吗替麦考酚酯分散片

本品活性成份为吗替麦考酚酯。化学名称：(E)-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸 2-(吗啉-4-基)乙酯。

分子式：C23H31NO7分子量：433.49

0.25g

可用于预防同种肾移植病人的排斥反应，及治疗难治性排斥反应，可与环孢素和肾上腺皮质激素同时应用。

预防排斥剂量应于移植 72 小时内开始服用。肾移植病人服用推荐剂量为 1 g，一天两次（一天 2 g）。口服吗替麦考酚酯分散片 2 g/天比口服 3 g/天安全性更好。治疗难治性排斥的剂量在临床实验中，治疗难治性排斥的首次和维持剂量推荐为 1.5 g，一天两次（3 g/天）。特殊剂量如果发生中性粒细胞减少（中性粒细胞计数绝对值 ＜ 1.3 × 103/μL），应停止或减量。严重肾功能损害：对有严重慢性肾功能损害的病人（肾小球滤过率 ＜ 25 mL/min/1.73m2），应避免超过 1 g，一天两次的剂量（移植后即刻使用除外）。对这些病人应仔细观察。对移植后肾功能延期恢复的病人不需要做剂量调整或遵医嘱。

根据肾脏移植后儿童的药代动力学和安全性数据，推荐剂量是本品口服 600 mg/m2bid（最大至 1 g bid）。在接受心脏或肝脏同种异体移植的儿童患者的安全性和有效性尚未确定。

与免疫抑制剂使用有关的不良反应特征经常难以建立，一方面是因为基础疾病的存在，另一方面是因为其它多种药物的联合应用。临床试验在预防性肾脏，心脏和肝脏移植的排斥治疗反应过程中，使用本品联合环孢霉素和皮质类固醇激素的主要不良反应包括腹泻、白细胞减少症、败血症以及呕吐，而且有迹象表明存在着某种类型的感染发生率增加，例如，机会感染等（见

）。研究显示，与本品静脉注射给药有关的不良反应特征与在口服给药中观察到的相似。使用本品治疗难治性肾脏移植的排斥反应的安全性特征与在三组对照中的，每日 3 g、预防肾脏排斥反应的试验中观察到的特征相同。同接受静注皮质类固醉激素治疗的患者相比，腹泻和白细胞减少症，伴随贫血、恶心、腹痛、败血症、恶心和呕吐、消化不良等不良反应是主要的报道较多的不良事件。恶性肿瘤接受免疫抑制方案的患者，包括合并药物的患者，接受本品作为部分免疫抑制的患者，发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤的危险性增加，尤其是皮肤发生的危险性增加（见

）。在对肾脏，心脏和肝脏移植随访至少 1 年的患者进行的对照临床试验当中，接受本品治疗（2 g 或者 3 g 每日）联合其它免疫抑制剂治疗的患者，有 0.4% 到 1% 发生淋巴增生性疾病或者淋巴瘤。1.6% 到 3.2% 的患者出现非黑色素瘤型皮肤癌；0.7% 到 2.1% 的患者出现其它类型的恶性肿瘤。在肾脏和心脏移植的患者的 3 年安全性资料当中，恶性肿瘤的发病率与 1 年的资料相比，并没有发现任何意外改变。肝脏移植受者均随访了 1 年以上，3 年以下。在治疗难治性肾移植排斥反应的对照试验中，平均随访为期 42 个月的淋巴瘤发生率为 3.9%。机会感染所有移植受者的机会感染的风险都增高，风险随免疫抑制负荷增加而加大（见

