吡洛西利片

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吡洛西利片说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：吡洛西利片商品名称：轩悦宁英文名称：Bireociclib Tablets汉语拼音：Biluoxili Pian

本品活性成份为吡洛西利。化学名称：5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基) 吡啶-2-基) 嘧啶-2-胺

分子式：C27H32F2N8分子量：506.61辅料：微晶纤维素、乳糖、聚维酮 K30、交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁、二氧化硅、薄膜包衣预混剂（胃溶型）

本品为包衣片，除去包衣后显白色或类白色。

本品适用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性晚期或转

- 与氟维司群联合用于既往接受内分泌治疗后出现疾病进展的患者；- 单药用于既往转移性阶段接受过 两种及以上内分泌治疗和一种化疗后出现疾

第 2 页/共 24 页病进展的患者。

120 mg

吡洛西利治疗应该由具有抗肿瘤治疗经验的医师起始使用并进行治疗期间的监测。推荐剂量吡洛西利联合氟维司群治疗吡洛西利的推荐剂量为每次360 mg，每日两次，每28天为一个治疗周期。氟维司群的推荐剂量为每次 500 mg，分别在第1、15、29天给药，之后每月一次。有关氟维司群用药的详细信息，请参见氟维司群的药物说明书。接受吡洛西利联合氟维司群治疗的绝经前或围绝经期女性应根据现有临床实践标准同时接受促性腺激素释放激素激动剂治疗。吡洛西利单药治疗吡洛西利单药治疗的推荐剂量为每次480 mg ，每日两次，每28天为一个治疗周期。治疗持续时间吡洛西利联合氟维司群治疗&吡洛西利单药治疗治疗应当持续进行，除非患者发生疾病进展或出现不能耐受的不良反应。用药方法口服给药，餐后服用（见

）。吡 洛西利不应与葡萄柚或葡萄柚汁同服（参见

）。应在每天大约相同的时间服用吡洛西利，整片吞服（患者在吞咽前不得咀嚼、压碎或分割片剂）。如果患者发生呕吐或者漏服，应告知患者在计划的下一次服药时间继续服药；而不应补服。剂量调整治疗过程中如患者出现不良反应，可通过暂停 用药、下调剂量或者永久停药进行管理。对于中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低、丙氨酸氨基转移酶 （ALT）升高、天门冬氨酸氨基转移酶 （AST）升高等不良反应可首先进行对症治疗并密切观察。对症治疗后仍未缓解的不良反应，可参考表 2~表6原则对吡洛西利进行暂停用药或/和下

第 3 页/共 24 页调剂量，剂量调整方案参见表 1。针对吡洛西利常见不良反应的管理可参考

。表 1 出现不良反应时吡洛西利的剂量调整建议描述 联合治疗剂量调整建议 单药治疗剂量调整建议推荐剂量 360 mg/次，每日两次 480 mg/次，每日两次第一次下调剂量 240 mg/次，每日两次 360 mg/次，每日两次第二次下调剂量 120 mg/次，每日两次 240 mg/次，每日两次

表 2 血液学毒性的管理建议治疗开始前均需查血常规，前2个周期每2周1次，后续每个周期治疗开始前监测，有临床指征时增加监测频次。在开始治疗前，建议中性粒细胞 计数（ANC）≥1.5× 109/L，血小板计数≥100× 109/L，血红蛋白≥9.0 g/dL。毒性 严重程度a 管理建议血小板计数降低1-2级 无需调整剂量。首次出现3级 暂停给药直至恢复至≤1级；重新给药时下调 1 个剂量水平。血 红 蛋 白 降 低（贫血） 首次出现3级 暂停给药直至恢复至≤2级；重新给药时无需调整剂量。中性粒/白细胞计数降低首次出现3级且持续≤7天 可暂停或不暂停给药直至恢复至≤2级；重新给药时无需调整剂量。首次出现3级并持续>7天 暂停给药直至恢复至≤2级；重新给药时下调 1 个剂量水平。3级中性粒细胞减少伴发热 暂停给药直至恢复至≤2级；重新给药时下调 1 个剂量水平。任何血液学毒性 反复发生b的3级或4级 暂停给药直至恢复至≤2级；重新给药时下调 1 个剂量水平。a, 根据NCI CTCAE v5.0分级b, 反复发生是指同一个不良事件（AE）在8周内再次发生（自上一次AE结束日期开始计算）

表 3 腹泻的管理建议应在第一次出现稀便时开始抗腹泻药物治疗，推荐使用洛哌丁胺。必要时提高口服液体摄入量。严重程度a 管理建议1-2级 无需调整剂量。2级且在24小时内未恢复至≤1级 暂停给药直至恢复至≤1级；重新给药时无需调整剂量。 第一次发生的3级且在24小时内恢复至≤1级持续或反复发生b的2级c，且在最佳支持治疗的基础上仍然发生暂停给药直至恢复至≤1级；重新给药时下调1个剂量水平。

第 4 页/共 24 页严重程度a 管理建议第一次发生的3级且在最佳支持治疗的基础上24小时内未恢复至1级；或反复发生b的3级腹泻；或4级；或任何级别的导致住院的腹泻暂停给药直至恢复至≤1级；重新给药时下调1个剂量水平。a, 根据NCI CTCAE v5.0分级b, 反复发生是指同一个AE在8周内再次发生（自上一次AE结束日期开始计算）c, 如病人符合下列条件，可考虑恢复服用相同剂量的吡洛西利： 这个时间段内的血液学毒性稳定在≤2 级 没有感染的迹象或风险 从治疗中获益

