吗替麦考酚酯分散片

本品主要成份为吗替麦考酚酯化学名称：(E)-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸 2-(吗啉-4-基)乙酯

分子式：C23H31NO7分子量：433.49

0.25 g

吗替麦考酚酯适用于接受同种异体肾脏或肝脏移植的患者中预防器官的排斥反应。吗替麦考酚酯应该与环孢素 A 或他克莫司和皮质类固醇同时应用。

肾脏移植成人：对肾移植受者，推荐口服剂量为 1 g，bid（日剂量为 2 g）。虽然在临床试验中用过每次 1.5 g，bid（日剂量 3 g），且是安全和有效的，但在肾脏移植中并没有效果上的优势。每天接受 2 g 吗替麦考酚酯的患者在总的安全性上比接受 3 g 的患者要好。

成人肝脏移植受者推荐口服剂量为 0.5-1 g bid（日剂量 1-2 g）。在肾脏、心脏或肝脏移植后应尽早开始口服吗替麦考酚酯治疗。食物对 MPA AUC 无影响，但使 MPACmax下降 40%。因此推荐吗替麦考酚酯空腹服用。但是对稳定的肾脏移植受者，如果需要吗替麦考酚酯可以和食物同服。

伴有严重肝实质病变的肾脏移植受者不需要做剂量调整。但是，其他原因的肝脏疾病是否需要做剂量调整不清楚（见

和

）。对伴有严重肝实质病变的心脏移植受者尚无数据。

合适的肾脏移植受者推荐剂量为 1 g bid，肝脏移植受者为 0.5-1 g bid（见

）。剂量调整对于有严重慢性肾功能损害（肾小球滤过率小于 25 mL/min/1.73m2）的肾移植受者，在渡过了术后早期后，应避免使用大于每次 1 g，bid 的剂量。而且这些患者需要严密观察。肾移植后移植物功能延迟恢复的患者，无需调整剂量（见

、

和

）。严重慢性肾功能不全的患者同时接受心脏或肝脏移植的资料暂缺。如果潜在的益处大于潜在的危害，严重慢性肾功能不全的患者同时接受心脏或肝脏移植后可以使用吗替麦考酚酯。如果出现中性粒细胞减少（绝对中性粒细胞计数 ＜ 1.3 × 103/μL），吗替麦考酚酯应暂停或减量，进行相应的诊断性检查和适当的治疗（见

和

）。

根据肾脏移植后儿童的药代动力学和安全性数据，推荐剂量是吗替麦考酚酯口服 600 mg/m2bid（最大至 1 g bid）（参见

、

、

和

）。在接受心脏或肝脏同种异体移植的儿童患者的安全性和有效性尚未确定。

与免疫抑制剂使用有关的不良反应特征经常难以建立，一方面是因为基础疾病的存在，另一方面是因为其它多种药物的联合应用。临床试验在预防性肾脏、心脏和肝脏移植的排斥治疗反应过程中，使用本品联合环孢霉素和皮质类固醇激素的主要不良反应包括腹泻、白细胞减少症、败血症以及呕吐，而且有迹象表明存在着某种类型的感染发生增加，例如，机会感染等（见

）。研究显示，与本品静脉注射给药有关的不良反应特征与在口服给药中观察到的相似。使用本品治疗难治性肾脏移植的排斥反应的安全性特征与在三组对照中的，每日 3 g、预防肾脏排斥反应的试验中观察到的特征相同。同接受静注皮质类固醇激素治疗的患者相比，腹泻和白细胞减少症，伴随贫血、恶心、腹痛、败血症、恶心和呕吐、消化不良等不良反应是主要的报道较多的不良事件。恶性肿瘤接受免疫抑制方案的患者，包括合并药物的患者，接受本品作为部分免疫抑制的患者，发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤的危险性增加，尤其是皮肤发生的危险性增加（见

）。在对肾脏，心脏和肝脏移植随访至少 1 年的患者进行的对照临床试验当中，接受本品治疗（每日 2 g 或者 3 g）联合其它免疫抑制剂治疗的患者，有 0.4% 到 1% 发生淋巴增生性疾病或者淋巴瘤。1.6% 到 3.2% 的患者出现非黑色素瘤型皮肤癌；0.7% 到 2.1% 的患者出现其它类型的恶性肿瘤。在肾脏和心脏移植的患者的 3 年安全性资料当中，恶性肿瘤的发病率与 1 年的资料相比，并没有发现任何意外改变。肝脏移植受者均随访了 1 年以上，3 年以下。在治疗难治性肾移植排斥反应的对照试验中，平均随访为期 42 个月的淋巴瘤发生率为 3.9%。机会感染所有移植受者的机会感染的风险都增高，风险随免疫抑制负荷增加而加大（见

）。在接受本品（每日 2 g 或者 3 g）联合其它免疫抑制剂治疗且至少随访 1 年的肾脏（2 g 数据），心脏和肝脏移植受者当中进行了对照临床试验，最常见的机会感染是皮肤黏膜念珠菌病，巨细胞病毒血症/综合征和单纯疱疹病毒感染。其中巨细胞病毒血症/综合征的患者比例占 13.5%。儿童（年龄在 3 个月到 18 周岁之间）在对 100 名 3 个月到 18 周岁之间的儿科患者进行的临床研究中，给予 600 mg/m2吗替麦考酚酯每日两次口服以后，出现的不良药物反应的类型和频率，在整体上与给予 1 g 本品每日两次口服的成人患者中观察到的不良反应都是相似的。但是，以下在儿童当中出现的频率 ≥ 10% 的治疗相关不良事件，与成人中出现的治疗相关不良事件的频率相比，在儿科人群特别是在 6 周岁以下的儿童当中更加常见，包括：腹泻，白细胞减少症，败血症，感染以及贫血。老年患者（ ≥ 65 周岁）同年轻人相比，老年人，尤其是接受本品作为联合免疫抑制方案一部分的患者，某些感染（包括巨细胞病毒组织侵袭病）、可能的胃肠出血和肺水肿的危险增加（见