）。在接受本品（2 g 或者 3 g 每日）联合其它免疫抑制剂治疗且至少随访 1 年的肾脏（2 g 数据），心脏和肝脏移植受者当中进行了对照临床试验，最常见的机会感染是皮肤黏膜念珠菌病，巨细胞病毒血症/综合征和单纯疱疹病毒感染。其中巨细胞病毒血症/综合征的患者比例占 13.5%。儿童（年龄在 3 个月到 18 周岁之间）在对 100 名 3 个月到 18 周岁之间的儿科患者进行的临床研究中，给予 600 mg/m2本品每日两次口服以后，出现的不良药物反应的类型和频率，在整体上与给予 1 g 本品每日两次口服的成人患者中观察到的不良反应都是相似的。但是，以下在儿童当中出现的频率 ≥ 10% 的治疗相关不良事件，与成人中出现的治疗相关不良事件的频率相比，在儿科人群特别是在 6 周岁以下的儿童当中更加常见，包括：腹泻，白细胞减少症，败血症，感染以及贫血。老年患者（ ≥ 65 周岁）同年轻人相比，老年人，尤其是接受本品作为联合免疫抑制方案一部分的患者，某些感染（包括巨细胞病毒组织侵袭病），可能的胃肠出血和肺水肿的危险增加（见

）。下列为本品口服给药的安全性特征在预防肾脏移植排斥的对照试验（3 项试验，2 g 和 3 g 的数据），一项对照心脏移植试验，和一项对照肝脏移植试验中，用本品治疗的患者 ≥ 10% 和 3%-<10% 报告的不良事件如下表所示。成人本品治疗临床试验中与环孢霉素和皮质类固醉激素并用时 ≥ 10% 和 3%-<10% 患者报告的不良事件*（总计 n = 1483）**（总计 n = 578）***（总计 n = 564）在上述研究预防肾脏移植排斥反应的三组对照试验当中，接受每日 2 g 本品治疗的患者的安全性特征在总体上优于接受 3 g 本品治疗的患者。上市后经验

严重的威胁生命的感染，例如脑膜炎和感染性心内膜炎偶有报道，有证据表明一定类型的感染如结核和非典型分枝杆菌感染有较高的发生率。在使用本品治疗的患者中报告的进行性多灶性白质脑病（PML）病例中有患者死亡，报告的病例一般具有 PML 的危险因素，包括免疫抑制剂疗法和免疫功能缺陷。在使用本品治疗的患者中有 BK 病毒相关性肾病的报道。这种感染可能造成严重的后果，有时可致肾移植物丢失。血液和免疫系统在接受本品联合其他免疫抑制剂治疗的患者中，有报道发生单纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）和低丙种球蛋白血症。

上市后已经报告了妊娠期内接受本品和其它免疫抑制剂联合治疗的患者子女中出现先天性畸形的报道，包括耳、面部、心脏和神经系统畸变。也有早期妊娠自然流产的报道。妊娠期、产褥期及围产期：在暴露于吗替麦考酚酯的患者（主要是妊娠早期）中有关于自然流产的报告（见

