吗替麦考酚酯胶囊

本品活性成份为吗替麦考酚酯，化学名称为：（E）-6-（1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-异苯并呋喃基）-4-甲基-4-己烯酸-2’-吗啉代乙酯。分子式：C23H31NO7分子量：433.50

0.25g

可用于预防同种肾移植的排斥反应，及治疗难治性排斥反应，可与环孢素和肾上腺皮质激素同时应用。

预防排斥剂量应于 72 小时内开始服用。肾移植病人服用推荐剂量为 1 克，一天两次（一天 2 克）。口服吗替麦考酚酯胶囊 2 克/天比口服 3 克/天安全性更好。治疗难治性排斥的剂量在临床实验中治疗难治性排斥的首次和维持剂量推荐为 1.5 克，一天两次（3 克/天）。特殊剂量如果出现中性粒细胞减少（中性粒细胞计数绝对值<1.3 × 103/微升），应停止或减量。严重肾功能损害：对有严重慢性肾功能损害的病人（肾小球滤过率<25 毫升/分/1.73 平方米），应避免超过 1 克一天两次的剂量（移植后即刻使用除外）。对这些病人要仔细观察。对移植后肾功能延迟恢复的病人不需要调整或遵医嘱。

儿童使用该药的安全性和有效性尚未确证。儿童药代动力学资料有限，使用必须密切观察。

据文献资料临床经验免疫抑制剂的副作用的发生常不易明确，因为一方面是基础病的存在，另一方面是其他多种药物联合应用。服用吗替麦考酚酯胶囊或联合服用吗替麦考酚酯胶囊、环孢菌素和皮质类固醇的主要不良反应包括腹泻、白细胞减少，脓毒症和呕吐，还有频繁的某些类型的感染。（见警告）使用吗替麦考酚酯胶囊治疗难治性肾移植排异的安全性与在三组对照的、每日 3 克，预防排异的试验中观察到的安全性相同。同接受环孢菌素静注治疗的病人相比，腹泻和白细胞减少，伴随贫血、恶心、腹痛、脓毒症、恶心和呕吐、消化不良等不良反应是主要的报道较多的副反应。接受免疫抑制方案的病人，包括合并药物的病人，接受吗替麦考酚酯片作为免疫抑制的病人，发生淋巴瘤和恶性肿瘤的危险性增加，尤其是皮肤（见警告）。术后 3 年内，在免疫方案中接受吗替麦考酚酯片治疗的病人发生淋巴增生性疾病或淋巴瘤，在一个预防肾移植排斥的对照实验中，每天 3 克的病人的发生率为 1.6%，每天 2 克的病人的发生率为 0.6%，安慰剂组为 0%，硫唑嘌呤组的发生率为 0.6%。在治疗难治性肾移植的对照实验中，平均随访为期 42 个月的淋巴瘤发生率为 3.9%。所有病人机会感染的危险性增高，危险性随免疫抑制负荷增加（见警告）。对肾移植病人，用吗替麦考酚酯胶囊治疗和用咪唑嘌呤治疗，病人机会感染的总发生率相似。同年轻人相比，老年人，尤其那些接受吗替麦考酚酯片作为联合免疫抑制方案的一部分病人，一些感染（包括巨细胞病毒属组织浸入病）、可能的胃肠出血和肺水肿的危险增加。吗替麦考酚酯胶囊治疗肾移植排斥的临床 III 期对照实验，所报告的大于 10% 和 3-<10% 的不良反应列于下表：上市后的经验消化系统：结肠炎（有时由巨细胞病毒属引起），胰腺炎，小肠绒毛萎缩的个别病例。免疫抑制紊乱：严重的威胁生命的感染，例如脑膜炎和感染性心内膜炎偶有报道，有证据表明一定类型的感染如结核和非典型微生物感染有较高的发生频率。呼吸系统：肺间质异常，包括致命的肺纤维化少有报道，但在移植后服用吗替麦考酚酯胶囊的患者中如出现呼吸困难，呼吸衰竭等肺部症状时，应考虑从此方面加以诊断。吗替麦考酚酯胶囊上市后的其它副反应同在对照的肾移植研究中的不良反应相似。

