 倍范围之间。

口服给药后，吉非替尼的血浆峰浓度出现在给药后的 3 到 7 小时。癌症患者的平均绝对生物利用度为 59%。进食对吉非替尼吸收的影响不明显。分布

在稳态时吉非替尼的平均分布容积为 1400L，表明其在组织内分布广泛。血浆蛋白结合率约为 90%。吉非替尼与血清白蛋白及α1-酸性糖蛋白结合。

体外研究数据表明参与吉非替尼氧化代谢的 P450 同工酶主要是 CYP3A4。体外研究显示吉非替尼可有限地抑制 CYP2D6(见

)在动物研究中吉非替尼未显示酶诱导作用，在体外对其他的细胞色素 P450 酶也没有明显的抑制作用。吉非替尼的代谢中三个生物转化的位点已被确定：N-丙基吗啉基团的代谢，喹唑啉上甲氧取代基的脱甲基作用及卤化苯基基团类的氧化脱氟作用。在粪便中已有 5 种代谢物被完全鉴别，其主要代谢物是 O-去甲基吉非替尼，尽管它只占剂量的 14％。在人血浆中有 8 种代谢物被完全鉴别，主要代谢物是 O-去甲基吉非替尼。它对 EGFR 刺激细胞生长的抑制作用比吉非替尼弱 14 倍，对小鼠肿瘤细胞生长没有抑制作用。因此被认为对吉非替尼的临床活性不太可能有作用。体外研究表明，CYP2D6 参与 O-去甲基吉非替尼的产生。CYP2D6 在吉非替尼代谢清除过程中的作用已在以 CYP2D6 状态分型的健康志愿者的临床研究中被评价。在慢代谢者中未产生可测量水平的 O-去甲基吉非替尼。吉非替尼暴露的范围在快慢代谢人群中均非常大且重叠，但吉非替尼在慢代谢人群的平均暴露量比快代谢人群高 2 倍。由于不良反应与剂量和暴露相关，因此在缺乏活性 CYP2D6 的个体所达到的高平均暴露可能具有临床相关性。

吉非替尼总的血浆清除率约为 500 mL/min。主要通过粪便排泄，少于 4% 通过肾脏以原型和代谢物的形式清除。特殊人群人群动力学在癌症患者进行的以人群为基础的数据分析中，未发现预期的稳态血药谷浓度与患者年龄、体重、性别、种族或肌酐清除率之间有任何关系。肝功能损害在一项 I 期的开放性研究中，在肝硬化(根据 Child-Pugh 分级)引起的轻，中或重度肝功能损害的患者中单剂使用 250 mg 吉非替尼后，相比于健康受试者对照组，所有各组的暴露水平均有升高。在中及重度肝功能损害的患者中，吉非替尼的暴露水平平均升高 3.1 倍。这些患者均未患癌症，但均为肝硬化患者，有些患有肝炎。由于不良反应与吉非替尼的剂量和暴露相关，故这一暴露水平的升高可能具有临床相关性。在一项有 41 名实体瘤患者(有肝功能为正常的患者，有中度肝功能损害的患者，以及由于肝转移出现重度肝功能损害的患者)参加的临床研究中对吉非替尼进行了药代动力学评价。研究表明，日服 250 mg 本品 28 天后，达到稳态的时间，总血浆清除率及稳态值(Cmaxss,AUC24ss)在肝功能正常组和中度肝功能损害组之间是相似的。四名由于肝转移出现重度肝功能损害的患者其稳态值与肝功能正常组也相似。

