吸入用一氧化氮

吸入用一氧化氮说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：吸入用一氧化氮英文名称：Nitric Oxide for Inhalation汉语拼音：Xiruyong Yiyanghuadan

本品主要成份为一氧化氮。化学名称：一氧化氮

分子式：NO分子量：30.01

本品为含一氧化氮的吸入气体， 其中一氧化氮为活性成分， 氮气为辅料。 本品以压缩气体形式储存于铝气瓶中。

本品与通气支持及其它合适药物联合， 用于有低氧性呼吸衰竭合并临床或超声心动图证据支持的肺动脉高压的新生儿（胎龄≥ 34 周），改善患儿氧合功能，降低对体外膜肺氧合的需要。

800 ppm

用法

本品适用于需要 24 小时以上呼吸支持的新生儿。本品仅在呼吸支持方法达到优化后使用，这包括优化潮气量 /压力和肺复张（表面活性剂、高频呼吸器和呼气末正压通气）。本品应由有新生儿重症监护经验的医生使用。本品应在有条件进行新生儿人工通气和抢救复苏的诊室使用。用量建议起始剂量为 20ppm。通常，在开始给药后 4 小时内保持剂量 20ppm，之后 4-24 小时内，随着氧合作用的改善， 经医生评估认为降低剂量足以保障充分的氧合作用， 可减少剂量至 5ppm，并维持 5ppm 至吸入氧浓度（FiO2）<0.60。需要维持治疗直至潜在的缺氧得到解决， 或经医生评估认为患儿不再需要使用本品时。维持治疗时间通常小于 4 天（96 小时）。维持治疗 4 天后氧合水平仍未明显改善时， 应重新评估诊疗方案的适宜性。 经医生评估后认为需要继续使用本品时，本品的最长给药时间应不超过 14 天。建议剂量不超过 20ppm（见

）。停药当患儿对呼吸支持的需求明显下降或本品给药已达 4 天时， 应尝试停止给予本品。应避免突然停药（见

）。如需停药，应采用逐步减量的方法，每次减量后，应留有充分时间监测血氧变化，再进入下次减量。具体方法： 先减少剂量至1ppm， 维持0.5-1 小时， 如氧合水平无波动， 则先增加 10%的 FiO2， 再停止给予本品， 停药后仍需密切监测患儿血氧变化。 如果减少剂量至 1ppm 后，氧合水平下降了 20%以上，应立即增加剂量至 5ppm 继续维持，并在 12-24 小时后再考虑停药。给药系统本品用于气管内肺部给药。本品经氧气（O2）和空气混合气体稀释后，使用专门的一氧化氮（NO）给药系统， 通过机械通气递送给患儿。 给药系统应提供恒定浓度的本品， 同时应设定适宜的本品、二氧化氮（NO2）和 FiO2 的警报标准。应使用获得批准的且通过校准的 NO 给药系统进行本品给药。应准备备用电源和备用给药系统，以防电源电量不足或给药系统故障。应显示气瓶压力，以便及时置换气瓶，避免突然中断治疗。监测高铁血红蛋白NO 与血红蛋白结合形成高铁血红蛋白， 高铁血红蛋白不能运输O2。 随着本品给药， 高铁血红蛋白水平会增高， 需要8 小时或更长时间达到稳态。 应监测高铁血红蛋白水平及调整本品剂量，以便可以更好地改善氧合。在开始本品治疗后的 4-8 小时内， 应测量高铁血红蛋白水平， 并在后续整个治疗过程中进行监测。 应使用能可靠区分血红蛋白和高铁血红蛋白的分析仪进行测量。如果高铁血红蛋白水平大于 2.5%，应减少本品剂量，并考虑使用亚甲蓝等药物。 对于初测高铁血红蛋白水平很低， 治疗后显著升高的情况， 应特别予以关注。 若通过减少本品剂量或停用本品仍不能纠正高铁血红蛋白水平， 可根据患儿情况， 考虑采用静脉注射维生素C、 静脉注射亚甲蓝或输血等方式处理 （见

