吗替麦考酚酯分散片

本品主要成份为吗替麦考酚酯，其化学名称为：（E）-6-（1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-异苯并呋喃基）-4-甲基-4-己烯酸-2-吗啉代乙酯。

分子式：C23H31NO7分子量：433.50

0.25 g（按 C23H31NO7计）

适用于接受同种异体肾脏或肝脏移植的患者中预防器官的排斥反应，吗替麦考酚酯应该与环孢素 A 或他克莫司和皮质类固醇同时应用。

肾脏移植：成人肾移植患者，推荐口服剂量为 1 g，bid（日剂量为 2 g），虽然在临床试验中用过每次 1.5 g，bid（日剂量为 3 g），且是安全和有效的，但在肾脏移植中并没有效果上的优势。每天接受 2 g 吗替麦考酚酯的患者在总的安全性上比接受 3 g 的患者要好。肝脏移植：成人肝脏移植患者推荐口服剂量为 0.5-1 g，bid（每天剂量为 1-2 g）。在肾脏、心脏或肝脏移植后应尽早开始口服吗替麦考酚酯治疗。食物对麦考酚酸（MPA）AUC 无影响，但使 MPA Cmax下降 40%，因此推荐吗替麦考酚酯空腹使用。但是对稳定的肾脏移植患者，如果需要吗替麦考酚酯更以和食物同服。肝功能异常的患者：伴有严重肝实质病变的肾脏移植患者不需做剂量调整。但是，其他原因的肝脏疾病是否需要做剂量调整不清楚（见药理毒理和药代动力学）。对伴有严重肝实质病变的心脏移植患者尚无数据。老年人：合适的推荐剂量肾脏移植患者为 1 g，bid，肝脏移植患者为 0.5-1 g，bid（见老年用药）。剂量调整：对于有严重慢性肾功能损害（肾小球滤过率小于 25 ml/min/1.73m2）的肾移植患者，在度过了术后早期后，应避免使用大于每次 1 g，bid 的剂量。而且这些患者要严密观察。肾移植后移植物功能延迟恢复的患者，无需调整剂量（见药理毒理、药代动力学、注意事项）。严重慢性肾功能不全的患者同时接受心脏或肝脏移植的资料暂缺。如果潜在的益处大于潜在的危险，严重慢性肾功能不全的患者同接受心脏或肝脏移植后可以使用吗替麦考酚酯。如果出现中性粒细胞减少（绝对中性粒细胞计数<1.3 × 103/uL），吗替麦考酚酯应暂停或减量，进行相应的诊断性检查和适当的治疗（见注意事项、警告和不良反应）。

儿童使用该药的安全性和有效性尚未确证，儿童药代动力学资料有限，若使用必须多观察。

免疫抑制剂的副作用的发生常不易明确，因为一方面是基础病的存在，另一方面是其他多种药物联合应用，服用吗替麦考酚酯片或联合服用吗替麦考酚酯片，环孢菌素和皮质类固醇的主要不良反应包括腹泻、白细胞减少，脓毒症和呕吐，还有频繁的某些类型的感染。（见警告）使用吗替麦考酚酯片治疗难治性肾移植排异的安全性与在三组对照的每日 3 克，预防排异的试验中观察到的安全性相同。同接受环孢菌素静注治疗的病人相比，腹泻和白细胞减少，伴随贫血、恶心、腹痛、脓毒症、恶心和呕吐、消化不良等不良反应是主要的报道较多的副反应。接受免疫抑制方案的病人，包括合并药物的病人，接受吗替麦考酚酯片作为免疫抑制的病人，发生淋巴瘤和恶性肿瘤的危险性增加，尤其是皮肤（见警告）。术后 3 年内，在免疫方案中接受吗替麦考酚酯片治疗的病人发生淋巴增生性疾病或淋巴瘤，在一个预防肾移植排斥的对照实验中，每天 3 克的病人的发生率为 1.6%，每天 2 克的病人的发生率为 0.6%，安慰剂组为 0%，硫唑嘌呤组的发生率为 0.6%。在治疗难治性肾移植的对照实验中，平均随访为期 42 个月的淋巴瘤发生率为 3.9%。所有病人机会感染的危险性增高，危险性随免疫抑制负荷增加（见警告）。对肾移植病人，用吗替麦考酚酯片治疗和用咪唑嘌呤治疗，病人机会感染的总发生率相似。同年轻人相比，老年人，尤其那些接受吗替麦考酚酯片作为联合免疫抑制方案的一部分病人，一些感染（包括巨细胞病毒属组织浸入病），可能的胃肠出血和肺水肿的危险增加。吗替麦考酚酯片治疗肾移植排斥的临床 III 期对照实验，所报告的大于 10% 和 3-10% 的不良反应列于下表：