）。

结肠炎（有时由巨细胞病毒属引起）、胰腺炎、及个别关于小肠绒毛萎缩的病例报告。本品上市后的其他不良反应同在对照的肾脏，心脏和肝脏移植研究中的不良反应相似。

本药的过敏反应已被观察到，因此本品禁用于对于吗替麦考酚酯、麦考酚酸或药物中的其他成分有超敏反应的患者。孕妇用药信息以及避孕要求参见

。本品禁用于孕妇，因其可能致突变和致畸（见

）。本品禁用于未使用高效避孕方法的育龄期妇女（见

）。本品禁用于哺乳期妇女（见

）。

接受免疫抑制剂治疗的患者，包括联合用药，接受本品作为部分免疫抑制治疗，发生淋巴瘤及其它恶性肿瘤的危险性增加，尤其是皮肤（见

）。危险性与免疫抑制的强度和疗程有关，而与特定的免疫抑制剂无关。由于患者发生皮肤癌的危险性增加，应通过穿防护衣或含高防护因子的防晒霜减少暴露于阳光和紫外线下。感染免疫系统的过度抑制可增加对感染的易感性，包括机会感染，致死感染和败血症。这种感染包括潜伏病毒的再激活，如乙肝或丙肝病毒的再激活，或多瘤病毒引起的感染。已有使用免疫抑制剂治疗的肝炎病毒携带者因乙肝或丙肝病毒再激活引发肝炎的病例报道。使用本品治疗的患者中，有发生与 JC 病毒相关的进行性多病灶脑病（PML）病例中报道，且部分病例为致死性病例，PML 通常表现为轻偏瘫、冷淡、意识模糊、认知障碍和共济失调。报告的病例一般具有 PML 的危险因素，包括免疫抑制剂疗法和免疫功能缺损。对于免疫抑制患者，医生应考虑对报告有神经症状的患者采取 PML 鉴别诊断，还应请神经病学家给予专科意见。在肾移植后使用本品治疗的患者中有 BK 病毒相关性肾病的报道，这种感染可能造成严重的后果，有时候可能导致肾移植失败。对病人进行监测有助于发现其罹患 BK 病毒相关性肾病的风险。有确诊 BK 病毒相关性肾病迹象的患者应老虑降低其免痞抑制剂的用量。

在每日接受 3 g 本品治疗的肾移植受者、心脏移植受者、和肝移植受者中，分别有 2.0%、2.8%，3.6% 患者出现严重中性粒细胞减少症[中性粒细胞计数（ANC）<0.5x103μ/L]。患者在接受本品治疗的第一个月内，应每周完成一次全血细胞计数检验；在治疗的第二个月和第三个月内，应每月完成两次检验；然后至一年时，应每月完成一次检验。应特别监测中性粒细胞减少症的出现情况（见

：实验室检验）。中性粒细胞减少症的出现可能与本品有关，也可能与合用药物、病毒感染或综合原因等有关。如果出现中性粒细胞减少症（ANC<1.3x103/μL），应中断本品给药，或降低剂量并密切观察。观察到预防肾移植、心脏移植、或肝移植排异反应患者最常出现中性粒细胞减少症的时间是移植后 31-180 天。在接受本品联合其他免疫抑制剂治疗的患者中，有报道发生单纯红细胞再生障碍 PRCA。本品导致 PRCA 的机理尚不清楚；其他免疫抑制剂作为联合应用药物在免疫抑制治疗中引起 PRCA 的相关作用也尚不清楚。在一些病例中，随着本品剂量的减小或中止，发现 PRCA 是可逆的。然而，对于移植受者，降低免疫抑制作用可能使移植物遭受排斥风险增大。应告知接受本品治疗的患者，在出现任何感染症状、意外瘀肿，出血或其他骨髓抑制表征时应立即汇报。患者应被告知在本品治疗中进行疫苗接种可能效果欠佳。而且应当避免使用减毒活疫苗（见

）。流感疫苗接种是有益的。流感疫苗接种时，处方者应当参考国家指南。消化系统本品同消化系统不良反应的发生率增高有关，包括罕见的胃肠道溃疡、出血、穿孔，所以本品应慎用于有活动性消化系统疾病的患者。理论上讲，因为本品是次黄嘌呤单核苷酸脱氧酶（IMPDH）抑制剂，应避免用于罕见的次黄嘌呤一鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）遗传缺陷的患者，如莱-尼综合征和 Kelley-Seegmiller 综合征。相互作用含有本品的联合免疫抑制方案转换时需谨慎，因为部分药物可以影响 MPA 肝肠循环，例如将环孢素转换为西罗莫司或贝拉西普，则可以避免干扰 MPA 的肝肠循环；或者反之，则可能导致 MPA 暴露的变化。其他可以干扰 MPA 肝肠循环的药物，例如消胆胺，抗生素，由于其可能会降低本品的血浆水平和有效性，也应慎用（见

