吡非尼酮胶囊

本品主要成份为：吡非尼酮。化学名称：5-甲基-1-苯基-2-(1 H)-吡啶酮。

分子式：C12H11NO分子量：185.23

100mg

用于轻、中度特发性肺间质纤维化。

本品按剂量递增原则逐渐增加用量，因空腹服用本品时，吡非尼酮在血液中浓度会明显升高，很可能会出现副作用，因而餐后服用为宜。本品的初始用量为每次 200 mg，每日 3 次,希望能在两周的时间内，通过每次增加 200 mg 剂量，最后将本品用量维持在每次 600 mg(每日 1800 mg)；应密切观察患者用药耐受情况， 若出现明显胃肠道症状、对日光或紫外线灯的皮肤反应、肝功能酶学指标的显著改变和体重减轻等现象时,可根据临床症状减少用量或者停止用药，在症状减轻后，可再逐步增加给药量，最好将维持用量调整在每次 400 mg(每日 1200 mg)以上。

本品对于低出生体重儿、新生儿、婴儿、幼儿、儿童和 18 岁以下的青少年的使用的安全性尚未确立。

根据国外资料，在参与安全性评价试验的 265 例受试者中，有 233 例(87.9%)确认出现副作用。主要为光过敏症 137 例(51.7%)、食欲不振 61 例(23.0%)、胃部不适 37 例(14%)、恶心 53 例(20.0%)。此外，安全性评价的 256 例试验对象中有 120 例出现了血液生化的异常。主要异常为有 53 例γ谷氨酰转肽酶(γ-GTP)升高(20.0%)。1.严重不良反应(1)肝功能损害、黄疸(0.1%-1%)：随天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)等的升高而出现的肝功能损害，甚至可能会发生肝功能衰竭，所以要认真进行定期的检查，确认异常情况发生时，要停止用药，并进行适当的处理。(2)严重的过敏反应(超敏反应)，如：面部肿胀、喉头水肿、呼吸困难、喘憋等。(3)严重的光敏反应罕见，日光或紫外灯照射可致严重皮肤光敏反应，如水疱和/或明显的剥脱。在服药期间需尽量避开日光或紫外灯的照射。外出时需涂抹防晒乳、穿戴防晒的服饰，以避免四肢和头面部直接暴露于日光下。2.其他不良反应出现以下不良反应时，进行必要的减量或者中止用药等适当的处理。种类\发生率5% 以上1-5%1% 以下皮肤光过敏症(51.7%)、皮疹瘙痒、红斑、湿疹、扁平苔藓、皮肤潮红或红皮肤、皮肤干燥、晒斑消化系统食欲不振(23.0%)、胃部不适(14.0%)、恶心(12.1%)、腹泻、胸口有灼烧感、消化不良腹胀、呕吐、便秘、逆流性食道炎、口腔内炎症、腹痛、口唇炎、反酸口唇糜烂循环系统心动过速精神神经系统嗜睡、晕眩、行走不稳感头痛、头重、睡眠困难肝脏γ-GTP 升高(20.0%)、AST 升高、ALT 升高、碱性磷酸酶(ALP)升高、乳酸脱氢酶(LDH)升高胆红素上升血液白细胞增多、嗜酸性粒细胞增多、白细胞减少红细胞减少其他倦怠感体重减少、发热、味觉异常、肌肉骨骼疼痛、面部发红、全身乏力、咽喉炎、鼻窦炎或肺部感染、膀胱炎、咳嗽、胸痛

对本品任何成份过敏的患者禁用；重度肝病患者禁用；妊娠及哺乳期患者禁用；患有严重的肾病或需透析治疗者禁用；需同时服用氟伏沙明者(一种治疗抑郁症或强迫性精神障碍的药物)。