消化系统：结肠炎（有时由巨细胞病毒属引起），胰腺炎，小肠绒毛萎缩的个别病例。免疫抑制紊乱：严重的威胁生命的感染，例如脑膜炎和感染性心内膜炎偶有报道，有证据表明一定类型的感染如结核和非典型微生物感染有较高的发生频率。在使用该品治疗的患者中报告的进行性多灶性白质脑病（PML）病例中有患者死亡，报告的病例一般具有 PML 的危险因素，包括免疫抑制剂治疗和免疫功能缺损。先天性疾病：在怀孕期间联合应用吗替麦考酚酯和其他免疫抑制剂的孕妇的新生儿上有先天性畸形包括耳畸形的报道。呼吸系统：肺间质异常，包括致命的肺纤维化少有报道，但在抑制后服用本品的患者中如出现呼吸困难，呼吸衰竭等肺部症状时，应考虑从此方面加以诊断。该品上市后的其他不良反应同在对照的肾脏，心脏和肝脏抑制研究中的不良反应相似。

本药的过敏反应巳被观察到。因此，吗替麦考酚酯分散片禁用于对于吗替麦考酚酯和麦考酚酸有超敏反应的患者。

接受免疫抑制疗法的病人常采用联合用药方式，服用吗替麦考酚酯分散片作为联合应用免疫抑制药物时，有增加淋巴瘤和其他恶性肿瘤（特别是皮肤癌）发生的危险。这一危险与免疫抑制的强度和持续时间有关，而不是与某一特定药物有关。免疫系统的过度抑制也可能对感染的易感性增加，临床试验中吗替麦考酚酯分散片已与以下药物联合应用：抗淋巴细胞球抗体，环孢素和皮质激素类药物，以预防排斥反应和治疗难治性排斥。在使用该品治疗的患者中报告的进行性多灶性白质脑病（PML）病例中有患者死亡，报告的病例一般具有 PML 的危险因素，包括免疫抑制剂治疗和免疫功能缺损。对于免疫抑制患者，医生应考虑对报告有神经症状的患者采取 PML 鉴别诊断，还应该考虑将神经病学家的会诊意见作为临床指征。向育龄女性患者告知患者妊娠期间使用该品可能带来风险（流产/胎儿畸形）。要求育龄期女性患者必须接受避孕咨询服务，必须采取有效避孕措施建议计划怀孕的患者，不要使用该品，除非使用其他免疫抑制药物不能得到有效治疗。

服用吗替麦考酚酯分散片的病人，第一个月每周一次进行全血细胞计数，第二和第三个月每月两次，余下的一年中每月一次。如果发生中性粒细胞减少（中性粒细胞数绝对计数<1.3 × 103/微升），吗替麦考酚酯分散片应停止或减量使用，并对这些病人密切观察。严重慢性肾功能损害（肾小球滤过率<25 毫升/分/1.73 平方米），病人服用单剂量吗替麦考酚酯分散片后，血浆 MPA 和 MPAG 的曲线下面积，比轻度肾功能损害病人及健康人高，应避免使用超过每次 1 g 一天两次的剂量，并且应对这些病人密切观察（见药代动力学和特殊剂量部分）。移植后肾功能延迟恢复的病人，平均 0-12 小时 MPA 曲线下面积与正常恢复病人相仿，但 MPAG0-12 小时曲线下面积前者比后者高 2—3 倍。对这些肾功能延迟恢复的病人无需做剂量调整，但应密切观察（见药代动力学和注意事项部分）。吗替麦考酚酯分散片不能与硫唑嘌呤同时使用，对这两种药物同时使用尚未进行试验。已注意到消胆胺能显著减少 MPA 曲线下面积，不应与吗替麦考酚酯分散片同时服用能干扰肠肝再循环的药物，因为这些药物可能会降低吗替麦考酚酯分散片的药效。

吗替麦考酚酯口服后可迅速吸收并水解为麦考酚酸（MPA），MPA 是强效的、选择性的、竞争性和可逆性的次黄嘌岭单核苷酸脱氢酯（IMPDH）抑制剂，能够抑制鸟嘌呤核苷的从头合成途径使之不能形成 DNA，因为 T 和 B 淋巴绘胞的增殖严格依赖于嘌呤的从头合成，而其它的细胞可以利用补救途径，因此 MPA 有抑制淋巴细胞增殖的作用，MPA 可以判制有丝分裂原和同种特异性刺激物引起的 T 和 B 淋巴细胞增殖，MPA 还可以抑制 B 淋巴细胞产生抗体，MPA 可以抑制淋巴细胞和单核细胞糖蛋白的糖基化，而糖蛋白的糖基化是细胞与内皮细胞粘附相关的，因此可以抑制白细胞进入炎症和移植物排斥反应的部位。吗替麦考酚酯不能抑制外周血单核细胞活化的早期反应，如白介素-1 和白介素-2 的产生等，但可以抑制这些早期反应所导致的 DNA 合成和增殖反应。