）。下列为本品口服给药的安全性特征在预防肾脏移植排斥的对照试验（3 项试验，2 g 和 3 g 的数据），一项对照心脏移植试验，和一项对照肝脏移植试验中，用本品治疗的患者 ≥ 10% 和 3%-＜10% 报告的不良事件如下表所示。下列为本品静脉内注射给药的安全性特征研究显示与本品静脉注射给药有关的不良反应特征与在口服给药中观察到的特征相似。由于外周静脉输液引起的不良事件主要是静脉炎和血栓形成，用静注本品治疗的患者观察到两者的发生率都是 4%。成人本品治疗临床试验中与环孢霉素和皮质类固醇激素并用时 ≥ 10% 和 3%-＜10% 患者报告的不良事件身体系统身体系统肾脏移植的患者报告的不良事件（n = 991）*心脏移植的患者报告的不良事件（n = 289）**肝脏移植的患者报告的不良事件（n = 277）***全身情况≥ 10%乏力、发热、头痛，感染、疼痛（包括腹部、背部和胸部）、水肿、败血症乏力、发热、寒战、头痛、感染、疼痛（包括腹部、背部和胸部）、水肿、败血症腹水、乏力、寒战、腹部增大、发热、头痛、疝气、感染、疼痛（包括腹部、背部和胸部）、水肿、腹膜炎、败血症3%-＜10%囊肿（包括淋巴囊肿和鞘膜积液）、腹部增大、面部水肿、流感样综合征、出血、疝气、不适、盆腔疼痛蜂窝织炎、囊肿（包括淋巴囊肿和鞘膜积液）、腹部增大、面部水肿、流感样综合征、出血、疝气、不适、颈部疼痛、皮肤苍白、盆腔疼痛脓肿、蜂窝织炎、囊肿（包括淋巴囊肿和鞘膜积液）、流感样综合征、出血、不适、颈部疼痛血液和淋巴系统≥ 10%贫血（包括低色素性贫血）、白细胞增多症、白细胞减少症、血小板减少症贫血（包括低色素性贫血）、瘀癍、白细胞增多症、白细胞减少症、血小板减少症贫血（包括低色素性贫血）、白细胞增多症、白细胞减少症、血小板减少症3%-＜10%瘀癍、红细胞增多症瘀点、凝血酶原时间延长、凝血活酶时间延长瘀癍、全血细胞减少、凝血酶原时间延长泌尿系统≥ 10%血尿、肾小管坏死、泌尿道感染肾功能异常（肾功能下降、血清肌酐升高）、少尿、泌尿道感染肾功能异常（肾功能下降、血清肌酐升高）、少尿、泌尿道感染3%-＜10%蛋白尿、排尿困难、肾盂积水、阳痿、肾盂肾炎、尿频排尿困难、血尿、阳痿、夜尿增多、肾功能衰竭、尿频、尿失禁、尿潴留急性肾功能衰竭、排尿困难、血尿、肾功能衰竭、鞘膜积液、尿频、尿失禁心血管系统≥ 10%高血压心律失常、心动过缓、心力衰竭、高血压、低血压、心包积液高血压、低血压、心动过速3%-＜10%心绞痛、房颤、低血压、体位性低血压、心动过速、血栓形成、血管扩张心绞痛、心律失常（包括室上性和室性期前收缩、房扑、室上性和室性心动过速）、房颤、心脏停搏、充血性心力衰竭、体位性低血压、肺动脉高压、晕厥、血管痉挛、静脉压升高动脉血栓、房颤、心律失常、心动过缓、血管扩张、晕厥代谢/营养≥ 10%高胆固醇血症、高血糖症、高钾血症、低钾血症、低磷酸血症酸中毒（代谢性或者呼吸性）、胆红素血症、尿素氮（BUN）升高、肌酐升高、酶水平升高（乳酸脱氢酶、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）、高胆固醇血症、高血糖症、高钾血症、高脂血症、高尿酸血症、高血容量、低钾血症、低镁血症、低钠血症、体重增加胆红素血症、尿素氮（BUN）升高、肌酐升高、愈合功能异常、高血糖症、高钾血症、低钙血症、低钾血症、低血糖症、低镁血症、低磷酸血症、低蛋白血症3%-＜10%酸中毒（代谢性或者呼吸性）、碱性磷酸酶升高、脱水、酶水平升高（γ-谷氨酰转肽酶、乳酸脱氢酶、AST 和 ALT）、肌酐升高、高钙血症、高脂血症、高血容量、低钙血症、低血糖症、低蛋白血症、高尿酸血症、体重增加愈合功能异常、碱性磷酸酶升高、碱中毒、脱水、痛风、低钙血症、低氯血症、低血糖症、低蛋白血症、低磷酸血症、低血容量、缺氧、呼吸性酸中毒、口渴、体重下降酸中毒（代谢性或者呼吸性）、碱性磷酸酶升高、脱水、酶水平升高（AST 和 ALT）、高胆固醇血症、高脂血症、高磷酸血症、高血容量、低钠血症、缺氧、低血容量、体重增加、体重下降胃肠道≥ 10%便秘、腹泻、消化不良、恶心和呕吐、口腔念珠菌病便秘、腹泻、消化不良、胃肠胀气、恶心和呕吐、口腔念珠菌病肝功能检查值升高（包括 AST、ALT）、厌食、胆管炎、胆汁淤积性黄疸、便秘、腹泻、消化不良、胃肠胀气、肝炎、恶心和呕吐、口腔念珠菌病3%-＜10%肝功能检查值升高（包括 AST、ALT）、厌食、胃肠胀气、胃肠炎、胃肠道出血、胃肠道念珠菌病、牙龈炎、牙龈增生、肝炎、肠梗阻、食管炎、口腔粘膜炎肝功能检查值升高（包括 AST、ALT）、厌食、吞咽困难、胃肠炎、牙龈炎、牙龈增生、黄疸、黑便、食管炎、口腔粘膜炎吞咽困难、胃炎、胃肠道出血、肠梗阻、黄疸、黑便、口腔溃疡、食管炎、直肠疾病、胃溃疡呼吸≥ 10%咳嗽加重、呼吸困难、咽炎、肺炎、支气管炎哮喘、咳嗽加重、呼吸困难、咽炎、胸腔积液、肺炎、鼻炎、鼻窦炎肺不张、咳嗽加重、呼吸困难、咽炎、胸腔积液、肺炎、鼻窦炎3%-＜10%哮喘、胸腔积液、肺水肿、鼻炎、鼻窦炎呼吸暂停、肺不张、支气管炎、鼻衄、咯血、呃逆、肿瘤、气胸、肺水肿、痰液增多、声音改变哮喘、支气管炎、鼻衄、过度通气、气胸、肺水肿、呼吸道念珠菌病、鼻炎皮肤及其附件≥ 10%痤疮、单纯疱疹痤疮、单纯疱疹、带状疱疹、皮疹瘙痒、皮疹、出汗3%-＜10%脱发、良性皮肤肿瘤、真菌性皮炎、带状疱疹、多毛症、瘙痒、皮肤癌、皮肤肥厚（包括光化性角化病）、出汗、皮肤溃疡、皮疹良性皮肤肿瘤、真菌性皮炎、出血、瘙痒、皮肤癌、皮肤肥厚、皮肤溃疡、出汗痤疮、真菌性皮炎、出血、单纯疱疹、带状疱疹、多毛症、良性皮肤肿瘤、皮肤溃疡、水疱大疱性皮疹神经≥ 10%头晕、失眠、震颤兴奋、焦虑、意识模糊、抑郁、头晕、肌张力增高、失眠、感觉异常、嗜睡、震颤焦虑、意识模糊、抑郁、头晕、失眠、感觉异常、震颤3%-＜10%焦虑、抑郁、肌张力增高、感觉异常、嗜睡惊厥、情绪不稳、幻觉、神经病、思维异常、眩晕兴奋、惊厥、谵妄、口干、肌张力增高、感觉减退、神经病、精神病、嗜睡、思维异常肌肉骨骼≥ 10%–腿部肌肉抽搐、肌痛、肌肉无力–3%-＜10%关节痛、腿部肌肉抽搐、肌痛、肌无力关节痛关节痛、腿部肌肉抽搐、肌痛、肌无力、骨质疏松特殊感觉≥ 10%–弱视–3%-＜10%弱视、白内障、结膜炎视觉异常、结膜炎、耳聋、耳痛、眼出血、耳鸣视觉异常、弱视、结膜炎、耳聋内分泌≥ 10%–––3%-＜10%糖尿病、甲状旁腺功能紊乱（PTH 水平升高）糖尿病、库欣综合征、甲状腺功能减退糖尿病全屏查看表格*（总计 n = 1，483）**（总计 n = 578）***（总计 n = 564）在上述研究预防肾脏移植排斥反应的三组对照试验当中，接受每日 2 g 本品治疗的患者的安全性特征在总体上优于接受 3 g 本品治疗的患者。上市后经验