本药的过敏反应巳被观察到。因此，吗替麦考酚酯胶囊禁用于对于吗替麦考酚酯和麦考酚酸有超敏反应的患者。

接受免疫抑制疗法的病人常采用联合用药方式，服用吗替麦考酚酯胶囊作为联合应用免疫抑制药物时，有增加淋巴瘤和其他恶性肿瘤（特别是皮肤癌）发生的危险。这一危险与免疫抑制的强度和持续时间有关，而不是与某一特定药物有关。免疫系统的过度抑制也可能对感染的易感性增加。临床试验中吗替麦考酚酯胶囊已与以下药物联合应用：抗淋巴细胞球抗体，环孢素和皮质激素类药物，以预防排斥反应和治疗难治性排斥。在使用该品治疗的患者中报告的进行性多灶性白质脑病（PML）病例中有患者死亡，报告的病例一般具有 PML 的危险因素，包括免疫抑制剂治疗和免疫功能缺损。对于免疫抑制患者，医生应考虑对报告有神经症状的患者采取 PML 鉴别诊断，还应该考虑将神经病学家的会诊意见作为临床指征。向育龄女性患者告知患者妊娠期间使用该品可能带来风险（流产/胎儿畸形）。要求育龄期女性患者必须接受避孕咨询服务，必须采取有效避孕措施建议计划怀孕的患者，不要使用该品，除非使用其他免疫抑制药物不能得到有效治疗。

服用吗替麦考酚酯胶囊的病人，第一个月每周一次进行全血细胞计数，第二和第三个月每月两次，余下的一年中每月一次。如果发生中性粒细胞减少（中性粒细胞数绝对计数<1.3 × 103/微升），吗替麦考酚酯分散片应停止或减量使用，并对这些病人密切观察。严重慢性肾功能损害（肾小球滤过率<25 毫升/分/1.73 平方米），病人服用单剂量吗替麦考酚酯分散片后，血浆 MPA 和 MPAG 的曲线下面积，比轻度肾功能损害病人及健康人高，应避免使用超过每次 1 g 一天两次的剂量，并且应对这些病人密切观察（见药代动力学和特殊剂量部分）。移植后肾功能延迟恢复的病人，平均 0-12 小时 MPA 曲线下面积与正常恢复病人相仿，但 MPAG0-12 小时曲线下面积前者比后者高 2—3 倍。对这些肾功能延迟恢复的病人无需做剂量调整，但应密切观察（见药代动力学和注意事项部分）。吗替麦考酚酯胶囊不能与硫唑嘌呤同时使用，对这两种药物同时使用尚未进行试验。已注意到消胆胺能显著减少 MPA 曲线下面积，不应与吗替麦考酚酯胶囊同时服用能干扰肠肝再循环的药物，因为这些药物可能会降低吗替麦考酚酯分散片的药效。

吗替麦考酚酯是麦考酚酸（MPA）的 2-乙基酯类衍生物，MPA 是强效的、选择性的、竞争性和可逆性的次黄嘌岭单核苷酸脱氢酯（IMPDH）抑制剂，可抑制鸟嘌呤核苷的经典合成途径。MPA 对淋巴细胞具有高度选择作用。吗替麦考酚酯对肾移植后排斥反应的预防和难治性排斥的治疗极其有效。

据文献资料

口服后迅速大量吸收，并代谢为活性成份（MPA）。口服平均生物利用度为静脉注射的 94%（根据 MPA 曲线下面积）。口服后在循环中测不出 MMF。肾移植病人口服 MMF，其吸收不受食物影响，但在进食后血 MPA 最大浓度（Cmax）将降低 40%。

由于肠肝循环作用，服药后 6-12 小时将出现第二个血浆 MPA 浓度高峰，与消胆胺（4 克，一天三次）同时服用将使 MPA 曲线下面积减少约 40%，表明 MPA 通过肠肝循环的量很多，在临床有效浓度下，97% 的 MPA 与血浆白蛋白结合。

MPA 主要通过葡萄糖醛酸转移酶，代谢成 A 的酚化葡萄糖苷糖（MPAG），MPAG 无药理活性。

MMF 代谢以后有极少量 MPA（<1%）从尿液排出，多数（87%）以 MPAG 的形式从尿液排出。移植后近期内（<40 天），平均曲线下面积（AUC）和血浓度峰值（Cmax），比正常志愿者和移植肾功能稳定的病人约低 50%。

单剂研究（每组 6 例）显示，严重的慢性肾功能损害（肾小球滤过率<25 毫升/分/1.73 平方米），MPA 曲线下面积比正常志愿者和轻度肾功能损害病人高 28-75%。同样情况下，MPAG 曲线下面积高 3-6 倍，与 MPAG 主要由肾脏排出一致。尚未进行严重慢性肾功能损害病人的 MMF 多次剂量药代动力学研究。移植手术后，肾功能延迟恢复的 MPA0-12 小时曲线下面积（AUC）与无肾功能延迟恢复患者无显著性差异，但无活性成分的 MPAG，其 0-12 小时曲线下面积比肾功能正常恢复病人高 2-3 倍。在酒精性肝硬化志愿者，肝脏实质疾病对 MPA 的糖苷酸化过程相对无影响，严重的胆道损害，如原发性胆汁性肝硬化，可能对这一过程产生影响。

结果表明：本品与罗氏公司的吗替麦考酚酯胶囊（商品名：骁悉）生物等效。

华北制药股份有限公司

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