据文献资料

口服后迅速大量吸收，并代谢为活性成份麦考酚酸（MPA）。口服平均生物利用度为静脉注射的 94%（根据 MPA 曲线下面积），口服后在循环中测不出 MMF 肾移植病人口服 MMF，其吸收不受食物影响，但在进食后血 MPA 最大浓度（Cmax）将降低 40%。

由于肠肝循环作用，服药后 6-12 小时将出现第二个血浆 MPA 浓度高峰，与消胆胺（4 克，一天三次）同时服用将使 MPA 曲线下面积减少约 40%，表明 MPA 通过肠肝循环的量很多，在临床有效浓度下，97% 的 MPA 与血浆白蛋白结合。

MPA 主要通过葡萄糖醛酸转移酶，代谢成 A 的酚化葡萄糖苷糖（MPAG），MPAG 无药理活性。

MMF 代谢以后有极少量 MPA（<1%）从尿液排出，多数（87%）以 MPAG 的形式从尿液排出。移植后近期内（<40 天），平均曲线下面积（AUC）和血浓度峰值（Cmax），比正常志愿者和移植肾功能稳定的病人约低 50%。

单剂研究（每组 6 例）显示，严重的慢性肾功能损害（肾小球滤过率<25 毫升/分/1.73 平方米）。MPA 曲线下面积比正常志愿者和轻度肾功能损害病人高 28-75%，同样情况下，MPAG 曲线下面积高 3-6 倍，与 MPAG 主要由肾脏排出一致，尚未进行严重慢性肾功能损害病人的 MMF 多次剂量药代动力学研究。移植手术后，肾功能延迟恢复的 MPA0-12 小时曲线下面积（AUC）与无肾功能延迟恢复患者无显著性差异，但无活性成分的 MPAG，其 0-12 小时曲线下面积比肾功能正常恢复病人高 2-3 倍。在酒精性肝硬化志愿者，肝脏实质疾病对 MPA 的糖苷酸化过程相对无影响，严重的胆道损害，如原发性胆汁性肝硬化，可能对这一过程产生影响。

致癌性、致畸性和对生殖的影响：在小鼠 104 周口服吗替麦考酚酯致癌性研究中，每日达 180 mg/kg 无致癌性，通过体表面积的差异校正，最大剂量是临床推荐用于肾脏移植剂量（2 g/d）的 0.5 倍，是心脏移植剂量（3 g/d）的 0.3 倍。在大鼠 104 周口服吗替麦考酚酯致癌性研究中，每日达 15 mg/kg 无致癌性，通过体表面积的差异校正，最大剂量是临床推荐用于肾是心脏移植剂量（3 g/d）的 0.3 倍。在大鼠 104 周口服吗替麦考酚酯致癌性研究中，每日达 15 mg/kg 无致癌性。通过体表面积的差异校正，最大剂量是档床推荐用于肾脏移植剂量的 0.08 倍，是心脏移植剂量的 0.05 倍。动物接受的剂量低于患者接受的剂量，但这是这些种属动物能耐受的最大量。5 个实验评价了吗替麦考酚酯潜在的遗传毒性，吗替麦考酚酯在小鼠淋巴瘤/胸腺嘧啶激酶分析和体内小鼠微核分析中显示有遗传毒性，在微生物突变分析，酵母菌基因转化分析和中国仓鼠卵巢组胞染色体畸变分析中显示无遗传毒性。吗替麦考配酯在 20 mg/kg/d 时对雄性大鼠的生殖能力无影响，通过体表面积的差异校正，这个剂量是临床推荐用于肾脏移植剂量的 0.1 倍，是心脏移植剂量的 0.07 倍。在雌性大鼠的生殖和生育研究中，在剂量为 4.5 mg/kg/d 时母鼠未出现毒性反应而 F1 代出现了畸形（主要是头和眼）。通过体表面积的差异校正，这个剂量是临床推荐用于肾脏移植剂量的 0.02 倍，是心脏移植剂量的 0.01 倍，对 F1 代或随后后代的生殖和生育无影响。

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