严重的威胁生命的感染，例如脑膜炎和感染性心内膜炎偶有报道，有证据表明一定类型的感染如结核和非典型分枝杆菌感染有较高的发生率。在使用本品治疗的患者中报告的进行性多灶性白质脑病（PML）病例中有患者死亡，报告的病例一般具有 PML 的危险因素，包括免疫抑制剂疗法和免疫功能缺陷。在使用本品治疗的患者中有 BK 病毒相关性肾病的报道。这种感染可能造成严重的后果，有时可致肾移植物丢失。

）。

结肠炎（有时由巨细胞病毒属引起）、胰腺炎、及个别关于小肠绒毛萎缩的病例报告。本品上市后的其他不良反应同在对照的肾脏，心脏和肝脏移植研究中的不良反应相似。

本药的过敏反应已被观察到，因此本品禁用于对于吗替麦考酚酯、麦考酚酸或药物中的其他成分有超敏反应的患者。本品静脉制剂禁用于对聚山梨酯 80 有超敏反应的患者。孕妇用药信息以及避孕要求参见

。本品禁用于孕妇，因其可能致突变和致畸（见

）。本品禁用于未使用高效避孕方法的育龄期妇女（见

）。本品禁用于哺乳期妇女（见

）。

注意：禁止将本品注射液通过静脉快速注射或推注给药。

接受免疫抑制剂治疗的患者，包括联合用药，接受本品作为部分免疫抑制治疗，发生淋巴瘤及其它恶性肿瘤的危险性增加，尤其是皮肤（见

）。危险性与免疫抑制的强度和疗程有关，而与特定的免疫抑制剂无关。由于患者发生皮肤癌的危险性增加，应通过穿防护衣或含高防护因子的防晒霜来减少暴露于阳光和紫外线下。

免疫系统的过度抑制可增加对感染的易感性，包括机会感染，致死感染和败血症。这种感染包括潜伏病毒的再激活，如乙肝或丙肝病毒的再激活，或多瘤病毒引起的感染。已有使用免疫抑制剂治疗的肝炎病毒携带者因乙肝或丙肝病毒再激活引发肝炎的病例报道。使用本品治疗的患者中，有发生与 JC 病毒相关的进行性多病灶脑病（PML）病例中报道，且部分病例为致死性病例，PML 通常表现为轻偏瘫、冷淡、意识模糊、认知障碍和共济失调。报告的病例一般具有 PML 的危险因素，包括免疫抑制剂疗法和免疫功能缺损。对于免疫抑制患者，医生应考虑对报告有神经症状的患者采取 PML 鉴别诊断，还应请神经病学家给予专科意见。在肾移植后使用本品治疗的患者中有 BK 病毒相关性肾病的报道，这种感染可能造成严重的后果，有时候可能导致肾移植失败。对病人进行监测有助于发现其罹患 BK 病毒相关性肾病的风险。有确诊 BK 病毒相关性肾病迹象的患者应考虑降低其免疫抑制剂的用量。

在每日接受 3 g 本品治疗的肾移植受者、心脏移植受者、和肝移植受者中，分别有 2.0%、2.8%、3.6% 患者出现严重中性粒细胞减少症（中性粒细胞计数（ANC）＜0.5 × 103/mL）。患者在接受本品治疗的第一个月内，应每周完成一次全血细胞计数检验；在治疗的第二个月和第三个月内，应每月完成两次检验；然后至一年时，应每月完成一次检验。应特别监测中性粒细胞减少症的出现情况（见

：实验室检验）。中性粒细胞减少症的出现可能与本品有关，也可能与合用药物、病毒感染或综合原因等有关。如果出现中性粒细胞减少症（ANC＜1.3 × 103/mL），应中断本品给药，或降低剂量并密切观察（见

）。观察到预防肾移植、心脏移植、或肝移植排异反应患者最常出现中性粒细胞减少症的时间是移植后 31-180 天。在接受本品联合其他免疫抑制剂治疗的患者中，有报道发生单纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）。本品导致 PRCA 的机理尚不清楚；其他免疫抑制剂作为联合应用药物在免疫抑制治疗中引起 PRCA 的相关作用也尚不清楚。在一些病例中，随着本品剂量的减小或中止，发现 PRCA 是可逆的。然而，对于移植受者，降低免疫抑制作用可能使移植物遭受排斥风险增大。应告知接受本品治疗的患者，在出现任何感染症状、意外瘀肿、出血或其他骨髓抑制表征时应立即汇报。患者应被告知在本品治疗中进行疫苗接种可能效果欠佳。而且应当避免使用减毒活疫苗（见