1.在本品的临床试验中仅发现本品可以改善轻中度特发性肺间质纤维化患者的肺功能指标，尚未发现本品可以逆转肺纤维化，故重度特发性肺间质纤维化患者应用本品可能无法受益。2.慎用(以下患者慎重使用)(1)肝功能受损的患者，应用本品可能会进一步损害肝功能或者使之恶化，轻度或中度肝功能不全患者慎用；重度肝病患者禁用；肝病患者在使用本品前及使用过程中均应定期检查肝功能。(2)尚缺少肾功能受损的患者使用本品数据，患有严重的肾病或需透析治疗者禁用。(3)高龄者请详见[老年患者的使用]。3.重要的基本注意事项(1)本品可导致严重的光敏反应，长期暴露在光线下，有导致皮肤癌的可能。使用时要事先对患者进行详细说明，包括：①外出时应穿长袖衣服、戴帽子、使用遮阳伞、使用防晒效果好的防晒霜，避免直接暴露接触紫外线。 ②如出现皮疹、瘙痒等，立刻与医生联系。③尽量避免合并使用其他药物，如四环素抗生素类药物(多西环素)等，因其可增加光敏反应的机率。(2)应用本品会发生嗜睡、头晕等相关情况，因此使用本药的患者不要驾车或从事危险的机器操作。若患者在服药期间不得不参加某些依赖反应力、动作协调能力而完成的运动，则需特别注意其影响。(3)由于肝功能损伤可引起 AST、ALT 等的升高和黄疸，所以本品在使用中要定期进行肝功能检查，并认真观察患者的症状和体征。4.由于胶囊配方中有乳糖成分，故建议任何型糖尿病患者服用该药时都需密切观察血糖变化。5.动物实验表明本品能透过血脑屏障，故建议发作性脑部疾病患者(局灶性兴奋或发作性睡眠)应密切观察脑电图的病理变化，咨询医生后慎用。6.吸烟可降低本药疗效，故服药前及用药期间需戒烟。7.吡非尼酮可致体重降低，用药期间需密切观测体重变化。8.服药期间请勿饮用葡萄柚汁，葡萄柚汁可干扰吡非尼酮的疗效。

(1)在使用中国仓鼠的肺部培养细胞做的光染色体异常实验中，发现光照射会诱导染色体结构异常。但可导致光毒性(光线过敏症)的血浆中的药物浓度和可导致光遗传毒性的药物浓度之间无相关性。长期暴露在光线下，有导致皮肤致癌的可能。(2)在使用豚鼠进行光毒性试验时，确认有皮肤光毒性现象。使用 SPF50 + ,PA + + + 的防晒霜能够预防光毒性的发生。(3)在大鼠、小鼠长期致癌实验(104 周)中发现，用药会增加肝细胞肿瘤(小鼠 800 mg/kg/日以上，大鼠 750 mg/kg/日以上)和子宫肿瘤(大鼠 1500 mg/kg/日)的发生率，但认为这是由啮齿类动物的特殊机制所导致的。另外，遗传毒性实验的结果呈阴性。(4)在用大鼠和犬进行的心血管的试验中，观察到血压降低(大鼠 300 mg/kg)，心跳增加(大鼠和犬都是 100 mg/kg 以上)，心电图显示，有房室阻滞(大鼠 100 mg/kg 以上)连续性的室性心律不齐(大鼠 300 mg/kg)，QTc 间隔异常(犬 100 mg/kg 以上)。此外，在体外心脏电气生理学的试验中，确认了对于心肌活动电位和钾通道(hERG)电流影响较小。

特发性肺纤维化与肿瘤坏死因子 TNF-α和白介素 1(IL-1β)炎症细胞因子合成和释放引起的慢性纤维化和炎症有关。吡非尼酮的作用机制尚不完全清楚。研究结果显示，吡非尼酮能减少对多种刺激引起的炎症细胞积聚，减弱成纤维细胞受到细胞生长因子如转化生长因子β(TGF-β)和血小板衍生生长因子(PDGF)刺激后引起的细胞增殖、纤维化相关蛋白和细胞因子产生以及细胞外基质的合成和积聚。动物肺纤维化模型(博来霉素和移植导致的纤维化)试验结果显示，吡非尼酮具有抗纤维化和抗炎作用。

