吗替麦考酚酯胶囊

本品主要成份为吗替麦考酚酯。化学名称:2-吗啉代乙基(E)-6-(1,3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-异苯并呋喃基-4-甲基-4-己烯盐。

250mg

吗替麦考酚酯适用于接受同种异体肾脏或肝脏移植的患者中预防器官的排斥反应。吗替麦考酚酯应该与环孢素 A 或他克莫司和皮质类固醇同时应用。

肾脏移植 成人：对肾移植患者，推荐口服剂量为 1 g,bid(日剂量为 2 g)。虽然在临床试验中用过每次 1.5 g,bid(日剂量 3 g)，且是安全和有效的，但在肾脏移植中并没有效果上的优势。每天接受 2 g 吗替麦考酚酯的患者在总的安全性上比接受 3 g 的患者要好。肝脏移植 成人肝脏移植患者推荐口服剂量为 0.5-1 g bid(每天剂量 1-2 g)。在肾脏、心脏或肝脏移植后应尽早开始口服吗替麦考酚酯治疗。食物对 MPA AUC 无影响，但使 MPA Cmax 下降 40%。因此推荐吗替麦考酚酯空腹服用。但是对稳定的肾脏移植患者，如果需要吗替麦考酚酯可以和食物同服。肝功能异常的患者：伴有严重肝实质病变的肾脏移植患者不需要做剂量调整。但是，其他原因的肝脏疾病是否需要做剂量调整不清楚(

和

)。对伴有严重肝实质病变的心脏移植患者尚无数据。老年人：合适的推荐剂量肾脏移植患者为 1 g bid，肝脏移植患者为 0.5-1 g bid(见

)。剂量调整 对于有严重慢性肾功能损害(肾小球滤过率小于 25 ml/min/1.73m2)的肾移植患者，在渡过了术后早期后，应避免使用大于每次 1 g,bid 的剂量。而且这些患者需要严密观察。肾移植后移植物功能延迟恢复的患者，无需调整剂量(见

、

和

)。严重慢性肾功能不全的患者同时接受心脏或肝脏移植的资料暂缺。如果潜在的益处大于潜在的危害，严重慢性肾功能不全的患者同时接受心脏或肝脏移植后可以使用吗替麦考酚酯。如果出现中性粒细胞减少(绝对中性粒细胞计数 ＜ 1.3 × 103/μl)，吗替麦考酚酯应暂停或减量，进行相应的诊断性检查和适当的治疗(见

和

)。

根据肾脏移植后儿童的药代动力学和安全性数据，推荐剂量是吗替麦考酚酯口服 600 mg/m2bid(最大至 1gbid)。参见临床药理学、临床试验、不良反应和用量用法。在接受心脏或肝脏同种异体移植的儿童患者的安全性和有效性尚未确定。

与免疫抑制剂使用有关的不良反应特征经常难以建立，一方面是因为基础疾病的存在，另一方面是因为其它多种药物的联合应用。临床试验 在预防性肾脏，心脏和肝脏移植的排斥治疗反应过程中，使用吗替麦考酚酯联合环孢霉素和皮质类固醇激素的主要不良反应包括腹泻、白细胞减少症、败血症以及呕吐，而且有迹象表明存在着高频率的某种类型的感染，例如，条件致病菌感染(见

)等。研究显示，与吗替麦考酚酯静脉注射给药有关的不良反应特征与在口服给药中观察到的相似。使用吗替麦考酚酯治疗难治性肾脏移植的排斥反应的安全性特征与在三组对照中的每日 3 克、预防肾脏排斥反应的试验中观察到的特征相同。同接受静注皮质类固醇激素治疗的患者相比，腹泻和白细胞减少症，伴随贫血、恶心、腹痛、败血症、恶心和呕吐、消化不良等不良反应是主要的报道较多的不良事件。恶性肿瘤 接受免疫抑制方案的患者，包括合并药物的患者，接受吗替麦考酚酯作为部分免疫抑制的患者，发生淋巴瘤和恶性肿瘤的危险性增加，尤其是皮肤发生的危险性增加(见

)。在对肾脏，心脏和肝脏移植随访至少 1 年的患者进行的对照临床试验当中，接受吗替麦考酚酯治疗(2 g 或者 3 g 每日)联合其它免疫抑制剂治疗的患者，有 0.4% 到 1% 发生淋巴增殖性疾病或者淋巴瘤。1.6% 到 3.2% 的患者出现非黑色素瘤型皮肤癌；0.7% 到 2.1% 的患者出现其它类型的恶性肿瘤。在肾脏和心脏移植的患者的 3 年安全性资料当中，恶性肿瘤的发病率与 1 年的资料相比，并没有发现任何意外改变。肝脏移植患者均随访了 1 年以上，3 年以下。在治疗难治性肾移植的对照试验中，平均随访为期 42 个月的淋巴瘤发生率为 3.9%。条件致病菌感染 所有移植患者的条件致病菌感染的风险都增高，风险随免疫抑制负荷增加而加大(见