）。流感疫苗接种是有益的。流感疫苗接种时，处方者应当参考国家指南。消化系统本品同消化系统不良反应的发生率增高有关，包括罕见的胃肠道溃疡、出血、穿孔，所以本品应慎用于有活动性消化系统疾病的患者。理论上讲，因为本品是次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂，应避免用于有罕见的次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）遗传缺陷的患者，如莱-尼综合征和 Kelley-Seegmiller 综合征。相互作用含有本品的联合免疫抑制方案转换时需谨慎，因为部分药物可以影响 MPA 肝肠循环，例如将环孢素转换为西罗莫司或贝拉西普，则可以避免干扰 MPA 的肝肠循环；或者反之，则可能导致 MPA 暴露的变化。其他可以干扰 MPA 肝肠循环的药物，例如消胆胺，抗生素，由于其可能会降低本品的血浆水平和有效性，也应慎用（见

）。不推荐本品和硫唑嘌呤联合使用，因为两者都可能引起骨髓抑制，联合给药没有进行临床研究。特殊人群用药严重慢性肾功能损伤的肾移植受者应避免使用大于 1 g bid 的剂量，且需严密观察。出现移植物功能延迟的患者中并不需要进行剂量调整，但患者应被密切监测。没有严重肾功能衰竭的心脏或者肝脏移植受者数据。与年轻人相比，老年患者发生不良事件的风险更高，例如某些感染（包括巨细胞病毒组织侵袭性疾病），和可能的胃肠道出血和肺水肿（见

）。本品禁用于孕妇和哺乳期妇女（见

）。本品口服混悬剂含有阿司帕坦，可产生苯基丙氨酸（每 5 mL 口服混悬液 2.78 mg）。因此，苯丙酮尿症的患者应慎用本品口服混悬剂。患者信息为患者出示完整给药说明，同时告知患者淋巴增生性疾病和某些其他恶性肿瘤的风险可能增加。告知患者，在接受本品治疗期间，需要患者反复接受实验室检验。告知育龄妇女，当在怀孕期间使用本品时，可能在前 3 个月内增加流产风险，还增加出生缺陷风险，他们必须采取有效避孕措施。与育龄女性患者商讨怀孕计划。**在开始接受本品前 4 周内，育龄妇女必须采取高效避孕措施（同时采取两种措施），当本品停止治疗后 6 周内，还必须继续采取避孕措施（见

）。**计划怀孕患者不应接受本品治疗，除非采用其他免疫抑制剂不能成功治疗。实验室检验在治疗的第一个月，应每周完成一次全血细胞计数，在治疗的第二个月和第三个月内，应每月完成两次检验，然后至一年时每月完成一次检验。

吗替麦考酚酯（简称 MMF）是麦考酚酸（MPA）的 2-乙基酯类衍生物。MPA 是高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂，可抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径，抑制有丝分裂原和同种特异性刺激物引起的 T 和 B 淋巴细胞增殖，还可抑制 B 淋巴细胞产生抗体，抑制淋巴细胞和单核细胞糖蛋白的糖基化，因此可抑制白细胞进入炎症和移植物排斥反应的部位。吗替麦考酚酯不能抑制外周血单核细胞活化的早期反应，如白介素-1 和白介素-2 的产生等，但可以抑制这些早期反应所导致的 DNA 合成和增殖反应。

口服或静脉给药后，吗替麦考酚酯迅速并完全代谢为活性代谢产物 MPA。药物口服吸收迅速和基本完全吸收。MPA 代谢为酚化葡萄糖醛麦考酚酸（MPAG）的形式，后者无药理活性。原药吗替麦考酚酯在静脉注射的过程中在身体中可以检测到，注射停止或口服后很短时间（大约 5 分钟）吗替麦考酚酯的浓度低于可定量的下限（0.4 μg/mL）。

在 12 例健康志愿者中口服吗替麦考酚酯的平均绝对生物利用度相当于静注的 94%（根据 MPA 的 AUC）。在肾移植受者中多次给药至每天 3 g 时，MPA 血浆浓度时间曲线下面积（AUC）表现为与剂量成比例的增高（见下述药代动力学参数表）。在肾移植受者每天用药 1.5 g bid 时，食物（27 g 脂肪，650 大卡热量）对吸收的程度无影响（根据 MPA 的 AUC）。但食物使 MPA 的 Cmax降低 40%（见

）。

在 12 例健康志愿者中静脉注射和口服的 MPA 的平均（±标准差）表观分布容积分别为 3.6（±1.5）和 4.0（±1.2）L/kg。在与临床相应的浓度，97% 的 MPA 与血浆白蛋白结合。在稳定期肾移植受者中 MPAG 正常浓度下，82% 的 MPAG 与血浆白蛋白结合；但 MPAG 的浓度升高时（见于肾功能异常和肾移植术后移植物功能延迟的患者），因为 MPAG 和 MPA 竞争与白蛋白结合，MPA 与白蛋白的结合下降。血和血浆的放射性浓度的平均比值约为 0.6，说明了 MPA 和 MPAG 没有广泛分布到血液的细胞成分。在体外研究中评价了其他试剂对 MPA 与血清白蛋白或血浆蛋白结合的影响，水杨酸（在血清白蛋白中 25 mg/dL 时）和 MPAG（在血浆蛋白中 ≥ 460 μg/mL 时）可以增加游离 MPA 的比例。在超过临床中能遇到的浓度时，环孢素 A、地高辛、萘普生、强地松、心得安、免疫抑制剂、茶碱、甲苯磺丁脲和华法令均不增加游离 MPA 的比例。MPA 的浓度高达 100 μg/mL 时对华法令、地高辛和心得安与蛋白结合无影响，但使茶碱的结合由 53% 降低到 45%，使苯妥英钠的结合由 90% 降低到 87%。