表 4 肝毒性的管理建议治疗开始前均需查肝功能，前2个周期每2周1次，后续每个周期治疗开始前监测，有临床指征时增加监测频次。毒性 严重程度a 管理建议ALT和（或）AST升高持续或反复发生b的2级c 暂停给药直至恢复至≤1级或基线水平；重新给药时下调1个剂量水平。 或 3 级持续或反复发生b的3级终止吡洛西利治疗。或4 级ALT 和（或）AST>3 倍 ULN且总胆红素>2 倍 ULN，但无胆汁淤积a, 根据NCI CTCAE v5.0分级b, 反复发生是指同一个AE在8周内再次发生（自上一次AE结束日期开始计算）c, 如病人符合下列条件，可考虑恢复服用相同剂量的吡洛西利： 这个时间段内的血液学毒性稳定在≤2 级 没有感染的迹象或风险 从治疗中获益ULN，正常值上限

表5 间质性肺疾病（ILD）的管理建议

严重程度a 管理建议1级 无需调整剂量。2 级暂停给药直至恢复至≤1级或基线水平；重新给药时下调1个剂量水平；若2级再次出现，终止吡洛西利治疗。3 级或4 级 终止吡洛西利治疗。a, 根据NCI CTCAE v5.0分级

第 5 页/共 24 页表6 其他毒性a的管理建议

严重程度b 管理建议1级或2级 无需调整剂量。持续或反复发生c的2 级，给予最佳支持治疗后仍未能在7天内恢复至≤1级或基线水平暂停给药直至恢复至≤1级或基线水平；重新给药时下调 1 个剂量水平。3 级或4 级 暂停给药直至恢复至≤1级或基线水平；重新给药时下调 1 个剂量水平。a, 不包括血液学毒性、腹泻、肝毒性和间质性肺疾病b, 根据 NCI CTCAE v5.0 分级c, 反复发生指同一个 AE 在 8 周内再次发生（自上一次 AE 结束日期开始计算）CYP3A4抑制剂应避免合并使用强效CYP3A4抑制剂和强效CYP3A4诱导剂。特殊人群

在老年受试者（≥65岁）和全部受试者之间，没有观察到吡洛西利的安全性或有效性存在总体差异。老年人群无需进行剂量调整。

尚未确定儿童和18岁以下青少年中吡洛西利的安全性和有效性。

轻度肝功能损伤患者无需进行剂量调整。尚未在中度或重度肝功能不全患者中开展临床试验，中度或重度肝功能不全患者应慎用本品（见

）。

轻度肾功能损伤患者无需进行剂量调整。 尚未在中度或重度肾功能不全患者中开展临床试验，中度或重度肾功能不全患者应慎用本品（见

）。

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由吡洛西利和/或氟维司群引起的不良反应及其近似的发生率。由于每项临床试验的条件各不相同，在一个临床试验

第 6 页/共 24 页中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床试验观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。安全性特征总结在HR阳性、HER2阴性的局部晚期、复发或转移性乳腺癌患者中开展的联合氟维司群试验吡洛西利联合氟维司群的安全性数据来自 一项在402例晚期恶性实体瘤 患者中进行的开放、非随机、 I/II期临床试验（ XZP-3287-1001研究， 其中392例为晚期乳腺癌患者，有95例接受了吡洛西利联合氟维司群治疗 ），和一项在 305例既往内分泌治疗后疾病进展的晚期乳腺癌患者中进行的双盲、随机、对照、 III期临床试验（ XZP-3287-3001研究，其中 204例患者接受了 吡洛西利 联合氟维司群治疗， 101例患者接受了安慰剂联合氟维司群治疗）。吡洛西利联合氟维司群组的所有患者的中位吡洛西利暴露时间为396.0天，中位相对剂量强度为96.15%，其中36.5%的患者因不良反应下调吡洛西利的剂量。两项研究中， 吡洛西利 联合氟维司群用于晚期乳腺癌最常见 （发生率≥10%）的不良反应包括腹泻（ 93.6%）、中性粒细胞计数降低（ 90.3%）、白细胞计数降低（88.6%）、贫血（72.9%）、丙氨酸氨基转移酶升高（ 54.5%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（ 50.8%）、血肌酐升高（ 48.5%）、恶心（46.8%）、呕吐（43.8%）、血小板计数降低（ 43.5%）、高甘油三酯血症（ 40.1%）、高胆固醇血症（ 37.1%）、体重降低（ 33.8% ）、 高尿酸血症（ 30.8% ）、 低钾血症（ 28.8% ） 、 食 欲 减 退（28.1%）、乏力（27.8%）、腹痛（24.7%）、皮疹（24.4%）、尿路感染（23.7%）、血乳酸脱氢酶升高（ 21.4% ） 、 低 蛋 白 血 症 （20.7% ）、 γ- 谷氨酰转移酶升高（15.7%）、血胆红素升高（ 13.0%）、血肌酸磷酸激酶升高（ 13.7%）、高血糖症（ 13.0% ）、 淋 巴 细 胞 计 数 降 低 （12.7% ） 、 口 腔 黏 膜 炎 （11.4% ）、低磷血症（11.4%）、外周水肿（10.0%）。发生率 ≥1% 的 严 重 程 度 在3 级 及 以 上 的 不 良 反 应 包 括 中 性 粒 细 胞 计 数 降 低（34.1%）、白细胞计数降低（ 22.1%）、贫血（ 13.0%）、腹泻（ 10.4%）、低钾血症（8.4%）、血小板计数降低（7.4%）、高甘油三酯血症（7.0%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（4.0%）、丙氨酸氨基转移酶升高（3.7%）、皮疹（3.0%）、γ-谷氨酰转移酶升高（ 2.7% ）、 乏力（ 2.0% ）、淋巴细胞计数降低（ 2.0% ）、食欲减退