)。在接受吗替麦考酚酯(2 g 或者 3 g 每日)与接受其它免疫抑制剂治疗且至少随访 1 年的肾脏(2 g 数据)，心脏和肝脏移植患者当中进行了对照临床试验，最常见的条件致病菌感染是皮肤黏膜念珠菌病，巨细胞病毒血症/综合征和单纯疱疹病毒感染。其中巨细胞病毒血症/综合征的患者比例占 13.5%。儿童(年龄在 3 个月到 18 周岁之间)在对 100 名 3 个月到 18 周岁之间的儿科患者进行的临床研究中，给予 600 mg/m2吗替麦考酚酯每日两次口服以后，出现的不良药物反应的类型和频率，在整体上与给予 1 g 吗替麦考酚酯每日两次口服的成人患者中观察到的不良反应都是相似的。但是，以下在儿童当中出现的频率 ≥ 10% 的治疗-相关的不良事件，与成人中出现的治疗相关不良事件的频率相比，在儿科人群特别是在 6 周岁以下的儿童当中更加常见，包括：腹泻，白细胞减少症，败血症，感染以及贫血。老年患者( ≥ 65 周岁)同年轻人相比，老年人，尤其是接受本品作为联合免疫抑制方案一部分的患者，某些感染(包括巨细胞病毒属组织侵入病)、可能的胃肠出血和肺水肿的危险增加(见