口服或静脉给药后吗替麦考酚酯完全代谢为活性产物 MPA。口服给药后在全身吸收前就代谢为 MPA。MPA 主要通过葡萄糖醛酸转化酶形成酚化葡萄糖醛麦考酚酸（MPAG），后者不是药理学上的活性成份。在体内，MPAG 通过肝肠循环被转化成 MPA。在健康志愿者口服吗替麦考酚酯后尿中也可检测到下列 2-羟基乙基吗啉成分：N-（2-羧基乙基）-吗啉、N-（2-羟基乙基）-吗啉和 N 端氧化的 N-（2-羟基乙基）-吗啉。在服药后 6-12 小时后可观察到血浆 MPA 浓度的第二个峰值。同时服用消胆胺（4 g，tid），可以使 MPA 的 AUC 大约降低 40%（主要降低了 AUC 曲线的终末部分的药物浓度）。这个现象提示了肝肠循环提高了 MPA 的血浆浓度。肾功能不全患者的吗替麦考酚酯的代谢物血浆浓度升高，MPA 提高 50% 和 MPAG 提高 3 到 6 倍。

只有少量以 MPA 形式从尿液中排出（不足剂量的 1%，可忽略）。口服放射标记的吗替麦考酚酯后，原有放射剂量可以完全回收，服用剂量的 93% 在尿中回收，6% 在粪便中回收。大多数（约 87%）药量以 MPAG 的形式从尿液中排出。在临床应用的浓度下，MPA 和 MPAG 通常不能通过血液透析清除。但是 MPAG 的血浆浓度升高（＞100 μg/mL）时少量 MPAG 可通过血液透析清除。胆酸结合剂，如消胆胺，通过影响药物的肝肠循环可以降低 MPA 的曲线下面积（见

）。MPA 的半衰期和血浆清除率的平均值（±标准差）在口服给药分别为 17.9（±6.5）小时和 193（±48）mL/min，在静脉给药分别为 16.6（±5.8）小时和 177（±31）mL/min。健康志愿者、肾脏移植、心脏移植和肝脏移植受者的药代动力学：下面用平均值（±标准差）来表明 MPA 的药代动力学参数，包括健康志愿者吗替麦考酚酯一次给药的参数和肾脏移植、心脏移植和肝脏移植受者多次给药的参数。肾脏移植、心脏移植和肝脏移植受者在移植后的早期（移植后 40 天内）较移植后晚期（移植后 3-6 月）的 MPAAUC 大约低 20-41%，平均 Cmax低 32-44%。在肾脏移植受者刚移植后静脉给予吗替麦考酚酯（1 g，2 小时输完，bid，连用 5 天）的 MPA AUC 较口服同样剂量者高约 24%。在肝脏移植受者中静脉给予吗替麦考酚酯 1 g bid，随后给予口服 1.5 g bid 的 MPA AUC 的平均值与肾脏移植后给予 1 g bid 相似。健康志愿者（单次剂量）、肾脏移植、心脏移植和肝脏移植受者（多次给药）给予吗替麦考酚酯后的药代动力学参数给药方案剂量和途径Tmax（h）Cmax（μg/mL）总 AUC（μg·h/mL）健康志愿者（单次给药）1 g/口服0.80（±0.36）（n = 129）24.5（±9.5）（n = 129）63.9（±16.2）（n = 117）肾脏移植受者（每天二次给药）剂量和途径Tmax（h）Cmax（μg/mL）二次剂量间期的 AUC（0-12 h）（μg·h/mL）5 天1 g/静脉1.58（±0.46）（n = 31）12.0（±3.82）（n = 31）40.8（±11.4）（n = 31）6 天1 g/口服1.33（±1.05）（n = 31）10.7（±4.83）（n = 31）32.9（±15.0）（n = 31）早期（40 天内）1 g/口服1.31（±0.76）（n = 25）8.16（±4.50）（n = 25）27.3（±10.9）（n = 25）早期（40 天内）1.5 g/口服1.21（±0.81）（n = 27）13.5（±8.18）（n = 27）38.4（±15.4）（n = 27）晚期（>3 月）1.5 g/口服0.90（±0.24）（n = 23）24.1（±12.1）（n = 23）65.3（±35.4）（n = 23）心脏移植受者（每天二次给药）剂量和途径Tmax（h）Cmax（μg/mL）二次剂量间期的 AUC（0-12 h）（μg·h/mL）早期（出院前）1.5 g/口服1.8（±1.3）（n = 11）11.5（±6.8）（n = 11）43.3（±20.8）（n = 9）晚期（>6 月）1.5 g/口服1.1（±0.7）（n = 52）20.0（±9.4）（n = 52）54.1（±20.4）（n = 49）肝脏移植受者（每天二次给药）剂量和途径Tmax（h）Cmax（μg/mL）二次剂量间期的 AUC（0-12 h）（μg·h/mL）4-9 天1 g/静脉1.50（±0.517）（n = 22）17.0（±12.7）（n = 22）34.0（±17.4）（n = 22）早期（5-8 天）1.5 g/口服1.15（±0.432）（n = 20）13.1（±6.76）（n = 20）29.2（±11.9）（n = 20）晚期（>6 月）1.5 g/口服1.54（±0.51）（n = 6）19.3（±11.7）（n = 6）49.3（±14.8）（n = 6）全屏查看表格（0-12 h）的数值是从 4 小时取样的数据中推断得到的，2 片 500 mg 的片剂与 4 片 250 mg 的片剂生物等效。

下面用平均值（±标准差）来表明在肾功能或肝功能异常的非移植受者单次口服吗替麦考酚酯的 MPA 的药代动力学参数。肾功能异常（患者例数）剂量Tmax（h）Cmax（μg/mL）AUC（0-96 h）（μg·h/mL）健康志愿者 GFR>80 mL/min/1.73m2（n = 6）1 g0.75（±0.27）25.3（±7.99）45.0（±22.6）轻度肾功能异常 GFR50-80 mL/min/1.73m2（n = 6）1 g0.75（±0.27）26.0（±3.82）59.9（±12.9）中度肾功能异常 GFR25-49 mL/min/1.73m2（n = 6）1 g0.75（±0.27）19.0（±13.2）52.9（±25.5）重度肾功能异常 GFR<25 mL/min/1.73m2（n = 7）1 g1.00（±0.41）16.3（±10.8）78.6（±46.4）肝功能异常（患者例数）剂量Tmax（h）Cmax（μg/mL）AUC（0-48 h）（μg·h/mL）健康志愿者（n = 6）1 g0.63（±0.14）24.3（±5.73）29.0（±5.78）酒精性肝纤维化（n = 18）1 g0.85（±0.58）22.4（±10.1）29.8（±10.7）全屏查看表格肾功能不全的患者在一个单剂研究中（每组 6 人），严重慢性肾功能不全的志愿受试者（肾小球滤过率（GFR）小于 25 mL/min/1.73m2）的血浆 MPA 的 AUC 比正常健康志愿者及肾功能轻度受损的志愿者（GFR>80 mL/min/1.73m2）高 28-75%。而且单次服用后，严重肾功能不全的志愿受试者 MPAG 的 AUC 比正常健康志愿者高 3-6 倍，这与我们已知的 MPAG 由肾脏消除一致。MPAG 长期增高的安全性尚无数据。严重慢性肾功能不全者（GFR 小于 25 mL/min/1.73m2）单次静脉给药 1 g 的血浆 MPAAUC 为 62.4（±19.3）μg·h/mL（n = 4）。对严重慢性肾功能不全患者，多剂量吗替麦考酚酯的代谢情况尚未研究（见