第 7 页/共 24 页（1.3%）、血肌酐升高（1.0%）。吡洛西利 联合氟维司群治疗后发生率 ≥10%且比安慰剂联合氟维司群治疗后发生率至少高2%的不良反应见表7。表7 吡洛西利联合氟维司群治疗后发生率≥10%且较对照组发生率≥2%的不良反应汇总系统器官分类首选术语吡洛西利联合氟维司群组 安慰剂联合氟维司群组N=299 N=101全部级别 ≥3 级 全部级别 ≥3 级% % % %各类检查 98.7 48.2 58.4 7.9中性粒细胞计数降低 90.3 34.1 15.8 1.0白细胞计数降低 88.6 22.1 18.8 3.0丙氨酸氨基转移酶升高 54.5 3.7 21.8 1.0天门冬氨酸氨基转移酶升高 50.8 4.0 27.7 1.0血肌酐升高 48.5 1.0 6.9 0血小板计数降低 43.5 7.4 6.9 0体重降低 33.8 0.3 5.0 1.0血乳酸脱氢酶升高 21.4 0 6.9 0γ-谷氨酰转移酶升高 15.7 2.7 9.9 2.0血肌酸磷酸激酶升高 13.7 0.7 0 0血胆红素升高 13.0 0.7 5.0 1.0淋巴细胞计数降低 12.7 2.0 5.0 2.0胃肠系统疾病 94.3 11.4 24.8 0腹泻 93.6 10.4 9.9 0恶心 46.8 0.3 10.9 0呕吐 43.8 0.3 2.0 0腹痛 24.7 0.3 3.0 0口腔黏膜炎 11.4 0.3 1.0 0代谢及营养类疾病 81.3 16.7 42.6 5.0高甘油三酯血症 40.1 7.0 15.8 3.0高胆固醇血症 37.1 0.3 11.9 0高尿酸血症 30.8 0 12.9 0低钾血症 28.8 8.4 5.0 1.0食欲减退 28.1 1.3 5.9 0低蛋白血症 20.7 0 3.0 0高血糖症 13.0 0 6.9 0低磷血症 11.4 0 3.0 0血液及淋巴系统疾病 73.2 13.7 13.9 0贫血 72.9 13.0 13.9 0

第 8 页/共 24 页系统器官分类首选术语吡洛西利联合氟维司群组 安慰剂联合氟维司群组N=299 N=101全部级别 ≥3 级 全部级别 ≥3 级% % % %全身性疾病及给药部位各种反应 38.8 3.3 12.9 1.0乏力 27.8 2.0 10.9 0外周水肿 10.0 0.3 1.0 0皮肤及皮下组织类疾病 36.1 3.3 4.0 0皮疹 24.4 3.0 1.0 0感染及侵染类疾病 33.1 2.0 15.8 0尿路感染 23.7 0.7 14.9 0N为各组分析集人数。按照MedDRA 25.0版列出首选术语。口腔黏膜炎包括：口腔黏膜炎、口腔溃疡、口腔不适感、口腔疼痛。皮疹包括：皮疹、斑丘疹、荨麻疹、湿疹、药疹、丘疹性荨麻疹、过敏性皮炎、皮炎、丘疹样皮疹、痤疮样皮炎、脓疱疹、肛门湿疹、神经性皮炎。腹痛包括：腹痛、上腹痛、胃肠痛。乏力包括：乏力、疲劳。血胆红素升高包括：血胆红素升高、血非结合胆红素升高、高胆红素血症、结合胆红素升高。贫血包括：贫血、血红蛋白降低、红细胞计数下降。高胆固醇血症包括：高胆固醇血症、血胆固醇升高。高甘油三酯血症包括：高甘油三酯血症、血甘油三酯升高。低蛋白血症包括：低蛋白血症、低白蛋白血症、总蛋白降低、血白蛋白降低、前白蛋白降低。低钾血症包括：低钾血症、血钾降低。低磷血症包括：低磷血症、血磷降低。高尿酸血症包括：高尿酸血症、血尿酸升高。高血糖症包括：高血糖症、血葡萄糖升高。

在HR 阳性、HER2 阴性的局部晚期、复发或转移性乳腺癌患者中开展的单药治疗试验吡洛西利单药治疗 安全性数据来自在 171例局部晚期、复发或转移性乳腺癌患者中进行的开放、非随机、I/II期临床试验（XZP-3287-1001研究）。其中，I期单药剂量递增与扩展研究单药480 mg BID组为40例，吡洛西利单药多线II期研究为131 例。171例患者吡洛西利中位暴露时间为 169.0天，中位相对剂量强度为 85.8%，其中43.9%的患者因不良反应下调吡洛西利的剂量。最常见的不良反应（发生率 ≥20%）包括：腹泻（93.6%）、中性粒细胞计数降低（84.8%）、白细胞计数降低（ 84.2%）、呕吐（ 78.4%）、贫血（ 69.6%）、血小板计数降低（66.7%）、恶心（60.8%）、丙氨酸氨基转移酶升高（ 53.2%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（ 52.6%）、血肌酐升高（ 51.5%）、体重降低（ 40.4%）、低钾血症（39.8%）、乏力（ 32.2%）、腹痛（ 31.6%）、低蛋白血症（ 30.4%）、高尿酸血