IFUM 研究一项多中心、单组、开放性临床研究证实吉非替尼(IRESSA)作为一线治疗药物对报告 EGFR 外显子 19 缺失或 L858R 置换突变的转移性 NSCLC 患者的有效性和安全性。共 106 例未接受过治疗的转移性 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者接受 250mgIRESSA 给药，每日一次，直至出现疾病进展或不耐受毒性。主要疗效结果指标为盲态独立中心审核委员会(BICR)和研究者按 RECISTv1.1 标准评价的客观缓解率(ORR)。试验还包括其他结果测量指标缓解持续时间(DOR)。根据临床试验分析预期测定结果，合格患者需具有 EGFR 外显子 19 缺失或 L858R、L861Q、或 G719X 置换突变，且肿瘤标本无 T790M 或 S768I 突变或外显子 20 插入。采用 therascreen®EGFRRGQPCR 试剂盒对 87 例患者的肿瘤样本进行回顾性检测。研究人群特征包括：中位年龄 65 岁，年龄为 75 岁或以上(25%)，年龄小于 65 岁(49%)，白人(100%)，女性(71%)，从不吸烟者(64%)，WHOPS0(45%)，WHOPS1(48%)，WHOPS2(7%)和组织学腺癌(97%)。60 例患者报告外显子 19 缺失(65%)，29 例患者报告 L858R 置换突变(31%)，2 例患者各报告肿瘤标本出现 L861Q 或 G719X 置换突变。中位疗程为 8.0 个月，有效性结果总结如下表 2。表 2 疗效总结报告 EGFR 外显子 19 缺失和外显子 21L858R 置换突变的患者的缓解率相似。在肿瘤标本出现 G719X 置换突变的患者中观察到 2 例部分缓解，最小缓解持续时间分别为 2.8 个月和 5.6 个月。在 2 例肿瘤标本出现 L861Q 置换突变的患者中，1 例患者还达到部分缓解，最小缓解持续时间为 2.8 个月。循环肿瘤 DNA（ctDNA）在 IFUM 试验中，采用 TherascreenEGFRRGQPCR 试剂盒(Qiagen)，对来源于血浆的 ctDNA 和肿瘤组织样本进行了突变状态评估。1060 例经筛查的患者中，有 652 例患者的 ctDNA 和肿瘤组织样本均可评估。肿瘤组织和 ctDNA 均突变阳性患者的客观缓解率(ORR)为 77％(95％CI：66％〜86％)，而仅为肿瘤组织突变阳性的患者 ORR 为 60％(95％CI：44％，74％)。这些数据与 IPASS(Goto2012)试验预先计划的探索性日本亚组分析的结果一致。在 IPASS 研究中采用 EGFR 突变检测试剂盒(DxS)(N = 86)，使用来源于血清而非血浆的 ctDNA，进行 EGFR 基因突变分析。该项研究中，敏感性为 43.1％，特异性为 100％。

一项在中国 27 个中心进行的，在局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中应用吉非替尼维持治疗的随机、安慰剂对照、平行组临床研究。该研究探讨了吉非替尼对比安慰剂在局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者一线标准含铂方案化疗后维持治疗中的疗效、安全性和耐受性。患者( ≥ 18 岁，IIIB-IV 期 NSCLC，PS 评分 0-2)完成 4 周期一线含铂双药化疗后无进展或不可耐受毒副作用，按 1：1 比例随机分入吉非替尼组(250 mg/日)或安慰剂组。主要研究终点是无进展生存期(PFS)。次要终点包括总生存(OS)，客观缓解率(ORR)，疾病控制率(DCR)，症状改善率及耐受性。共 296 名患者(n = 148 吉非替尼组，n = 148 安慰剂组)参与随机分组(入组时间为 2008 年 9 月 26 日-2009 年 8 月 10 日)，两组人群的人口学和疾病特征相匹配(见表 4)。PFS 数据截止至 2011 年 1 月 24 日，患者中 91% 疾病进展，58% 死亡。结果显示，在中国局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中吉非替尼维持治疗组较安慰剂组的无进展生存期(PFS)显著延长，具体疗效结果见表 5。共 79 例患者(27%)进行了肿瘤组织 EGFR 突变检测，其基线特征与 ITT 人群相似，EGFR 突变阳性患者共 30 例(38.0%)，两组 EGFR 敏感突变型/野生型(例)分别为 15/25vs15/24。两组 EGFR 突变阳性患者中位 PFS(月)16.6vs2.8，HR = 0.17(95%CI0.07-0.42)；EGFR 野生型患者中位 PFS(月)2.7vs1.5，HR = 0.86(95%CI0.48-1.51)。