、

）。监测二氧化氮（NO2）本品和 O2 混合可产生 NO2，NO2 可导致呼吸道炎症和肺组织损伤。在本品治疗过程中，应监测 NO2 水平。开始治疗前， 应用适当的程序净化NO2 系统。NO2 浓度应始终小于 0.5ppm，并尽可能维持在低水平。 如果NO2 大于 0.5ppm， 应评估给药系统是否发生故障，重新校正 NO2 分析器，并适当降低本品剂量和/或 FiO2（见

）。

临床试验数据关键性研究 NINOS 中， 各治疗组颅内出血、IV 级出血、 脑室周围白质软化、脑梗死、 需要抗惊厥治疗的惊厥发作、 肺出血、 胃肠出血的发生率和严重程度均相似。关键性研究 CINRGI 中，本品治疗组发生率高于安慰剂组超过 2%的不良反应仅有低血压（14% vs. 11%）。汇总所有临床研究数据，在使用本品 5-80ppm 剂量治疗的 325 例受试者和使用安慰剂的 251 例受试者中， 安慰剂组的总死亡率为11%， 本品治疗组的总死亡率为 9%。对 278 例接受本品治疗的受试者和 212 例接受安慰剂的受试者进行了至少 6个月的随访。 在这些患者中， 未见需要再入院治疗、 需要特殊医疗服务、 肺病或神经系统后遗症的报告。在一项日本新生儿的临床研究 INOT12 中，全部 11 例受试者均未发现不良反应。日本上市后研究中，共收集到 1441 例患者用药数据，63 例患者（4.4%）中观察到 84 例不良反应，但不能排除部分不良反应为药物相互作用导致。上市后报告的主要不良反应包括：高铁血红蛋白血症（18 例，1.2%）、脑室内出血（12 例，0.8%）、肺出血（9 例，0.6%）。按胎龄34 周划分，大于 34 周的新生儿（839 例）的主要不良反应为高铁血红蛋白血症（12 例，1.4%），小于 34 周的新生儿（579 例）的主要不良反应为脑室内出血（12 例，2.1%）和肺出血（7例，1.2%）。不良反应列表下表列出了一项纳入了 212 例新生儿的关键性研究（CINRGI）中及上市后新生儿（年龄≤1 月）应用中报告的不良反应。发生率：十分常见（≥1/10）、常见（≥1/100 至≤1/10） 、 偶见 （≥1/1000 至<1/100） 、 罕见 （≥1/10000 至<1/1000）、十分罕见（<1/10000）、未知（根据已有数据无法评估）。系统器官分类 十分常见 常见 偶见 罕见 十分罕见 未知血液及淋巴系统疾病血 小 板 减少症 a/ 高铁血红蛋白血症a/ / /心脏器官疾病 / / / / / 心动过缓 b（ 突 然 中 断治疗后）血管与淋巴管类疾病/ 低血压 a,b,d / / / /呼吸系统、胸及纵膈疾病/ 肺不张 a / / / 缺氧 b,d呼吸困难 c胸部不适 c咽干 c各类神经系统疾病/ / / / / 头痛 c头晕 ca：临床试验中报告b：上市后报告c：上市后报告，医护人员意外暴露后发生d： 上市后安全性监测 （PMSS） 数据， 急性戒断药物治疗和/或给药系统故障引起。 突然停药后会出现快速反跳现象，如肺血管收缩加强和缺氧，从而诱发心血管性虚脱。

特别关注的不良反应突然中断本品给药可能引起反跳现象，表现为氧合下降和中心静脉压升高，随后全身血压下降。 反跳现象是本品使用中最常见的不良反应。 反跳现象在治疗的早期和晚期均可能发生。本品治疗可能引起高铁血红蛋白水平增加。