） 。腹泻接受吡洛西利联合氟维司群治疗 的受试者中， 腹泻是最常见的不良反应（参见表7），任何等级腹泻的发生率为 93.6%，有 10.4%发生了≥3 级腹泻，未发生腹泻严重不良事件，无致死性事件。治疗开始至首次腹泻发生的中位时间为 2.0 天，至缓解的中位持续时间为 2.0 天。有 5.0%的受试者因腹泻暂停治疗；4.3%的受试者因腹泻下调剂量。接受吡洛西利单药治疗的受试者中， 腹泻也是最常见的不良反应（参见表 8），任何等级腹泻的发生率为 93.6%，有 24.0%发生了 3 级腹泻（无＞3 级腹泻），发生 1 例（0.6%）腹泻严重不良反应，无致死性事件。 治疗开始至首次腹泻发生的中位时间为2.0 天，腹泻持续中位时间为 2.0 天。有 8.8%的受试者因腹泻暂停治疗；3.5%受试者因腹泻下调剂量。通过支持治疗（例如洛哌丁胺）和 /或调整剂量，腹泻可缓解至基线或较低级别（参见

） 。转氨酶升高接受吡洛西利联合氟维司群治疗的受试者中，ALT 升高和 AST 升高为常见的不良反应，发生率分别为 54.5%和 50.8%。有 3.7%发生了≥3 级 ALT 升高事件，0.3%发生了ALT 升高严重不良事件，无致死性事件；有 4.0%发生了≥3 级 AST 升高事件，未发生AST 升高严重不良事件，无致死性事件。另有 1 例（0.3%）受试者发生转氨酶升高严重不良事件（3 级） ，有4 例（1.3%）受试者发生肝功能异常严重不良事件（其中 1 例为 3 级） ，有1 例（0.3%）受试者发生肝损伤严重不良事件（4 级） ，均未发生致死性事件。治疗开始至首次 ALT 升高发生的中位时间为 85.0 天，至缓解的中位持续时间为29.0 天。治疗开始至首次 AST 升高发生的中位时间为 142.0 天，至缓解的中位持续时间为 29.0 天。有 3.7%的受试者因 ALT 升高暂停治疗，1.3%的受试者因 ALT 升高下调剂量；有 4.0%的受试者因 AST 升高暂停治疗，1.0%的受试者因 AST 升高下调剂量。

第 12 页/共 24 页接受吡洛西利单药治疗的受试者中，ALT 升高和 AST 升高为常见的不良反应，发生率分别为 53.2%和 52.6%。有 6.4%发生了≥3 级 ALT升高事件，1.8%发生了 ALT升高严重不良反应，无致死性事件；有 4.7%发生了≥3 级 AST 升高事件，1.2%发生了 AST升高严重不良反应，无致死性事件。治疗开始至首次发生 ALT 升高的中位时间为 22.0天，中位持续时间为 28.0 天；治疗开始至首次发生 AST 升高的中位时间为 29.0 天，中位持续时间为 28.0 天。有 3.5%的受试者因 ALT 升高暂停治疗，2.3%的受试者因 ALT升高下调剂量；有 2.9%的受试者因 AST 升高暂停治疗，0.6%的受试者因 AST 升高下调剂量。有 0.6%的受试者因 ALT/AST 升高终止治疗。对于发生 ≥3 级或反复发生 2 级转氨酶升高的患者，建议进行剂量调整（参见

） 。肌酐升高接受吡洛西利联合氟维司群治疗的受试者中，有 48.5%发生血清肌酐水平升高（任何等级） ，1.0%发生了≥3 级血清肌酐升高，未发生肌酐升高严重不良事件，无致死性事件。治疗开始至首次肌酐升高发生的中位时间为 30.0 天，至缓解的中位持续时间为30.0 天。有 2.3%的受试者因肌酐升高暂停治疗，3.0%的受试者因肌酐升高下调剂量，0.3%的受试者因肌酐升高终止治疗。研究中，血清肌酐升高发生于吡洛西利治疗后 1个月左右，对症处理后在研究期间处于升高水平但基本处于稳定状态，终止治疗后一般可恢复。接受吡洛西利单药治疗的受试者中，有 51.5%发生血清肌酐水平升高（任何等级）不良反应，1.8%发生了≥3 级血清肌酐升高，未发生肌酐 升高严重不良反应，无致死性事件。治疗开始至首次肌酐升高发生的中位时间为 9.0 天，至缓解的中位持续时间为29.0 天。有 2.3%的受试者因肌酐升高暂停治疗，0.6%的受试者因肌酐升高下调剂量，未发生因肌酐升高终止治疗的情况。对于发生≥3 级或反复发生 2 级肌酐升高的患者，建议进行剂量调整（参见

） 。

对吡洛西利活性成分或任何辅料过敏者禁用。

腹泻

第 13 页/共 24 页在接受吡洛西利联合氟维司群 或吡洛西利单药治疗期间，应根据临床指征，给予患者标准监测及管理。充足的患者宣教有助于腹泻管理，指导患者记录排便频率、大便性状变化情况以尽早发现腹泻症状并及时就医。单纯性腹泻患者应增加液体摄入量，调整饮食，少吃多餐，避免刺激性食物。推荐洛哌丁胺作为腹泻的标准治疗，一旦出现稀便即开始使用。当停止腹泻 12 h 后，应停止使用洛哌丁胺。 必要时，考虑使用生长抑素类似物奥曲肽、其它辅助治疗药物如蒙脱石散、益生菌等；可参考