一项在亚洲，包括中国大陆，中国香港，印度尼西亚，日本，马来西亚，菲律宾，新加坡，中国台湾，泰国 9 个国家和地区，87 个中心进行的 III 期临床试验中入组了 1217 例晚期(IIIB 或 IV 期)NSCLC 患者，这些患者需符合如下条件：肿瘤组织学类型为腺癌，既往轻度吸烟(停止吸烟 > 15 年，吸烟 < 10 包/年)或从未吸烟，且既往没有接受过化疗。试验证明吉非替尼在无进展生存期(PFS)的指标上优于卡铂(AUC5.0 或 6.0)/紫杉醇(200 mg/m2)。这一结果随时间而改变，开始的时候显示卡铂/紫杉醇组更有益，随后显示吉非替尼组更有益，造成 PFS 结果不同的潜在原因是 EGFR 突变状态。EGFR 突变状态是吉非替尼和卡铂/紫杉醇相比的疗效的强有力的预测性生物标志物。吉非替尼组的客观缓解率(ORR，采用 RECIST 评估(完全缓解[CR] + 部分缓解[PR])，以下同)比卡铂/紫杉醇组更优。与卡铂/紫杉醇组相比，明显有更多的接受吉非替尼治疗的患者获得了有临床意义的生活质量的提高。对生物标志物数据进行了预先计划的探索性分析。共有 437 例患者具有可评价的 EGFR 突变分析数据。在 EGFR 突变阳性的患者中，吉非替尼组的 PFS 显著长于卡铂/紫杉醇组，而在 EGFR 突变阴性的患者中，卡铂/紫杉醇组的 PFS 显著长于吉非替尼组。使用 DxSEGFR29 突变检测试剂盒检测，如果使用突变阻断扩增系统(ARMS)方法，检测到 29 个 EGFR 突变中至少一个突变时，患者即被视为 EGFR 突变阳性(M + )。如果标本分析成功，但在 29 个 EGFR 突变中，没有检出任何一个 EGFR 突变，则认为患者突变阴性(M-)。EGFR 突变状态不明的亚组人群，其 PFS 结果(吉非替尼组的风险比：0.68；95% 置信区间：0.58~0.81；P<0.0001)与总人群相似。在 EGFR 突变阳性的患者中，吉非替尼组的 ORR 优于卡铂/紫杉醇组。在 EGFR 突变阴性的患者中卡铂/紫杉醇组的 ORR 优于吉非替尼组。IPASS 临床研究中，吉非替尼组与卡铂/紫杉醇组相比较的疗效结果见表 6。在 EGFR 突变阳性的患者中，与卡铂/紫杉醇组相比，明显有更多吉非替尼治疗的患者获得生活质量和肺部症状的改善。在 EGFR 突变阴性的患者中，与吉非替尼组相比，明显有更多接受卡铂/紫杉醇组的患者获得生活质量和肺癌症状的改善。IPASS 临床研究中，吉非替尼组与卡铂/紫杉醇组生活质量相比较的数据见表 7。IPASS 研究中国亚组结果在 IPASS 临床研究中，来自中国大陆的 20 个研究中心，372 名患者(为研究总人数的 31%)随机分为吉非替尼治疗组及卡铂/紫杉醇治疗组。研究的主要终点 PFS 在中国患者中的结果与总体的结果保持一致(不同国家和地区之间的交互检验 P = 0.4265)。具体临床研究结果见表 8。在该研究中，中国患者提供肿瘤标本供检测的比例与总体人群相比较低。共有 87 例中国患者具有可评价的 EGFR 突变分析数据[EGFR 突变阳性为 39 例，阴性为 48 例]。在 EGFR 突变阳性的患者中，无进展生存的风险比有利于吉非替尼(HR = 0.648,95%CI: 0.264, 1.591)，在 EGFR 突变阴性的患者中，无进展生存的风险比有利于卡铂/紫杉醇(HR = 3.552, 95%CI: 1.724, 7.318)。对患者总生存期的分析结果表明，在总体研究人群中，吉非替尼治疗组的总生存期与卡铂/紫杉醇组相比无显著的统计学差异(风险比：0.901，95% 置信区间：0.793~1.023；P = 0.1087)。中位总生存期：吉非替尼治疗组为 18.8 个月，卡铂/紫杉醇治疗组为 17.4 个月。根据 EGFR 突变状态，对亚组患者的总生存期进行分析，结果表明，吉非替尼治疗组与卡铂/紫杉醇治疗组相比，无 EGFR 突变阳性(风险比：1.002；95% 置信区间：0.756 ~1.328；中位总生存期分别为 21.6 个月和 21.9 个月)还是 EGFR 突变阴性(风险比：1.181；95% 置信区间：0.857~1.628;中位总生存期分别为 11.2 个月和 12.7 个月)的患者，其总生存期并无显著差异；突变状态不明的亚组患者其总生存期结果与总体人群一致(风险比：0.818；95% 置信区间：0.696~0.962；中位总生存期分别为：18.9 个月和 17.2个月)。在 IPASS 试验中，对于表皮生长因子受体(EGFR)基因具有敏感突变的且之前未接受任何治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者而言，使用吉非替尼治疗与卡铂/紫杉醇治疗相比，前者能延长患者的无进展生存期、获得更高的总缓解率、更好的生活质量和更高的症状缓解率；但两者在总生存期上并无显著差异。