和

）。肾移植术后移植物功能延迟的患者平均 MPA 的 AUC（0-12 h）与那些移植物功能正常的术后患者相类似。在出现移植物功能延迟的患者中有可能出现短暂的血浆 MPA 游离比例增高或浓度升高，但在出现移植物功能延迟的患者中并不需要进行剂量调整。肾移植术后移植物功能延迟的患者平均 MPAG 的 AUC（0-12 h）与那些移植物功能正常的术后患者相比高 2-3 倍（见

和

）。在 8 例肾移植后原发性移植物无功能的患者中，28 天多次给药后血浆 MPAG 的浓度累积到 6-8 倍，MPA 的浓度累积到 1-2 倍。吗替麦考酚酯的药代动力学并不因血液透析而改变。血液透析通常不能清除 MPA 和 MPAG。但是 MPAG 的血浆浓度升高（>100 μg/mL）时少量 MAPG 可通过血液透析清除。肝功能不全患者18 例酒精性肝硬化和 6 例健康志愿者参加了单次剂量（1 g 口服）的研究，结果表明健康志愿者和酒精性肝硬化者的药代动力学参数相似，提示了肝脏对 MPA 的葡萄糖醛酸化过程相对不受肝实质疾病的影响。但是要注意到不知因何原因本试验中健康志愿者的 AUC 较其他试验的健康志愿者低 50%，这样使健康志愿者和酒精性肝硬化者之间很难比较。其他原因的肝脏疾病如原发胆汁性肝硬化可能产生不同效果。6 例因酒精性肝硬化而重度肝功能异常（氨基比林呼吸实验小于剂量的 0.2%）患者给予单次剂量（1 g 静脉给药），MMF 可以迅速转换为 MPA。MPA AUC 为 44.1（±15.5）μg·h/mL。儿童（年龄 ≤ 18 岁）在同种异体移植后接受了吗替麦考酚酯口服 600 mg/m2bid 治疗的 55 例儿童（1-18 岁）中评价了 MPA 和 MPAG 的药代动力学参数。MPA 的药代动力学参数见下表。不同年龄和同种异体移植后不同时间的 MPA 的药代动力学参数（平均值±标准差）年龄（例数）时间峰值时间（h）剂量校正后a的 Cmax（μg/mL）剂量校正后a的 AUC（0-12 h）（μg·h/mL）1-2 岁（6）d早期（7 天）3.03（4.70）10.3（5.80）22.5（6.66）1-6 岁（17）早期（7 天）1.63（2.85）13.2（7.16）27.4（9.54）6-12 岁（16）早期（7 天）0.94（0.546）13.1（6.30）33.2（12.1）12-18 岁（21）早期（7 天）1.16（0.830）11.7（10.7）26.3（9.14）ᵇ1-2 岁（4）d晚期（3 月）0.725（0.276）23.8（13.4）47.4（14.7）1-6 岁（15）晚期（3 月）0.989（0.511）22.7（10.1）49.7（18.2）6-12 岁（14）晚期（3 月）1.21（0.532）27.8（14.3）61.9（19.6）12-18 岁（17）晚期（3 月）0.978（0.484）17.9（9.57）53.6（20.3）ᶜ1-2 岁（4）d晚期（9 月）0.604（0.208）25.6（4.25）55.8（11.6）1-6 岁（12）晚期（9 月）0.869（0.479）30.4（9.16）61.0（10.7）6-12 岁（11）晚期（9 月）1.12（0.462）29.2（12.6）66.8（21.2）12-18 岁（14）晚期（9 月）1.09（0.518）18.1（7.29）56.7（14.0）全屏查看表格剂量调整为相当于 600 mg/m2b n = 20c n = 16d 一个亚组为 1-6 岁儿童服用吗替麦考酚酯混悬液 600 mg/m2bid（最大 1gbid）的平均 MPA AUC 值与成人肾移植后早期服用吗替麦考酚酯胶囊 1 g bid 相似。数据的变异率很大。在成人中观察到移植后早期的 MPA AUC 值是移植后晚期（>3 月）的 45%-53%。在 1-18 岁间的儿童，移植后早期和晚期的 MPA AUC 值相似。性别从几个试验的数据汇总来观察 MPA 的药代动力学有无差别（剂量调整为相当于 1 g/m2）。男性和女性的 MPA AUC（1-12 h）值分别为 32.0±14.5（n = 79）和 36.5±18.8 μg·h/mL（n = 4）；男性和女性的 MPACmax分别为 9.96±6.19 和 10.6±5.64 μg/mL。差异无临床意义。老人吗替麦考酚酯在老年人中的药代动力学数据未被正式研究过。