)。下列吗替麦考酚酯口服给药的安全性特征 在一项预防肾脏移植排斥的对照试验，一项对照心脏移植试验，和一项对照肝脏移植试验(3 项试验，2 g 和 3 g 的数据)中，用吗替麦考酚酯治疗的患者 ≥ 10% 和 3-10% 报告的不良事件如下表所示。下列吗替麦考酚酯静脉内注射给药的安全性特征 研究显示与吗替麦考酚酯静脉注射给药有关的不良反应特征与在口服给药中观察到的特征相似。由于周围静脉输液引起的不良事件主要是静脉炎和血栓形成，用静注吗替麦考酚酯治疗的患者观察到两者的发生率都是 4%。成人吗替麦考酚酯治疗临床试验中与环孢霉素和皮质类固醇激素并用时 ≥ 10% 和 3-10% 患者报告的不良事件身体系统全身情况血液和淋巴系统泌尿系统肾脏移植的患者报告的不良事件(n = 991)*心脏移植的患者报告的不良事件(n = 289)**肝脏移植的患者报告的不良事件(n = 277)***≥ 10%虚弱无力、发热、头痛，感染、疼痛(包括腹部、背部和胸部)、水肿、败血症虚弱无力、发热、寒战、头痛、感染、疼痛(包括腹部、背部和胸部)、水肿、败血症腹水、虚弱无力、寒战、腹胀、发热、头痛、疝气、感染、疼痛(包括腹部、背部和胸部)、水肿、腹膜炎、败血症3-10%囊肿(包括淋巴囊肿和积水)、腹胀、面部水肿、流感样综合征、出血、疝气、全身乏力、盆腔疼痛蜂窝织炎、囊肿(包括淋巴囊肿和积水)、腹胀、面部水肿、流感样综合征、出血、疝气、全身乏力、颈部疼痛、皮肤苍白、盆腔疼痛脓肿、蜂窝织炎、囊肿(包括淋巴囊肿和积水)、流感样综合征、出血、全身乏力、颈部疼痛≥ 10%贫血(包括低色素性贫血)、白细胞增多症、白细胞减少症、血小板减少症贫血(包括低色素性贫血)、瘀癍、白细胞增多症、白细胞减少症、血小板减少症贫血(包括低色素性贫血)、白细胞增多症、白细胞减少症、血小板减少症3-10%瘀癍、红细胞增多症瘀点、凝血酶原时间延长、凝血活酶时间延长瘀癍、全血细胞减少、凝血酶原时间延长≥ 10%血尿、肾小管坏死、泌尿道感染肾功能异常(肾功能下降、血清肌酐升高)、少尿、泌尿道感染肾功能异常(肾功能下降、血清肌酐升高)、少尿、泌尿道感染3-10%蛋白尿、排尿困难、肾盂积水、阳痿、肾盂肾炎、尿频排尿困难、血尿、阳痿、夜尿增多、肾功能衰竭、尿频、尿失禁、尿潴留急性肾功能衰竭、排尿困难、血尿、肾功能衰竭、阴囊水肿、尿频、尿失禁全屏查看表格身体系统心血管系统代谢/营养肾脏移植的患者报告的不良事件(n = 991)*心脏移植的患者报告的不良事件(n = 289)**肝脏移植的患者报告的不良事件(n = 277)***≥ 10%高血压心律失常、心动过缓、心力衰竭、高血压、低血压、心包积液高血压、低血压、心动过速3-10%心绞痛、房颤、低血压、体位性低血压、心动过速、血栓形成、血管扩张心绞痛、心律失常(包括室上性和室性期前收缩、房扑、室上性和室性心动过速)、房颤、心脏停搏、充血性心力衰竭、体位性低血压、肺动脉高压、晕厥、血管痉挛、静脉压升高动脉血栓形成、房颤、心律失常、心动过缓、血管扩张、晕厥≥ 10%高胆固醇血症、高血糖血症、高钾血症、低钾血症、低磷酸血症酸中毒(代谢或者呼吸)、胆红素血症、BUN 升高、肌酐升高、酶水平升高(乳酸脱氢酶、SGOT 和 SGPT)、高胆固醇血症、高血糖血症、高钾血症、高脂血症、高尿酸血症、循环血量增加、低钾血症、低镁血症、低钠血症、体重增加胆红素血症、BUN 升高、肌酐升高、愈合异常、高血糖血症、高钾血症、低钙血症、低钾血症、低血糖血症、低镁血症、低磷酸血症、低蛋白血症3-10%酸中毒(代谢或者呼吸)、碱性磷酸酶升高、脱水、酶水平升高(γ-谷氨酰转肽酶、乳酸脱氢酶、SGOT 和 SGPT)、肌酐升高、高钙血症、高脂血症、循环血量增加、低钙血症、低血糖血症、低蛋白血症、高尿酸血症、体重增加愈合异常、碱性磷酸酶升高、碱中毒、脱水、痛风、低钙血症、低氯血症、低血糖血症、低蛋白血症、低磷酸血症、循环血量减少、缺氧、呼吸性酸中毒、口渴、体重减轻酸中毒(代谢或者呼吸)、碱性磷酸酶升高、脱水、酶水平升高(SGOT 和 SGPT)、高胆固醇血症、高脂血症、高磷酸血症、循环血量增加、低钠血症、缺氧、循环血量减少、体重增加、体重减轻全屏查看表格身体系统胃肠道呼吸皮肤和附件肾脏移植的患者报告的不良事件(n = 991)*心脏移植的患者报告的不良事件(n = 289)**肝脏移植的患者报告的不良事件(n = 277)***≥ 10%便秘、腹泻、消化不良、恶心和呕吐、口腔念珠菌病便秘、腹泻、消化不良、胀气、恶心和呕吐、口腔念珠菌病肝功能检查值升高(包括 AST、ALT)、食欲不振、胆管炎、胆汁淤积性黄疸、便秘、腹泻、消化不良、胀气、肝炎、恶心和呕吐、口腔念珠菌病3-10%肝功能检查值升高(包括 AST、ALT)、食欲不振、胀气、胃肠炎、胃肠道出血、胃肠道念珠菌病、牙龈炎、牙龈增生、肝炎、肠梗阻、食管炎、口炎肝功能检查值升高(包括 AST、ALT)、食欲不振、吞咽困难、胃肠炎、牙龈炎、牙龈增生、黄疸、黑便、食管炎、口炎吞咽困难、胃炎、胃肠道出血、肠梗阻、黄疸、黑便、口腔溃疡、食管炎、直肠疾病、胃溃疡≥ 10%咳嗽增多、呼吸困难、咽炎、肺炎、支气管炎哮喘、咳嗽增多、呼吸困难、咽炎、胸腔积液、肺炎、鼻炎、鼻窦炎肺不张、咳嗽增多、呼吸困难、咽炎、胸腔积液、肺炎、鼻窦炎3-10%哮喘、胸腔积液、肺水肿、鼻炎、鼻窦炎窒息、肺不张、支气管炎、鼻衄、咯血、打嗝、肿瘤、气胸、肺水肿、痰液增多、声音嘶哑哮喘、支气管炎、鼻衄、过度通气、气胸、肺水肿、呼吸念珠菌病、鼻炎≥ 10%痤疮、单纯泡疹病毒痤疮、单纯泡疹病毒、带状疱疹、皮疹瘙痒、皮疹、出汗3-10%脱发、皮肤的良性肿瘤、真菌性皮炎、带状疱疹、多毛症、瘙痒、皮肤癌、皮肤增生(包括光化性角化病)、出汗、皮肤溃疡、皮疹皮肤的良性肿瘤、真菌性皮炎、出血、瘙痒、皮肤癌、皮肤增生、皮肤溃疡、出汗痤疮、真菌性皮炎、出血、单纯泡疹、带状疱疹、多毛症、皮肤良性肿瘤、皮肤溃疡、大疱性皮疹全屏查看表格身体系统神经肌肉骨骼特殊感觉内分泌肾脏移植的患者报告的不良事件(n = 991)*心脏移植的患者报告的不良事件(n = 289)**肝脏移植的患者报告的不良事件(n = 277)***≥ 10%头晕、失眠、震颤兴奋、焦虑、意识模糊、抑郁、头晕、张力亢进、失眠、感觉异常、嗜睡、震颤焦虑、意识模糊、抑郁、头晕、失眠、感觉异常、震颤3-10%焦虑、抑郁、张力亢进、感觉异常、嗜睡抽搐、情绪不稳定、幻觉、神经病、思维异常、眩晕兴奋、抽搐、澹妄、口干、张力亢进、无力、神经病、精神病、嗜睡、思维异常≥ 10%—腿部抽搐、肌肉疼痛、肌肉无力—3-10%关节痛、腿部抽搐、肌肉疼痛、肌肉无力关节痛关节痛、腿部抽搐、肌肉疼痛、肌肉无力、骨质疏松≥ 10%—弱视—3-10%弱视、白内障、结膜炎视觉异常、结膜炎、耳聋、眼睛疼痛、眼睛出血、耳鸣视觉异常、弱视、结膜炎、耳聋≥ 10%———3-10%糖尿病、甲状旁腺功能障碍(PTH 水平升高)糖尿病、Cushing 综合征、甲状腺功能亢进糖尿病全屏查看表格*(总计 n = 1,483) **(总计 n = 578) ***(总计 n = 564)在上述研究肾脏移植排斥反应的预防的三组对照试验当中、接受 2 克每日吗替麦考酚酯治疗的患者的安全性特征在总体上优于接受 3 克吗替麦考酚酯治疗的患者。上市后的经验 消化系统:结肠炎(有时由巨细胞病毒属引起)、胰腺炎、小肠绒毛萎缩的个别病例。免疫抑制紊乱：严重的威胁生命的感染，例如脑膜炎和感染性心内膜炎偶有报道，有证据表明一定类型的感染如结核和非典型分枝杆菌感染有较高的发生率。在使用吗替麦考酚酯治疗的患者中报告的进行性多灶性白质脑病(PML)病例中有患者死亡，报告的病例一般具有 PML 的危险因素，包括免疫抑制剂疗法和免疫功能缺损。先天性疾病:在怀孕期间联合应用吗替麦考酚酯和其它免疫抑制剂的孕妇的新生儿上有先天性畸形包括耳畸形的报道。吗替麦考酚酯上市后的其他不良反应同在对照的肾脏，心脏和肝脏移植研究中的不良反应相似。