遗传毒性

吉非替尼体外试验(细菌、小鼠淋巴瘤和人淋巴细胞)和大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性

在一项专门的大鼠生育力试验中，当吉非替尼的剂量 ≥ 120 mg/2(按体表面积剂量计，与临床用药剂量相当)时，可见发情紊乱发生率升高、黄体数减少以及每窝活胎数和子宫着床数减少。在大鼠妊娠及分娩期间经口给予吉非替尼 20 mg/kg/日(按体表面积剂量计，为临床用药剂量的 0.7 倍)，幼鼠存活率降低。在动物生殖毒性试验中，从器官形成期到离乳经口给予低于临床用药剂量的吉非替尼可引起胚胎毒性和新生动物死亡。妊娠大鼠从器官形成期到离乳给予吉非替尼 5 mg/kg，存活新生鼠减少；剂量为 20 mg/kg(按体表面积剂量计，与临床剂量大致相当)时毒性更为严重，幼仔出生后死亡的比例增加。兔给予吉非替尼 20 mg/kg/日(240 mg/2,按体表面积剂量计，约为临床用药剂量的 2 倍)胎仔体重降低。大鼠单次经口给予吉非替尼 5 mg/kg(按体表面积剂量计，约为临床用药剂量的 0.2 倍)，吉非替尼可透过胎盘；吉非替尼及某些代谢产物广泛分泌入乳汁。

在两年的小鼠致癌性试验中，当吉非替尼的剂量为 270 mg/2/日(自第 22 周开始由 375 mg/v/日减低至此剂量，按体表面积剂量计，约为临床用药剂量的 2 倍)时，雌性动物可见肝细胞腺瘤。在两年的大鼠致癌性试验中，当吉非替尼的剂量为 60 mg/2/日(按体表面积剂量计，约为临床用药剂量的 0.4 倍)时，雌性动物可见肝细胞腺瘤和肠系膜淋巴结血管瘤/血管肉瘤。尚不了解这些发现的临床相关性。

化学名称：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺

分子式：C22H24ClFN4O3分子量：446.90

Kagamiishi Plant, Nipro Pharma Corporation