暂停治疗或调整剂量。中性粒细胞计数降低在接受吡洛西利联合氟维司群 或吡洛西利单药 治疗前、治疗后（第 1个治疗周期内每 2 周 1 次，后续每4周1 次或根据临床情况）、出现临床指征时应监测血常规。需根据患者个体的安全性和耐受性，给予及时停药、对症治疗和/或调整剂量（见

）。应告知患者报告任何一起中性粒细胞减少伴发热事件。转氨酶升高在接受吡洛西利联合氟维司群 或吡洛西利单药 治疗前、治疗后（第 1个治疗周期内每 2 周 1 次，后续每4周 1 次或根据临床情况）、出现临床指征时应监测肝功能，基于转氨酶升高水平，给予暂停用药、对症治疗和/或调整剂量（参见

）。发生4级或持续或反复发生的3级ALT和/或AST升高，应永久终止吡洛西利治疗。间质性肺疾病在接受吡洛西利联合氟维司群治疗的患者中有 3.0%发生了间质性肺疾病（ILD）/肺炎，有0.7%发生3级ILD/肺炎。在接受吡洛西利480 mg BID 单药治疗的患者中，有1例（0.6%）发生了2级ILD/肺炎。应监测患者 提示ILD/肺炎的肺部症状，可能包括缺氧、咳嗽、呼吸困难或影像学检查的间质浸润。对于发生的 ILD/肺炎，应视临床情况进行治疗。基于ILD/肺炎级别，可能需要调整吡洛西利的剂量（参见

）。如果2级再次出现，或发生3级或4级 ILD/肺炎，应永久终止吡洛西利治疗。与CYP3A4 强效抑制剂或强效诱导剂联合使用强效CYP3A4 抑制剂可导致 吡洛西利 暴露量升高，有导致毒性增加的风险（见

）。 吡洛西利治疗期间应避免与强效 CYP3A4 抑制剂合用。仅在认真评估潜在获益和风险后才可考虑同时使用。如不能避免与强效 CYP3A4 抑制剂同时

第 14 页/共 24 页使用，应考虑暂停 吡洛西利；在停止使用 CYP3A4强抑制剂且至该药物清除 3-5个半衰期后，可恢复吡洛西利用药至合并使用CYP3A4强抑制剂前的给药剂量和频率。尚未开展吡洛西利与CYP3A4中等抑制剂的体内相互作用研究，如合并使用 CYP3A4中等抑制剂，可能会增加吡洛西利的暴露量，应密切监测不良反应（见

）。与CYP3A4强诱导剂同时使用可导致吡洛西利暴露量降低，有降低疗效的风险。因此，应避免吡洛西利与CYP3A4强诱导剂合用。尚未开展 吡洛西利与CYP3A4中等诱导剂的体内相互作用研究，如合并使用CYP3A4中等诱导剂，可能会降低吡洛西利的暴露量。

避孕育龄期女性或有生育可能的男性应在接受 吡洛西利治疗期间和完成治疗后至少 3个月内使用高效的避孕方法（如双重屏障式避孕方法）（参见

）。妊娠尚未获得妊娠女性接受吡洛西利治疗的临床数据。在非临床生殖毒性研究中， 吡洛西利具有胚胎-胎仔发育毒性（参见

）。不建议在妊娠期间或者未采取避孕措施的育龄期女性使用吡洛西利。哺乳尚未在人体或动物中进行相关研究以评价 吡洛西利对乳汁生成、是否存在于母乳中或对母乳喂养婴儿的影响。尚不清楚 吡洛西利是否会分泌至人乳汁中。建议哺乳期妇女在接受吡洛西利治疗期间停止母乳喂养。生育力尚不清楚吡洛西利对人类生育力的影响。本品未开展生育力和早期胚胎发育毒性研究。在期限最长13周的犬重复给药毒性试验中，可见睾丸的不良反应，提示 吡洛西利可能会损害雄性的生育力，但未见对雌性生殖器官的影响。

尚未确定儿童和18岁以下青少年中吡洛西利的安全性和有效性。尚未获得相关数据。

第 15 页/共 24 页在XZP-3287-1001研究和XZP-3287-3001研究中接受吡洛西利联合氟维司群治疗的299例受试者中， 19%为65岁及以上的老年人。不良反应的发生率与全部人群相近。在老年受试者和全部受试者之间，没有观察到吡洛西利的安全性或有效性存在总体差异。无需根据年龄调整剂量。

其他药物对吡洛西利的药代动力学的影响体外研究表明，吡洛西利主要由CYP3A4代谢。

在人体内同时给予多剂量500 mg 克拉霉素与单剂量120 mg 吡洛西利，相对于单独给予吡洛西利，吡洛西利体内暴露量（ AUC）和峰浓度（Cmax）分别增加了约 12.5倍和4.3倍。应避免与强效CYP3A4抑制剂合用，包括但不限于：克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韦/利托那韦、奈法唑酮、奈非那韦、泊沙康唑、沙奎那韦、特拉匹韦、泰利霉素、伏立康唑和葡萄柚或葡萄柚汁（见

和

）。尚未开展吡洛西利与 CYP3A4中等抑制剂的体内相互作用研究，如合并使用CYP3A4中等抑制剂，可能会增加吡洛西利的暴露量，应密切监测不良反应。

在人体内同时给予多剂量600 mg 利福平与单剂量120 mg 吡洛西利，相对于单独给予吡洛西利，吡洛西利体内暴露量（ AUC）和峰浓度（ Cmax）分别降低了 97.0%和96.2%。应避免与强效CYP3A4诱导剂合用，包括但不限于：卡马西平、恩杂鲁胺、苯妥英、利福平和圣约翰草（见