本药的过敏反应已被观察到，因此吗替麦考酚酯禁用于对于吗替麦考酚酯、麦考酚酸或药物中的其他成分有过敏反应的患者。

接受免疫抑制剂治疗的患者，包括联合用药，接受吗替麦考酚酯作为部分免疫抑制治疗，发生淋巴瘤及其它恶性肿瘤的危险性增加，尤其是皮肤(见

)。危险性与免疫抑制的强度和疗程有关，而与特定的免疫抑制剂无关。由于患者发生皮肤癌的危险性增加，应通过穿防护衣或含高防护因子的防晒霜来减少暴露于阳光和紫外线下。应告知接受吗替麦考酚酯治疗的患者，在出现任何感染症状，意外青肿，出血或其他骨髓抑制表征时立即汇报。免疫系统的过度抑制可增加对感染的易感性，包括条件致病性感染，致死感染和败血症。在使用吗替麦考酚酯治疗的患者中报告的进行性多灶性白质脑病(PML)病例中有患者死亡，报告的病例一般具有 PML 的危险因素，包括免疫抑制剂疗法和免疫功能缺损。对于免疫抑制患者，医生应考虑对报告有神经症状的患者采取 PML 鉴别诊断，还应该考虑将神经病学家的会诊意见作为临床指征。向育龄女性患者告知妊娠期间使用吗替麦考酚酯可能带来的风险(流产/胎儿畸形)。要求育龄期女性患者必须接受避孕咨询服务，必须采用有效避孕措施。建议计划怀孕的患者，不要使用吗替麦考酚酯，除非使用其他免疫抑制药物不能得到有效治疗。患者应被告知在吗替麦考酚酯治疗中进行疫苗接种可能效果欠佳。而且应当避免使用减毒活疫苗(见