多个随机双盲多中心的试验研究了吗替麦考酚酯和强地松、环孢素 A 联合应用对移植器官排斥反应的安全性和有效性，其中肾移植试验 3 个、心脏移植试验 1 个和成人肝移植试验 1 个。一个随机开放多中心的注册试验研究了吗替麦考酚酯和强地松、他克莫司合用预防肝移植器官排斥反应的安全性和有效性。肾脏移植3 个试验中比较了 2 个剂量（1 g bid 和 1.5 g bid）的口服吗替麦考酚酯与硫唑嘌呤对预防急性排斥事件的作用，均与环孢素 A 和强的松联合应用。其中 1 个试验应用抗胸腺球蛋白治疗。这些试验在不同的单位进行，1 个包括美国的 14 个研究单位，1 个包括了欧洲的 20 个研究单位，1 个包括欧洲、加拿大和澳大利亚的 21 个研究单位。主要的疗效指标是移植后最初 6 月内治疗失败的每个治疗组的患者比例，治疗失败定义为活检证实的急性排斥反应、发生死亡、移植失败或无活检证实排斥反应但因其他任何原因提前中断研究的情况。吗替麦考酚酯与抗胸腺球蛋白治疗（1 个试验）和环孢素 A/强的松（所有 3 个试验）联合方案与下列治疗方案进行了比较：1.抗胸腺球蛋白/硫唑嘌呤/环孢素 A/强的松，2.硫唑嘌呤/环孢素 A/强的松，3.环孢素 A/强的松。吗替麦考酚酯和环孢素 A/强的松联合方案能降低移植后最初 6 个月内的治疗失败的发生率。下表总结了这些试验的结果。这些表格显示了治疗失败患者的比例，活检证实的发生急性排斥反应患者的比例，除死亡和移植失败且无活检证实排斥反应外的由于其他任何原因提前中断研究的患者比例。提前中断研究的患者要随访死亡和移植失败情况，累积死亡和移植失败发生率单独总结。提前中断研究的患者不随访终止研究后的排斥反应的发生情况。吗替麦考酚酯治疗组除死亡和移植失败且无活检证实排斥反应外的由于其他任何原因提前中断研究的患者比例高于对照组，在吗替麦考酚酯 3 g/d 组最高。因此急性排斥反应的比例可能会被低估，尤其在吗替麦考酚酯 3 g/d 组。肾脏移植试验治疗失败的发生率（活检证实的排斥反应或因其他任何原因早期中断研究）美国试验a（n = 499）吗替麦考酚酯 2 g/d（n = 167）吗替麦考酚酯 3 g/d（n = 166）硫唑嘌呤 1-2 mg/kg/d（n = 166）所有治疗失败31.1%31.3%47.6%无急性排斥反应的早期中断研究b9.6%12.7%6.0%活检证实的排斥反应19.8%17.5%38.0%全屏查看表格欧洲/加拿大/澳大利亚亚试验c（n = 503）吗替麦考酚酯 2 g/d（n = 173）吗替麦考酚酯 3 g/d（n = 164）硫唑嘌呤 100-150 mg/d（n = 166）所有治疗失败38.2%34.8%50.0%无急性排斥反应的早期中断研究13.9%15.2%10.2%活检证实的排斥反应19.7%15.9%35.5%全屏查看表格欧洲试验d（n = 491）吗替麦考酚酯 2 g/d（n = 165）吗替麦考酚酯 3 g/d（n = 160）安慰剂（n = 166）所有治疗失败30.3%38.8%56.0%无急性排斥反应的早期中断研究11.5%22.5%7.2%活检证实的排斥反应17.0%13.8%46.4%全屏查看表格a 抗胸腺球蛋白/吗替麦考酚酯或硫唑嘌呤/环孢素 A/强的松b 不包括因死亡或移植失败而早期终止研究的病例c 吗替麦考酚酯或硫唑嘌呤/环孢素 A/强的松d 吗替麦考酚酯或安慰剂/环孢素 A/强的松12 月时累积移植失败或死亡发生率总结如下：尚未发现吗替麦考酚酯治疗在移植失败或患者死亡方面的优势。在数据上，3 个试验均表明吗替麦考酚酯 2 g/d 或 3 g/d 治疗组的患者临床结果好于对照组，3 个试验中的 2 个表明吗替麦考酚酯 2 g/d 治疗组的患者临床结果好于 3 g/d 治疗组。所有治疗组中提前终止吗替麦考酚酯治疗的患者在移植失败和 1 年死亡率方面均较差。肾脏移植试验累积移植物丢失和 12 月时患者死亡率试验吗替麦考酚酯 2 g/d吗替麦考酚酯 3 g/d硫唑嘌呤或安慰剂美国8.5%11.5%12.2%欧洲/加拿大/澳大利亚11.7%11.0%13.6%欧洲8.5%10.0%11.5%全屏查看表格

一项开放的安全性和药代动力学研究在美国（9 个中心）、欧洲（5 个中心）和澳大利亚（1 个中心）完成，100 例儿童（3 月-18 岁）服用吗替麦考酚酯口服混悬液 600 mg/m2bid（最大至 1 g bid）和环孢素 A/强的松预防肾脏的同种异体肾移植的排斥反应。儿童患者可很好耐受吗替麦考酚酯（见