）。尚未开展吡洛西利与 CYP3A4中等诱导剂的体内相互作用研究，如合并使用CYP3A4中等诱导剂，可能会降低吡洛西利的暴露量。吡洛西利对其他药物的药代动力学的影响

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根据体外研究数据，吡洛西利可对 P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（ BCRP）具有一定抑制作用。因此，预计吡洛西利与P-gp （如，地高辛、达比加群、秋水仙碱）或BCRP（如，普伐他汀、瑞舒伐他汀、柳氮磺胺吡啶）的底物类药品合并用药可能增加它们的治疗作用和不良反应。根据体外研究数据，吡洛西利可抑制摄取转运体有机阳离子转运蛋白OCT2，多药及毒素外排转运蛋白MATE1和MATE2-K。因此，吡洛西利可增加这些转运蛋白底物类药品（如，二甲双胍）的暴露量。吡洛西利与口服避孕药之间的药物相互作用尚未对吡洛西利与口服避孕药之间的药物相互作用进行研究（见

）。

尚未获得相关数据。如果发生药物过量，应提供全面支持性治疗。

作用机制参见

相关内容。药效学无相关药效数据。根据临床试验（ XZP-3287-1001）的数据建立浓度 -QT模型，进行了实测浓度 -QT间期分析。基于本次实测浓度的 C-QT分析显示，在所研究的给药剂量范围内，吡洛西利及其三个代谢物 浓度的增加不会引起 QTcF延长，且ΔQTcF随暴露量增加没有延长趋势。药代动力学吡洛西利开展了在晚期实体瘤患者（包括晚期乳腺癌）和健康受试者中的药代动力学研究。吸收吡洛西利一般在口服后 2~8 h之间达峰浓度（Cmax）。在240~480 mg BID 剂量组，患者多次口服吡洛西利片后，血药浓度时间曲线下面积（ AUC）和Cmax 随剂量增加而增加但不呈线性，多次给药后各剂量组存在轻度或无明显蓄积。

第 17 页/共 24 页360 mg BID吡洛西利多次口服给药后，吡洛西利原形药物的 Cmax,ss的几何均值（几何 变 异系 数） 为282.216 ng/mL （51.5%）， Cmin,ss的 几何 均值 （ 几何 变 异系 数） 为156.894 ng/mL （66.3%），Tmax中位值（最小值，最大值）为4（2，6）h。吡洛西利联合氟维司群治疗组多次给药后，吡洛西利原形药物 Cmax,ss几何均值（几何变异系数）为383.626 ng/mL（34.8%），Cmin,ss几何均值（几何变异系数）为209.386 ng/mL（41.0%），Tmax中位值（最小值，最大值）为4（2，8）h。通过群体药代动力学分析表明联合氟维司群对于吡洛西利原形药物和代谢产物的暴露影响较小。480 mg BID 吡洛西利多次口服给药后，吡洛西利原形药物的Cmax,ss的几何均值（几何 变 异 系 数 ） 为403.576 ng/mL （59.8%），Cmin,ss 的 几 何 均 值 （ 几 何 变 异 系 数 ） 为257.500 ng/mL（79.4%），Tmax中位值（最小值，最大值）为4（0，8）h。未进行人体绝对生物利用度研究。食物影响在健康受试者中开展了食物影响研究。与空腹给药相比，受试者高脂餐后口服吡洛西利片后， AUC0-t提高了34.9%（几何均值比）， Cmax提高了69.5%（几何均值比），达峰时间（中位数）缩短了2 h ；受试者标准餐后口服吡洛西利片，AUC0-t提高了19.5%（几何均值比），Cmax提高了48.5%（几何均值比），达峰时间（中位数）缩短了3 h 。表明高脂餐和标准餐后给予吡洛西利片，能够提高吡洛西利的生物利用度，缩短药物的达峰时间，并且降低胃肠系统疾病不良反应的发生率。分布吡洛西利在人血浆中蛋白结合率为 81.9%。20~560 mg 给药剂量范围内 ，单次给药后的人体分布容积（几何均值）大约为 615~1442 L 。动物研究表明，吡洛西利组织分布广泛（主要集中在胃肠道，肝脏，脾脏等器官），可通过血脑屏障进入脑组织。消除单次口服吡洛西利片20~560 mg，20 mg剂量组的t1/2为26.956 h，其它剂量组t1/2几何均值在12.335~16.993 h 之间。360 mg 剂量组单次给药后的 t1/2几何均值（几何变异系数）为12.506 h（15.6%），CL/F的几何均值（几何变异系数）为58.138 L/h（63.2%）。480mg剂量组单次给药后的t1/2几何均值（几何变异系数）为12.335 h （17.3%），CL/F的几何均值（几何变异系数）为58.457 L/h（103.1%）。

第 18 页/共 24 页代谢体外结果表明吡洛西利的代谢由多个 CYPs代谢酶参与， CYP3A4是吡洛西利的主要代谢酶。口服给药后吡洛西利主要以代谢物形式从体内清除，在人体中的主要活性代谢产物为脱乙基代谢产物（ XZP-3584）和氧化代谢产物（XZP-5736）。主要代谢途径为脱乙基、脱异丙基或氧化等形成各种代谢产物。排泄健康男性受试者单次餐后口服 360 mg/50 µ Ci/人[14C]吡洛西利混悬液后，总放射性药物累积排泄率的平均值为 94.1%。其中，粪便的平均总排泄量占给药量的 84.6%，尿液的平均总排泄量占给药量的9.41%。特殊人群药代动力学老年人群体药代动力学分析结果表明，年龄对各血浆暴露指标的影响较小，可能不具有临床意义。老年人（≥65岁）（59/407）的占比为14.5%。肝功能损伤人群根据吡洛西利在 407例肝功能正常或轻度异常的受试者中的群体药代动力学分析，未见肝功能相关指标（如丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、总蛋白、白蛋白）对吡洛西利的表观清除率和中央室表观分布容积有明显影响。肾功能损伤人群根据吡洛西利在 407例肾功能正常或轻度异常受试者中的群体药代动力学分析，肾功能（肌酐清除率）变化对母药和代谢产物的血浆暴露水平的影响可能不具有明显的临床意义。遗传药理学尚无临床遗传药理学数据。