)。流感疫苗接种是有益的。流感疫苗接种时，处方者应当参考国家指南。吗替麦考酚酯同消化系统副反应的发生率增高有关，包括较多的胃肠道溃疡、出血、穿孔，所以吗替麦考酚酯应慎用于有活动性严重消化系统疾病的患者。理论上讲,因为吗替麦考酚酯是次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂,应避免用于罕见的次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)遗传缺陷的患者,如莱-尼综合征和 Kelley-Seegmiller 综合征。推荐吗替麦考酚酯和硫唑嘌呤不联合使用，因为两者都可能引起骨髓抑制，联合给药没有进行临床研究。考来烯胺会明显降低 MPA AUC，当吗替麦考酚酯与其他会干扰肠肝的循环的药物联合使用时应当注意，因为这些药物可能会降低吗替麦考酚酯的疗效。因此肾脏移植患者应避免使用大于 1 g bid 的剂量，且需严密观察。出现移植物功能延迟的患者中并不需要进行剂量调整，但患者应被密切监测。没有严重肾功能衰竭的心脏或者肝脏移植患者数据。与年轻人相比，老年患者发生不良事件的风险更高(见

)。实验室监测 接受吗替麦考酚酯治疗的患者应做全血计数。治疗第一个月每周一次；第 2、3 个月内每月两次；以后的每月一次至一年。中性粒细胞减少症的发展,可能与吗替麦考酚酯、合并用药、病毒感染或者以上因素综合作用有关。如出现中性粒细胞减少症(绝对中性粒细胞计数 ＜ 1.3 × 103/μl)，应中断吗替麦考酚酯治疗或者减量，并且应对这些患者进行密切观察。

作用机理 在实验动物模型中已经证实吗替麦考酚酯能延长同种异体移植物的存活期(包括肾脏、心脏、肝脏、大肠、肢体、小肠、胰岛和骨髓移植)。吗替麦考酚酯也能逆转狗肾脏和大鼠心脏移植模型中的急性排斥反应。在大鼠的主动脉和心脏同种移植模型和猿类心脏异种移植模型中吗替麦考酚酯也能抑制增殖性动脉血管病。在这些实验中，吗替麦考酚酯为单独使用或和其他免疫抑制剂合用。在动物模型中吗替麦考酚酯表现出抑制免疫介导的炎性反应，在鼠类的肿瘤移植模型中还可抑制肿瘤的生长和延长生存期。吗替麦考酚酯口服后可迅速吸收并水解为 MPA 的形式，是活性代谢产物。MPA 是强效的、选择性的、非竞争性和可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂，因此能够抑制鸟嘌呤核苷的从头合成途径使之不能形成 DNA。因为 T 和 B 淋巴细胞的增殖严格依赖于嘌呤的从头合成，而其他的细胞可以利用补救途径，因此 MPA 有抑制淋巴细胞增殖的作用。MPA 可以抑制有丝分裂原和同种特异性刺激物引起的 T 和 B 淋巴细胞增殖。MPA 还可以抑制 B 淋巴细胞产生抗体。MPA 可以抑制淋巴细胞和单核细胞糖蛋白的糖基化，而糖蛋白的糖基化是细胞与内皮细胞粘附相关的，因此可抑制白细胞进入炎症和移植物排斥反应的部位。吗替麦考酚酯不能抑制外周血单核细胞活化的早期反应，如自介素-1 和白介素-2 的产生等，但可以抑制这些早期反应所导致的 DNA 合成和增殖反应。致癌性、致畸性和对生殖的影响 在小鼠 104 周口服吗替麦考酚酯致癌性研究中，每日达 180 mg/kg 无致癌性。通过体表面积的差异校正，最大剂量是临床推荐用于肾脏移植剂量(2 g/d)的 0.5 倍，是心脏移植剂量(3 g/d)的 0.3 倍。在大鼠 104 周口服吗替麦考酚酯致癌性研究中，每日达 15 mg/kg 无致癌性。通过体表面积的差异校正，最大剂量是临床推荐用于肾脏移植剂量的 0.08 倍，是心脏移植剂量的 0.05 倍。虽然动物接受的剂量低于患者接受的剂量，但这是这些种属动物能耐受的最大量，足以评价对人类的潜在危害(见

)。5 个实验评价了吗替麦考酚酯潜在的遗传毒性。吗替麦考酚酯在小鼠淋巴瘤/胸腺嘧啶激酶分析和体内小鼠微核分析中显示有遗传毒性，在微生物突变分析、酵母菌基因转化分析和中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变分析中显示无遗传毒性。吗替麦考酚酯在 20 mg/kg/d 时对雄性大鼠的生殖能力无影响。通过体表面积的差异校正，这个剂量是临床推荐用于肾脏移植剂量的 0.1 倍，是心脏移植剂量的 0.07 倍。在雌性大鼠的生殖和生育研究中，在剂量为 4.5 mg/kg/d 时母鼠未出现毒性反应而 F1 代出现了畸形(主要是头和眼)。通过体表面积的差异校正，这个剂量是临床推荐用于肾脏移植剂量的 0.02 倍，是心脏移植剂量的 0.01 倍。对 F1 代或随后后代的生殖和生育无影响。