空腹时单次给药：健康成年男性，每组 6 例，分别空腹单次口服 200 mg、400 mg 和 600 mg 时，血浆中药物最大血药浓度（Cmax)、药时曲线下面积（AUC)值随给药量的增加按比例增加。（见下表）低、中、高三个剂量组各 12 名中国健康志愿者，空腹条件下分别单次口服吡非尼酮胶囊低剂量 200 mg、中剂量 400 mg、高剂量 600 mg 三个剂量组。人体药代动力学过程符合线性药代动力学特征，测得药代动力学参数结果表明，本品吸收迅速，随着剂量的增加，Cmax、AUC0-12 h、AUC0-∞都成比例增加：血浆半衰期短。餐后给药对药代动力学的影响：健康成年男性，每组 6 例，在餐后或空腹时单次口服 400 mg 之后，血浆中药物随进食 Cmax、AUC 会降低，达峰时间（Tmax)会延长。（见下表）多次给药：12 例健康成年男性，按 200 mg、400 mg 以及 600 mg 的逐步增加法毎天早、午、晚三次，饭后服用，6 天内（服用的第一天以及第六天的早、午一天 2 次）总计 18 天内连续口服药物之后各给药组笫一天和第六天血浆中药物浓度分布都随时间呈同样的趋势,服用第一天的 Cmax、AUC 都随着服用量的增加，而按比例增加。

拫据国外资料，获批准的与安慰剂对照的双盲比较试验结果显示，服用吡非尼酮组与服用安慰剂组相比，吡非尼酮能抑制肺活量降低（数据见下表）。本试验的对象是临床确诊为特发性肺间质性纤维化，用药前用运动平板试验机进行 6 分钟的步行实验时 SpO2 最低值是 85% 以上且与安静时的 SpO2 有 5% 以上差别的患者。肺活量变化比较（吡非尼酮或安慰剂治疗 52 周）根据最新发布于 NEJM（《新英格兰医学杂志》）的 ASCEND 研究（确认吡非尼酮治疗特发性肺纤维化的有效性和安全性的评估）结果显示，治疗 52 周后，吡非尼酮可以有效减缓特发性肺纤维化患者疾病的进展。在吡非尼酮组，与安慰剂组相比，用力肺活量（FVC，肺功能的主要指标）预计值的绝对下降幅度 ≥ 10% 或者患者死亡的比率相对减少 47.9%，而 FVC 未降低或患者死亡的比率则相对增加 132.5%（P<0.001）（数据见下图）。同时，吡非尼酮能够降低 6 分钟步行距离（评价 IPF 患者生活治疗的指标）减少的幅度（P = 0.04），改善 IPF 患者的无进展生存期（P<0.001）。并且，预先设定的汇总分析混合之前两个 3 期临床试验的结果，吡非尼酮组较安慰剂组在全因死亡率（P = 0.01）和特发性肺纤维化相关死亡率（P = 0.006）中也表现出了差异显著，发生率显著低于安慰组。耐受性试验：中国健康志愿者 I 期耐受性试验结果表明单次给药最大耐受量：单次给药未出现不良反应最大剂量为 400 mg，未达到终止指标最大耐受剂量为 800 mg。多次给药最大耐受量：多次给药最大耐受剂量为每次 600 mg，1 日 3 次,日累积量为 1800 mg。

遗传毒性：吡非尼酮 Ames 试验、CHL 细胞染色体畸变试验、大鼠肝细胞 UDS 试验、小鼠微核试验结果均为阴性。CHL 细胞光致突变试验中，紫外光存在下，吡非尼酮结果阳性。生殖毒性：雄性和雌性大鼠经口给予吡非尼酮 50、150、450、1000 mg/kg，未见对生育力或胎仔发育的不良影响；大鼠 1000 mg/kg 和家兔 300 mg/kg 中未见致畸作用。大鼠在剂量 ≥ 450 mg/kg 时可见发情周期延长和周期不规律， ≥ 1000 mg/kg 时可见孕期延长和胎仔发育迟缓。吡非尼酮和/或其代谢物在哺乳期大鼠乳汁中排出，且乳汁中吡非尼酮和/或其代谢物具有潜在的蓄积效应。致癌性：B6C3F1 小鼠与 F344 大鼠 104 周致癌性试验中，掺食法分别给予吡非尼酮 800、2000、5000 mg/kg 或 375、750、1500 mg/kg。小鼠中可见肝细胞肿瘤发生率增加。大鼠中可见肝细胞肿瘤发生率增加，子宫癌发生率升高。作用机制研究结果提示，子宫癌的发生可能是多巴胺长期介导的性激素失衡所致，为大鼠体内特有的一种激素机制。小鼠和大鼠肝癌发生率增加可能与肝微粒体酶诱导有关，在人体中没有相关现象。豚鼠经口给予吡非尼酮后暴露于 UVA/UVB 光下，可见光毒性和刺激性。

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