在HR阳性、HER2阴性的既往接受过内分泌治疗的晚期乳腺癌患者中开展的联合氟维司群的 III 期对照试验一项双盲、随机、对照、 III期临床试验（XZP-3287-3001研究）评价了 吡洛西利联

第 19 页/共 24 页合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群治疗既往内分泌治疗后疾病进展的 HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者的有效性和安全性。研究共入组305例患者，按照2:1的比例随机接受 吡洛西利（每次360 mg，每日2次，28天为一个治疗周期）联合氟维司群（每次 500 mg，分别在第1、15、29天给药，之后每月一次）治疗或安慰剂联合氟维司群治疗，随机分层因素为内分泌治疗耐药（原发耐药、继发耐药）和内脏转移（是、否）。治疗直至出现疾病进展或不可耐受的毒性反应，或者研究者认为患者目前情况不适合继续用药或患者要求退出研究。研究的主要有效性终点为研究者评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括盲态独立中心审阅（BICR）评估的PFS、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、临床获益率（CBR）、缓解持续时间（DoR）、总生存期（OS）等。随机的305例患者全部纳入全分析集（ FAS）。基于FAS，患者的中位年龄为 55岁（范围： 31岁-74岁）， 63.0%患者为绝经后状态， 37.0%患者 为绝经前或围绝经期，68.5%患者有内脏转移，31.5%患者为非内脏转移，仅13.1%的患者单纯骨转移。所有患者既往均接受过内分泌治疗后疾病进展， 25.6%患者为内分泌原发耐药 ，74.4%患者为内分泌继发耐药，23.9%患者在复发转移阶段接受过化疗。两组基线特征总体均衡可比。结果显示，针对既往内分泌治疗后疾病进展的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌人群，在吡洛西利联合氟维司群组研究者评估的 PFS显著优于安慰剂联合氟维司群组，降低疾病进展/死亡风险；次要终点与主要终点保持一致的趋势。主要有效性结果总结见表9。表9 吡洛西利联合氟维司群治疗主要有效性结果总结（全分析集）吡洛西利联合氟维司群（N=204）安慰剂联合氟维司群（N=101）无进展生存期a事件情况，n（%） 105 (51.5) 72 (71.3)中位数（月，95%CI） 14.69 [11.07, 20.21] 7.33 [5.49, 11.04]风险比b（95%CI） 0.542 [0.399, 0.735]p值c <0.0001最佳总缓解a，n（%）完全缓解（CR） 1 (0.5) 2 (2.0)部分缓解（PR） 92 (45.1) 13 (12.9)疾病稳定（SD） 67 (32.8) 47 (46.5)非CR/非PD 17 (8.3) 9 (8.9)疾病进展（PD） 19 (9.3) 26 (25.7)无法评估（NE） 8 (3.9) 4 (4.0)

第 20 页/共 24 页吡洛西利联合氟维司群（N=204）安慰剂联合氟维司群（N=101）客观缓解率a，（%）95%CI45.6[38.62, 52.69]14.9[8.56, 23.31]疾病控制率a，（%）95%CI86.8[81.33, 91.09]70.3[60.39, 78.98]临床获益率a，（%）95%CI70.1[63.31, 76.29]44.6[34.66, 54.78]a. 参照RECIST 1.1标准评估。客观缓解率=完全缓解+部分缓解的受试者在分析集中所占的百分比疾病控制率=完全缓解+部分缓解+疾病稳定（包括非CR/非PD）的受试者在分析集中所占的百分比临床获益率=完全缓解+部分缓解+疾病稳定（包括非CR/非PD）持续时间 ≥6 个月的受试者在分析集中所占的百分比b. 风险比基于以随机系统内分泌治疗耐药（原发耐药、继发耐药）和内脏转移（是、否）为分层因素的 Cox 比例风险模型。c. 单侧 p 值基于以随机系统内分泌治疗耐药（原发耐药、继发耐药）和内脏转移（是、否）为分层因素的分层 Log-rank 检验。N=患者例数；CI=置信区间。