对本品任何成份过敏者禁用。依赖于右向左分流的新生儿禁用。

1. 临床疗效不充分如果本品开始治疗 4-6h 后的临床疗效不充分，应作以下考虑：对于将要转院治疗的患者， 为防止本品突然中断导致情况恶化， 应保证转移期间本品连续给药。 如继续恶化或症状不能改善， 应根据当地情况考虑给予其他可行的抢救措施，如体外膜肺氧合（ECMO）。2. 特殊患者人群在临床试验中，患有先天性膈疝的患者使用本品后未显示有效性。左向右分流型患者使用本品治疗可能会加重心功能不全。 这是由于本品会导致非预期的肺血管扩张， 使得已有的肺高灌注进一步增加， 从而可能导致前向性或后向性心力衰竭。 因此，建议本品给药之前， 进行中心血流动力学的肺动脉导管或超声心动图检查。患有复杂心脏缺陷的患者， 因其肺动脉高压对维持循环非常重要， 应谨慎使用本品。患有左心室功能不全和肺毛细血管楔压（PCWP）升高的患者，因其发展成心力衰竭（如肺水肿）的风险增加，应谨慎使用本品。3. 突然停药后导致反跳性肺动脉高压综合征突然中断本品可能会导致氧合恶化和肺动脉压升高， 即反跳性肺动脉高压综合征。 反跳性肺动脉高压综合征的症状包括低氧血症、 全身性低血压、 心动过缓和心搏出量降低。如果出现反跳性肺动脉高压，应立即恢复本品治疗。反跳性肺动脉高压综合征也可能发生于对本品无明显反应的新生儿中。 对于需要转移至其它科室作其它治疗的患者， 如需要继续吸入本品， 应确保转移过程中本品的持续供应。4. 高铁血红蛋白血症引起的低氧血症NO 与血红蛋白结合形成高铁血红蛋白， 高铁血红蛋白不能运输O2。 随着本品给药，高铁血红蛋白水平增加。需要 8 小时或以上达到稳态高铁血红蛋白水平。 应监测高铁血红蛋白水平并调整本品剂量以更好地改善氧合 （见

） 。5. NO2 引起呼吸道损伤NO2 形成于含有 NO 和 O2 的气体混合物中。NO2 可导致呼吸道炎症和肺组织损伤。如果 NO2 大于 0.5ppm，应评估给药系统是否发生故障，重新校正 NO2分析器，并适当降低本品剂量和/或 FiO2。（见

）。6. 心力衰竭恶化左心室功能障碍患者在使用本品时， 可能出现肺水肿、 肺毛细血管楔压升高、左心室功能障碍加重、 全身性低血压、 心动过缓和心脏停博。 在提供对症处理时，应停止本品治疗。7. 对血小板的影响尽管有动物实验显示，NO 可能影响凝血，导致出血时间延长，但成人研究数据与此不同，且在低氧性呼吸衰竭的足月和近足月新生儿的随机对照试验中，出血并发症未增加。建议血小板功能或数量异常、 凝血因子水平低或正接受抗凝治疗的患者， 在给药超过 24h 后定期监测凝血及测定出血时间。

不适用。

见

。尚无本品用于胎龄不足 34 周早产儿的安全有效性研究证据。

不适用。

NO 供体药物，如丙胺卡因、硝普钠、硝酸甘油和磺胺类药物可能会增加发生高铁血红蛋白血症的风险。当这些药物联合使用时，应仔细监测血液高铁血红蛋白水平。未广泛研究本品与其它血管扩张剂 （如西地那非） 的联用情况， 现有数据显示， 对中枢循环、 肺动脉压力和右心室功能有叠加效应。 本品与作用于环磷酸鸟苷（cGMP）或环磷酸腺苷（cAMP）的其它血管扩张剂联用需谨慎。在本品给药的同时给予已知可增加高铁血红蛋白浓度的药物 （如烷基硝酸盐和磺胺类药物） 会增加高铁血红蛋白血症的风险。 因此， 在本品治疗期间， 应谨慎使用已知能增加高铁血红蛋白浓度的药物（如含丙胺卡因的药物）。存在 O2 时，NO 可迅速被氧化成对支气管上皮和肺毛细血管膜有毒性的衍生物。NO2 是主要生成物质，会引起呼吸道炎症和损伤。动物研究显示，暴露于低浓度的 NO2 中，呼吸道感染的敏感性增加。在本品治疗期 间，当剂量范围<20ppm 时，NO2 浓度应<0.5ppm。任何时候 NO2 浓度超过 1ppm，应立即减少本品剂量。

本品药物过量会出现高铁血红蛋白水平升高和吸入 NO2 相关的肺毒性。NO2水平升高会引起急性肺损伤。 高铁血红蛋白水平升高会降低循环供氧能力。 在临床试验中， 通过减少剂量或停药， 以解决NO2 水平>3ppm 或高铁血红蛋白水平>7%的情况。如减少剂量或停药不能解决高铁血红蛋白血症， 可根据临床情况采用静脉注射维生素 C、静脉注射亚甲蓝或输血治疗。