口服或静脉给药后，吗替麦考酚酯迅速并完全代谢为活性代谢产物 MPA。药物口服吸收迅速和基本完全吸收。MPA 代谢为酚化葡萄糖醛麦考酚酸(MPAG)的形式，后者无药理活性。原药吗替麦考酚酯在静脉注射的过程中在身体中可以检测到，注射停止或口服后很短时间(大约 5 分钟)吗替麦考酚酯的浓度低于可定量的下限(0.4 μg/ml)。吸收：在 12 例健康志愿者中口服吗替麦考酚酯的平均绝对生物利用度相当于静注的 94%(根据 MPA 的 AUC)。在肾移植患者中多次给药至每天 3 g 时，MPA 血浆浓度时间曲线下面积(AUC)表现为与剂量成比例的增高(见下述药代动力学参数表)。在肾移植患者每天用药 1.5 g bid 时，食物(27 克脂肪，650 大卡热量)对吸收的程度无影响(根据 MPA 的 AUC)。但食物使 MPA 的 Cmax 降低 40%(见

)。分布:在 12 例健康志愿者中静脉注射和口服的 MPA 的平均(±标准差)表观分布容积分别为 3.6(±1.5)和 4.0(±1.2)L/kg。在与临床相应的浓度，97% 的 MPA 与血浆白蛋白结合。在稳定期肾移植患者中 MPAG 正常浓度下，82% 的 MPAG 与血浆白蛋白结合；但 MPAG 的浓度升高时(见于肾功能异常和肾移植术后移植物功能延迟的患者)，因为 MPAG 和 MPA 竟争与白蛋白结合，MPA 与白蛋白的结合下降。血和血浆的放射性浓度的平均比值约为 0.6 提示了 MPA 和 MPAG 没有广泛分布到血液的细胞成分。在体外研究中评价了其他试剂对 MPA 与血清白蛋白或血浆蛋白结合的影响，水杨酸(在血清白蛋白中 25 mg/dL 时)和 MPAG(在血浆蛋白中 ≥ 460 μg/ml 时)可以增加游离 MPA 的比例。在超过临床中能遇到的浓度时，环孢素 A、地高辛、奈普生、强地松、心得安、免疫抑制剂、茶碱、甲苯磺丁脲和华法令均不能增加游离 MPA 的比例。MPA 的浓度高达 100 μg/ml 时对华法令、地高辛和心得安与蛋白结合无影响，但使茶碱的结合由 53% 降低到 45%，使苯妥英钠的结合由 90% 降低到 87%。代谢：口服或静脉给药后吗替麦考酚酯完全代谢为活性产物 MPA。口服给药后在全身吸收前就代谢为 MPA。MPA 上要通过葡萄糖醛酸转化酶形成酚化葡萄糖醛麦考酚酸(MPAG)，后者不是药理学上的活性成份。在体内，MPAG 通过肝肠循环被转化成 MPA。在健康志愿者口服吗替麦考酚酯后尿中也可检测到下列 2-羟基乙基吗啉成分：N-(2-羧基乙基)-吗琳、N-(2-羟基乙基)-吗啉和 N 端氧化的 N-(2-羟基乙基)-吗啉。在服药后 6-12 小时后可观察到血浆 MPA 浓度的第二个峰值。同时服用消胆胺(4 g,tid)，可以使 MPA 的 AUC 大约降低 40%(主要降低了 AUC 曲线的终末部分的药物浓度)。这个现象提示了肝肠循环提高了 MPA 的血浆浓度。肾功能不全患者的吗替麦考酚酯的代谢物血浆浓度升高，MPA 提高 50% 和 MPAG 提高 3 到 6 倍。清除:只有少量以 MPA 形式从尿液中排出(不足剂量的 1%，可忽略)。口服放射标记的吗替麦考酚酯后.原有放射剂量可以完全回收，服用剂量的 93% 在尿中回收，6% 在粪便中回收。大多数(约 87%)药量以 MPAG 的形式从尿液中排出。在临床应用的浓度下，MPA 和 MPAG 通常不能通过血液透析清除。但是 MPAG 的血浆浓度升高(＞100 μg/ml)时少量 MAPG 可通过血液透析清除。胆酸结合剂，如消胆胺，通过影响药物的肝肠循环可以降低 MPA 的曲线下面积(见