图1 研究者评估的无进展生存期Kaplan-Meier曲线（FAS）在HR 阳性、HER2阴性的局部晚期、复发或转移性乳腺癌患者中开展的单臂 II 期试

第 21 页/共 24 页验一项单臂、开放、多中心 II 期研究，在既往转移阶段接受过两种及以上内分泌治疗和一种及以上化疗后疾病进展的 HR 阳性、HER2 阴性的局部晚期、复发或转移性乳腺癌人群中评价了吡洛西利单药治疗的有效性和安全性。患者接受单药吡洛西利 480 mg，每日两次，每四周为一个治疗周期的治疗，治疗直至出现疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。主要终点是独立影像（IRC）评估的ORR；次要终点包括研究者评估的ORR，及IRC和研究者评估的PFS、DoR、DCR和CBR。本研究中100例既往转移阶段接受过两种及以上内分泌治疗和一种及以上化疗后疾病进展的 HR 阳性 HER2 阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者，中位年龄为52.0岁（范围：31岁-74岁）。全部为亚洲女性。美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态（PS）评分为 0 （29.0%）或 1（71.0%）。既往晚期和/或复发和/或转移阶段治疗阶段，全部患者均接受过内分泌治疗和化疗。既往接受过中位 4个全身系统治疗方案，其中63%患者 ≥4个治疗方案；内分泌中位治疗线数为2个；化疗中位治疗线数为1个。所有患者均发生转移，62.0%患者转移部位 ≥3个，84.0%患者伴有内脏转移，48.0%患者伴有肝转移。至数据截止日期，主要疗效终点 IRC评估的ORR为30.0% [95%CI: 21.2, 40.0]。IRC评估的有效性结果总结见表10。表10 IRC评估的吡洛西利单药治疗有效性结果总结（全分析集）描述 吡洛西利（N=100）最佳总缓解 a，n (%)完全缓解 (CR) 0部分缓解 (PR) 30 (30.0)疾病稳定 (SD) 42 (42.0)疾病进展 (PD) 12 (12.0)不可评估 (NE) 16 (16.0)客观缓解率 a ，(%)95%CI 30.0 [21.2, 40.0]疾病控制率 a ，(%)95%CI 72.0 [62.1, 80.5]临床获益率 a ，(%)95%CI 40.0 [30.3, 50.3]中位缓解持续时间 (月，95%CI) 14.78 [7.688, -]中位无进展生存期 (月，95%CI) 9.17 [7.162, 12.912]

第 22 页/共 24 页a. 参照RECIST 1.1标准评估。客观缓解率=完全缓解+部分缓解的受试者在全分析集中所占百分比疾病控制率=完全缓解+部分缓解+疾病稳定的受试者在全分析集中所占百分比临床获益率=完全缓解+部分缓解+疾病稳定持续时间≥6个月的受试者在全分析集中所占百分比N=患者例数；CI=置信区间。研究者 评估的有效性结果 显示：ORR为22.0% [95%CI: 14.3, 31.4]，DCR为64.0%[95%CI: 53.8, 73.4]，CBR为37.0% [95%CI: 27.6, 47.2]，中位 DoR为13.08个月 [95%CI:7.556, 14.784]，中位PFS为7.29个月 [95%CI: 5.388, 9.133]。研究中经吡洛西利单药治疗的100例受试者的中位OS为29.01个月 [95%CI: 24.279, -]。

药理作用吡洛西利是一种周期蛋白依赖性激酶 4和6（CDK4和CDK6）的抑制剂。该激酶通过与D-周期蛋白结合后被激活。在雌激素受体阳性（ ER+）乳腺癌细胞系中，周期蛋白D1和CDK4/6可促进视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）磷酸化，细胞周期进展和细胞增殖。在体外，吡洛西利可抑制 Rb磷酸化并阻止细胞周期从 G1期进入S期，导致细胞衰老和凋亡。在乳腺癌异种移植瘤模型中，吡洛西利每日持续单独给药或与抗雌激素药物联合给药可使肿瘤缩小。毒理研究遗传毒性吡洛西利的 Ames 试验、中国仓鼠肺成纤维细胞（CHL）染色体畸变试验和小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性吡洛西利可能损害雄性生育力。在 4 周重复给药毒性试验中，大鼠≥10 mg/kg（以AUC 计，约为临床推荐剂量的 1.3 倍）和犬≥4 mg/kg（以 AUC 计，约为临床推荐剂量的 0.12 倍）剂量下均可见睾丸和附睾组织病理学改变。在 13 周重复给药毒性试验中，犬≥3 mg/kg剂量下（以 AUC 计，约为临床推荐剂量的 0.21 倍）可见睾丸重量及脏体、脏脑系数降低；大鼠最高剂量 30mg/kg（以 AUC 计，约为临床推荐剂量的 5.5 倍）时未见对雄性生殖器官的影响。大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，雌性大鼠在妊娠第 6~17 天经口给予吡洛西利 5、15、45 mg/kg 。给药剂量≥15 mg/kg （以 AUC 计，约为临床推荐剂量的 3 倍）时可见

第 23 页/共 24 页母体毒性及胚胎-胎仔发育毒性。给药剂量为 45 mg/kg（以 AUC 计，约为临床推荐剂量的 9.2 倍）时可见母体体重及校正体重、摄食量、子宫脏器重量及系数降低，吸收胎数、丢失率、有吸收胎孕鼠百分率、胎仔内脏及骨骼变异率及畸形率升高，活胎数、胎仔总重及均重降低。给药剂量为 15 mg/kg 时可见母体体重增重及校正体重降低，胎仔均重及雄胎仔均重降低，胎仔骨骼发育迟缓，但未见胎仔外观、内脏、骨骼畸形。吡洛西利对亲代孕鼠及胚胎-胎仔发育的未见不良反应剂量（NOAEL）为 5 mg/kg （以 AUC计，约为临床推荐剂量的 0.78 倍） 。吡洛西利可透过胎盘屏障。致癌性吡洛西利尚未开展致癌性研究。

密封，不超过30℃干燥处保存。

聚氯乙烯固体药用硬片和药用铝箔制成的泡罩包装，外套聚酯 /铝/聚乙烯药用复合袋。14片/板，2板/袋，1袋/盒；14片/板，2板/袋，2袋/盒。

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第 24 页/共 24 页生产地址：天津开发区第七大街71号邮政编码：300457电话号码：022-66252888网址：https://www.asymchem.com.cn