）。不推荐本品和硫唑嘌呤联合使用，因为两者都可能引起骨髓抑制，联合给药没有进行临床研究。特殊人群用药严重慢性肾功能损伤的肾移植受者应避免使用大于 1 g bid 的剂量，且需严密观察。出现移植物功能延迟的患者中并不需要进行剂量调整，但患者应被密切监测。没有严重肾功能衰竭的心脏或者肝脏移植受者数据。与年轻人相比，老年患者发生不良事件的风险更高，例如某些感染（包括巨细胞病毒组织侵袭性疾病），和可能的胃肠道出血和肺水肿（见

）。本品禁用于孕妇和哺乳期妇女（见

）。患者信息· 为患者出示完整给药说明，同时告知患者淋巴增生性疾病和某些其他恶性肿瘤的风险可能增加。· 告知患者，在接受本品治疗期间，需要患者反复接受实验室检验。· 告知育龄妇女，当在怀孕期间使用本品时，可能在前 3 个月内增加流产风险，还增加出生缺陷风险，他们必须采取有效避孕施。· 与育龄女性患者商讨怀孕计划。◆ 在开始接受本品前 4 周内，育龄妇女必须采取高效避孕措施（同时采取两种措施），当本品停止治疗后 6 周内，还必须继续采取避孕措施（见

）。◆ 计划怀孕患者不应接受本品治疗，除非采用其他免疫抑制剂不能成功治疗。实验室检验在治疗的第一个月，应每周完成一次全血细胞计数，在治疗的第二个月和第三个月内，应每月完成两次检验，然后至一年时每月完成一次检验。

吗替麦考酚酯（简称 MMF）是麦考酚酸（MPA）的 2-乙基酯类衍生物，MPA 是高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂、可抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径。MPA 对淋巴细胞具有高度选择作用。吗替麦考酚酯分散片对肾移植后排斥反应的预防和难治性排斥的治疗极其有效。

吸收口服后迅速大量吸收，并代谢为活性成分 MPA。口服平均生物利用度为静脉注射的 94%（根据 MPA 曲线下面积）。口服后在循环中测不出 MMF。肾移植病人口服 MMF，其吸收不受食物影响，但进食后血 MPA 最大浓度（Cmax）将降低 40%。分布由于肠肝循环作用，服药后 6-12 小时出现第二个血浆 MPA 浓度高峰，与消胆胺（4 g，一天三次）同时服用将使 MPA 曲线下面积减少约 40%。表明 MPA 通过肠肝循环的量很多。在临床有效浓度下，97% 的 MPA 与血浆白蛋白结合。代谢MPA 主要通过葡萄糖醛酸转移酶，代谢成 MPA 的酚化葡萄糖苷糖（MPAG），MPAG 无药理活性。排泄MMF 代谢以后有极少量 MPA（＜1%）从尿液排出，多数（87%）以 MPAG 的形式从尿液排出。移植后近期内（＜40 天），平均曲线下面积（AUC）和血浓度峰值（Cmax），比正常志愿者和移植肾功能稳定的病人约低 50%。特殊情况下的药代动力学单剂研究（每组 6 例）显示，严重的慢性肾功能损害（肾小球滤过率 ＜ 25 mL/min/1.73m2），MPA 曲线下面积比正常志愿者和轻度肾功能损害病人高 28-75%。同样情况下，MPAG 曲线下面积高 3-6 倍，与 MPAG 主要由肾脏排出一致。尚未进行对严重慢性肾功能损害病人的 MMF 多次剂量药代动力学研究。移植手术后，肾功能延迟恢复的 MPA0-12 曲线下面积（AUC）与无肾功能延迟恢复受者无显著差异，但无活性成分的 MPAG，其 0-12 小时曲线下面积比肾功能正常恢复病人高 2-3 倍。在酒精性肝硬化的志愿者中，肝脏实质性病对 MPA 的糖苷酸化过程相对无影响，严重的胆道损害，如原发性胆汁性肝硬化，可能对这一过程产生影响。

湖南华纳大药厂股份有限公司

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