)。MPA 的半衰期和血浆清除率的平均值(±标准差)在口服给药分别为 17.9(±6.5)小时和 193(±48)ml/min，在静脉给药分别为 16.6(±5.8)小时和 177(士 31)ml/min。健康志愿者、肾脏移植、心脏移植和肝脏移植患者的药代动力学:下面用平均值(±标准差〕)来表明 MPA 的药代动力学参数，包括健康志愿者吗替麦考酚酯一次给药的参数和肾脏移植、心脏移植和肝脏移植患者多次给药的参数。肝脏移植患者在移植后的早期(移植后 40 天内)较移植后晚期(移植后 3-6 月)的 MPA AUC 大约低 20-41%，平均 Cmax 低 32-44%。在肾脏移植患者刚移植后静脉给予麦考酚酯(1 g,2 小时输完，bid，连用 5 天)的 MPA AUC 较口服同样剂量者高约 24%。在肝脏移植患者中静脉给予吗替麦考酚酯 1 g bid,随后给予口服 1.5 g bid 的 MPA AUC 的平均值与肾脏移植后给予 1 g bid 相似。健康志愿者(单次剂量)、肾脏移植、心脏移植和肝脏移植患者(多次给药)给予吗替麦考酚酯后的药代动力学参数。剂量和途径Tmax(h)Cmax(μg/ml)总 AUC(μg·h/ml)健康志愿者(单次给药)1 g/口服0.80(±0.36)(n = 129)24.5(±9.5)(n = 129)63.9(±16.2)(n = 117)肾脏移植患(每天二次给药)移植后时间剂量和途径Tmax(h)Cmax(μg/ml)二次剂量间期的AUC(0-12 h)(μg·h/ml5 天1 g/静脉1.58(±0.46)(n = 31)12.0(±3.82)(n = 31)40.8(±11.4)(n = 31)6 天1 g/口服1.33(±1.05)(n = 31)10.7(±4.83)(n = 31)32.9(±15.0)(n = 31)早期(40 天内)1 g/口服1.31(±0.76)(n = 25)8.16(±4.50)(n = 25)27.3(±10.9)(n = 25)早期(40 天内)1.5 g/口服1.21(±0.81)(n = 27)13.5(±8.18)(n = 27)38.4(±15.4)(n = 27)晚期(＞3 月)1.5 g/口服0.90(±0.24)(n = 23)24.1(±12.1)(n = 23)65.3(±35.4)(n = 23)心脏移植患者(每天二次给药)移植后时间剂量和途径Tmax(h)Cmax(μg/ml)二次剂量间期的AUC(0-12 h)(μg·h/ml早期(出院前)1.5 g/口服1.8(±1.3)(n = 11)11.5(±6.8)(n = 11)43.3(±20.8)(n = 9)晚期(＞6)1.5 g/口服1.1(±0.7)(n = 52)20.0(±9.4)(n = 52)54.1(±20.4)(n = 49)肝脏移植患者(每天二次给药)移植后时间剂量和途径Tmax(h)Cmax(μg/ml)二次剂量间期的AUC(0-12 h)(μg·h/ml4-9 天1 g/静脉1.50(±0.517)(n = 22)17.0(±12.7)(n = 22)34.0(±17.4)(n = 22)早期(5-8 天)1.5 g/口服1.15(±0.432)(n = 20)13.1(±6.76)(n = 20)29.2(±11.9)(n = 20)晚期(＞6 月)1.5 g/口服1.54(±0.51)(n = 6)19.3(±11.7)(n = 6)49.3(±14.8)(n = 6)AUC(0-12)的数值是从 4 小时取样的数据中推断得到的，2 片 500 mg 的片剂与 4 片 250 mg 的片剂生物等效。特殊人群的药代动力学:下面用平均值(±标准差)来表明在肾功或肝功能异常的非移植患者单次口服吗替麦考酚酯的 MPA 的药代动力学参数。肾功能异常(患者例数)剂量Tmax(h)Cmax(μg/ml)AUC(0-96 h)(μg·h/ml)健康志愿者GFR＞80 ml/min/1.73m2(n = 6)1 g0.75(±0.27)25.3(±7.99)45.0(±22.6)轻度肾功能异常GFR50-80 ml/min/1.73m2(n = 6)1 g0.75(±0.27)26.0(±3.82)59.9(±12.9)中度肾功能异常GFR25-49 ml/min/1.73m2(n = 6)1 g0.75(±0.27)19.0(±13.2)52.9(±25.5)重度肾功能异常GFR＜25 ml/min/1.73m2(n = 7)1 g1.00(±0.41)16.3(±10.8)78.6(±46.4)肝功能异常(患者例数)剂量Tmax(h)Cmax(μg/ml)AUC(0-48 h)(μg·h/ml)健康志愿者(n = 6)1 g0.63(±0.14)24.3(±5.73)29.0(±5.78)酒精性肝纤维化(n = 18)1 g0.85(±0.58)22.4(±10.1)29.8(±10.7)肾功能不全的患者 在一个单剂研究中口服胶囊或静脉 40 min 给药,严重慢性肾功能不全的志愿受试者[肾小球滤过率(GFR)小于 25 ml/min/1.73m2]的血浆 MPA 的 AUC 比正常健康志愿者(GFR＞80 ml/min/1.73m2)高 75%。而且单次服用后，严重肾功能不全的志愿受试者 MPAG 的 AUC 比正常健康志愿者高 3-6 倍，这与我们已知的 MPAG 由肾脏消除一致。MPAG 长期增高的安全性尚无数据。严重慢性肾功能不全者(GFR 小于 25 ml/min/1.73m2)单次静脉给药 1 g 的血浆 MPA AUC 为 62.4(±19.3)μg·h/ml(n = 4)。对严重慢性肾功不全患者，多剂量吗替麦考酚酯的代谢情况尚未研究(见