），药代动力学方面与成人口服吗替麦考酚酯胶囊 1 g bid 相类似（见

）。各年龄组（3 月-6 岁、6-12 岁和 12-18 岁组）的活检证实的排斥反应相类似。6 月时总的活检证实的排斥反应比例与成人相类似。移植后 12 月时移植物丢失（5%）或死亡发生率（2%）与成人肾脏移植受者相似。心脏移植一项关于心脏移植受体的双盲随机平行对照的多中心试验在美国的 20 个中心、加拿大的 1 个中心、欧洲的 5 个中心和澳大利亚的 2 个中心完成。总共入组 650 例患者，其中 72 例未服用研究药物，578 例服用了研究药物。患者服用吗替麦考酚酯 1.5 g bid（n = 289）或硫唑嘌呤 1.5-3.0 mg/kg/d（n = 289），同时联合应用环孢素 A/强的松作为维持性免疫抑制治疗。2 个主要的疗效指标是：1.移植后最初的 6 月内至少有一次心脏内膜心肌活检证实的排斥反应同时合并有血液动力学障碍、再次移植或死亡的患者比例；2.移植后最初 12 月内死亡或再次移植的患者比例。提前退出治疗的患者要随访 6 月内的同种移植排斥发生率和 12 月内的死亡率。排斥反应：有活检证实同时合并有血液动力学障碍的排斥反应在吗替麦考酚酯治疗组和硫唑嘌呤治疗组之间无差别。生存率：在入组所有患者中，12 月内死亡或再次移植方面本品治疗组与硫唑嘌呤治疗组无统计学差异。在接受治疗的患者中，死亡或再次移植的 97.5% 置信区间的下限为 0.9 时，本品治疗组优于硫唑嘌呤治疗组。（见下表）6 月内的排斥反应/12 月内的死亡或再次移植所有患者接受治疗的患者硫唑嘌呤 N = 323吗替麦考酚酯 N = 327硫唑嘌呤 N = 289吗替麦考酚酯 N = 2896 月内有活检证实同时合并有血液动力学障碍的排斥反应*121（38%）120（37%）100（35%）92（32%）12 月内死亡或再次移植49（15.2%）42（12.8%）33（11.4%）18（6.2%）全屏查看表格符合下列任何标准即认为有血液动力学障碍：肺毛细血管楔压 ≥ 20 mm 或升高 25%；心脏指数<2.0L/min/m²或降低 25%；心脏射血分数 ≤ 30%；肺动脉血氧饱和度 ≤ 60% 或降低 25%；新出现的收缩期第 3 心音奔马律；分数缩短 ≤ 20% 或下降 25%；需强心治疗维持临床稳定。肝脏移植一项关于肝脏移植受体的双盲随机平行对照的多中心试验在美国的 16 个中心、加拿大的 2 个中心、欧洲的 4 个中心和澳大利亚的 1 个中心完成。总共入组 565 例患者。根据试验方案，患者先接受静脉吗替麦考酚酯 1 g bid 至 14 天，然后接受口服吗替麦考酚酯 1.5 g bid，或先接受静脉硫唑嘌呤 1-2 mg/kg/d，然后口服硫唑嘌呤 1-2 mg/kg/d，同时联合应用环孢素 A/强的松作为维持性免疫抑制治疗，实际上试验中最初口服硫唑嘌呤的中位值是 1.5 mg/kg/d（范围为 0.3-3.8 mg/kg/d），1 年时的口服硫唑嘌呤的中位值是 1.26 mg/kg/d（范围为 0.3-3.8 mg/kg/d）。两个主要的疗效指标是：1.移植后最初的 6 月内有一次或多次活检证实并需要治疗的排斥反应、死亡或再次移植的患者比例；2.移植后最初 12 月内移植失败的患者比例。提前退出治疗的患者要随访 12 月内的同种移植排斥发生率和移植失败（死亡或再次移植）的发生率。结果：在 ITT 人群，与环孢素 A/强的松联合应用，吗替麦考酚酯较硫唑嘌呤更能降低 6 个月内的急性排斥反应发生率，而 1 年时的死亡和再移植的发生率相似。6 个月内的排斥反应/12 月内的死亡或再次移植硫唑嘌呤 N = 287吗替麦考酚酯 N = 2786 月内活检证实需要治疗的移植反应（包括死亡和再移植）137（47.7%）107（38.5%）1 年时死亡和再移植42（14.6%）41（14.7%）全屏查看表格一项关于肝脏移植受体的随机、多中心、开放注册试验在中国的 9 个中心完成。总共入组 64 例平均年龄 46 岁的良性终末期肝病接受首次肝移植的患者。根据伯明翰大学外科 130 名肝移植病人临床接受两种不同的免疫抑制方案（吗替麦考酚酯 + 低剂量他克莫司 + 糖皮质激素和他克莫司 + 糖皮质激素）的回顾性研究（论证了以他克莫司为基础方案增加吗替麦考酚酯能明显减少同种异体肝移植急性排斥反应的发生率：吗替麦考酚酯 + 低剂量他克莫司 + 糖皮质激素组：26.0%，他克莫司 + 糖皮质激素组：45.0%，并且能明显减少他克莫司的剂量，以及能减少肾毒性的发生）的基础上，设计本试验方案，治疗组患者 31 例接受吗替麦考酚酯片剂 0.5-1.0 g，每日 2 次，同时联合应用他克莫司/强的松作为维持性免疫抑制治疗（剂量的选择，按照中国人群的临床要求）；对照组患者 33 例联合应用他克莫司/强的松作为维持性免疫抑制治疗。两个主要的疗效指标是：1.评价以他克莫司为基础方案增加本品（0.5-1.0 g，每日 2 次，空腹，口服至 12 周）预防急性排斥的疗效；2.观察肝移植后 12 周内急性排斥反应的发生率、程度。两个次要的疗效指标是：1.急性排斥反应中使用 OKT3、ATG、ALG 治疗的患者人数；2.在研究过程中活检证实为急性排斥反应的次数。在 12 周研究过程中出现的急性排斥反应数 5 例，占 9.6%，均经活检证实，其中治疗组 1 例，属轻度急排，占 3.6%，对照组 4 例，2 例属轻度急排，1 例中度急排，1 例重度急排，占 16.7%。5 例急排中 4 例在甲基强的松龙冲击，1 例在增大他克莫司剂量的治疗后得到缓解或控制。

吗替麦考酚酯对肝移植术后急性排斥反应的预防有效：整个试验入选 64 例患者，出现的急性排斥反应数 5 例，对照组的急排发生率是治疗组的 4.6 倍。吗替麦考酚酯没有明显的肝、肾毒性：在不良事件中，转氨酶升高 4 例，治疗组与对照组各 2 例，3 例与他克莫司有关，4 例均与吗替麦考酚酯无关；治疗组在术后 4 周转氨酶水平显著低于对照组，两组的其他治疗没有差别；说明吗替麦考酚酯对肝脏无明显毒性，具有良好地保护术后早期移植肝的作用。两组从血肌酐、尿素氮水平看，在各个时间段均无显著性差异，也就是说，增加吗替麦考酚酯后，不增加肾损害。吗替麦考酚酯可引起肝移植术后部分患者消化系统症状，但停药后可消失：本试验 64 人中 24 人出现消化系统症状和体征（恶心、呕吐、腹痛、腹胀、腹泻、食欲不振、体重减轻、胆道并发症），其中与药物可能有关的主要为恶心、呕吐、腹痛、腹胀、腹泻、食欲不振。这些症状在停用吗替麦考酚酯或不需处理后均缓解，无严重的后果。未发现吗替麦考酚酯有致命性的副作用。

吗替麦考酚酯小鼠淋巴瘤/胸腺嘧啶激酶试验和小鼠体内微核试验结果阳性，微生物突变分析、酵母菌基因转化分析和中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验结果阴性。

吗替麦考酚酯在 20 mg/kg/d 时对雄性大鼠的生育力未见明显影响，根据体表面积推算，为临床推荐用于肾脏移植剂量的 0.1 倍，心脏移植剂量的 0.07 倍。在雌性大鼠的生殖和生育试验，吗替麦考酚酯剂量为 4.5 mg/kg/d 时未见母鼠出现毒性反应，F1 代可见畸形（主要为头和眼），为临床推荐用于肾脏移植剂量的 0.02 倍，心脏移植剂量的 0.01 倍。未见对 F1 代或后代生育力的明显影响。

小鼠经口给予吗替麦考酚酯 104 周，剂量达 180 mg/kg/日，未见致癌性，为临床推荐用于肾脏移植剂量（2 g/d）的 0.5 倍，心脏移植剂量（3 g/d）的 0.3 倍。大鼠经口给予 104 周，剂量达 15 mg/kg/日，未见致癌性，为临床推荐用于肾脏移植剂量的 0.08 倍，心脏移植剂量的 0.05 倍。

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