和

)。肾移植术后移植物功能延迟的患者平均 MPA 的 AUC(0-12 h)与那些移植物功能正常的术后患者相类似。在出现移植物功能延迟的患者中有可能出现短暂的血浆 MPA 游离比例增高或浓度升高，但在出现移植物功能延迟的患者中并不需要进行剂量调整。肾移植术后移植物功能延迟的患者平均 MPAG 的 AUC(0-12 h)与那些移植物功能正常的术后患者相比高 2-3 倍(见

和

)。在 8 例肾移植后原发性移植物无功能的患者中，28 天多次给药后血桨 MPAG 的浓度累积到 6-8 倍，MPA 的浓度累积到 1-2 倍。吗替麦考酚酯的药代动力学并不因血液透析而改变。血液透析通常不能清除 MPA 和 MPAG。但是 MPAG 的血浆浓度升高(＞100 μg/ml)时少量 MAPG 可通过血液透析清除。肝功能不全患者 18 例酒精性肝硬化和 6 例健康志愿者参加了单次剂量(1 g 口服)的研究，结果表明健康志愿者和酒精性肝硬化者的药代动力学参数相似，提示了肝脏对 MPA 的葡萄糖醛酸化过程相对不受肝实质疾病的影响。但是要注意到不知因何原因本试验中健康志愿者的 AUC 较其他试验的健康志愿者低 50%，这样使健康志愿者和酒精性肝硬化者之间很难比较。其他原因的肝脏疾病如原发胆汁性肝硬化可能产生不同效果。6 例因酒精性肝硬化而重度肝功能异常(氨基比林呼吸实验小于剂量的 0.2%)患者给予单次剂量(1 g 静脉给药)，MMP 可以迅速转换为 MPA。MPA AUC 为 44.1(±15.5)μg·h/ml。儿童 在同种异体移植后接受了吗替麦考酚酯口服混悬液 600 mg/m2bid 治疗的 55 例儿童(1-18 岁)中评价了 MPA 和 MPAG 的药代动力学参数。MPA 的药代动力学参数见下表。不同年龄和同种异体移植后不同时间的 MPA 的药代动力学参数(平均值±标准差)年龄(例数)时间峰值时间(h)剂量校正后a的Cmax(μg/ml)剂量校正后a的AUC(0-12 h)(μg·h/ml)1-2 岁(6)d1-6 岁(17)6-12 岁(16)12-18 岁(21)早期(7 天)3.03(4.70)1.63(2.85)0.94(0.546)1.16(0.830)10.3(5.80)13.2(7.16)13.1(6.30)11.7(10.7)22.5(6.66)27.4(9.54)33.2(12.1)26.3(9.14)b1-2 岁(4)d1-6 岁(15)6-12 岁(14)12-18 岁(17)晚期(3 月)0.725(0.276)0.989(0.511)1.21(0.532)0.978(0.484)23.8(13.4)22.7(10.1)27.8(14.3)17.9(9.57)47.4(14.7)49.7(18.2)61.9(19.6)53.6(20.3)c1-2 岁(4)d1-6 岁(12)6-12 岁(11)12-18 岁(14)晚期(9 月)0.604(0.208)0.869(0.479)1.12(0.462)1.09(0.518)25.6(4.25)30.4(9.16)29.2(12.6)18.1(7.29)55.8(11.6)61.0(10.7)66.8(21.2)56.7(14.0)a 剂量调整为相当于 600 mg/m2；b n = 20；c n = 16；d 一个亚组为 1-6 岁 儿童服用吗替麦考酚酯混悬液 600 mg/m2bid(最大 1 g bid)的平均 MPA AUC 值与成人肾移植后早期服用吗替麦考酚酯胶囊 1 g bid 相似。数据的变异率很大。在成人中观察到移植后早期的 MPA AUC 值是移植后晚期(＞3 月)的 45%-53%。在 1-18 岁间的儿童，移植后早期和晚期的 MPA AUC 值相似。性别：几个试验的数据汇总来观察 MPA 的药代动力学有无差别(剂量调整为相当于 1 g/m2)。男性和女性的 MPA AUC(1-12 h)值分别为 32.0±14.5(n = 79)和 36.5±18.8 μg·h/ml(n = 4)；男性和女性的 MPA Cmax分别为 9.96±6.19 和 10.6±5.64 μg/ml。差异无临床意义。老人：吗替麦考酚酯在老年人中的药代动力学数据未被正式研究过。

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