在足月和近足月新生儿中进行了 本品用于各种病因导致低氧性呼吸衰竭的有效性研究。试验结果显示，本品治疗可降低氧合指数（ OI=平均气道压力(cmH2O)×吸入氧浓度分数[FiO2] ×100/动脉血氧分压[PaO2，mmHg]），并增加 PaO2（见

）。NINOS 研究该研究是一项双盲、随机、安慰剂对照的多中心临床试验，试验对象为 235例患低氧性呼吸衰竭的新生儿。 试验目的是为了研究对于常规治疗无效的足月和近足月低氧性呼吸衰竭患者，吸入 NO 是否会减少死亡率和 /或体外膜肺氧合（ECMO）的需要。引起受试者低氧性呼吸衰竭的因素包括：胎粪吸入综合征（MAS;49%）、感染性肺炎/脓毒症（21%）、新生儿先天性原发性肺动脉高压（PPHN;17%）或呼吸窘迫综合征（RDS;11%）。出生≤14 天（平均 1.7 天），平均 PaO2 为 46 mmHg，平均 OI 为 43cm H2O/mmHg 的新生儿，随机接受 100%O2（n=114）或 20ppmNO（n=121），治疗14 天。对研究药物的反应定义为：开始治疗 30min 后 PaO2 相对于基线的变化 （完全反应：>20mmHg， 部分反应：10-20mmHg，无反应：<10 mmHg）。下表 1 列出了 NINOS 研究的主要结果。表 1：NINOS 临床试验结果总结100%O2 对照组（n=121） NO 组（n=114） P 值死亡或体外膜肺氧合* 77(64%) 52(46%) 0.006死亡 20(17%) 16(14%) 0.60体外膜肺氧合 66(55%) 44(39%) 0.014*死亡或需要体外膜肺氧合是研究的主要终点。虽然两组中出生 120 天龄的死亡率相似（NO：14%；O2：17%），但是 NO组需要体外膜肺氧合的新生儿明显少于 O2 组（39% vs 55%，p=0.014）。NO 组死亡率和/或体外膜肺氧合需求率联合指标显著低于 O2 组（46% vs 64%，p=0.006）。另外，与 O2 组相比，NO 组 PaO2 增加，OI 和肺泡动脉血氧梯度降低均较高（所有参数 p<0.001）；NO 组初始给药后至少有部分反应的患者显著多于 O2 组（66%vs 26% ，p<0.001）。对 20ppmNO 或 O2 治疗无反应的 125 例新生儿中，两组中对 80ppmNO 或对应流速 O2 至少有部分反应的受试者比例相当（NO 组，18%；O2 组，20%） ， 这表明NO 更高剂量并无额外获益。无新生儿因不良反应而中断给药。NO 对死亡率无明显影响。两治疗组中不良事件发生率相似（见

）。在受试者18-24 个月龄时进行随访。成功随访的受试者中，两组受试者就精神状态、动作、听力或神经学评价等方面无明显差异。CINRGI 研究此研究是一项双盲、随机、安慰剂对照、多中心临床试验，研究对象是 186例患有低氧性呼吸衰竭合并有肺动脉高压的足月和近足月新生儿。 此研究的主要目的是研究本品是否会减少这些患者的体外膜肺氧合的使用率。 引起受试者低氧性呼吸衰竭的因素包括：胎粪吸入综合征（MAS；35%）、新生儿先天性原发性肺动脉高压（ PPHN;30%）、感染性肺炎 /脓毒症（ 24%）或呼吸窘迫综合征（RDS;8%） 。 受试者的平均PaO2 为 54mmHg， 平均OI 为 44cm H2O/mmHg，受试者在辅助呼吸的同时， 随机接受本品20ppm（n=97）或N2（安慰剂，n=89）。PaO2>60mmHg 且 pH<7.55 的受试者接受 5ppm 本品或 N2。 下表2 列出了 CINRGI研究的主要结果。表 2：CINRGI 临床试验结果总结N2（安慰剂，n=89） NO（n=97） P 值死亡或体外膜肺氧合 52/89（58%） 32/97（33%） <0.001体外膜肺氧合* 51/89（57%） 30/97（31%） <0.001死亡 5/89（6%） 3/97（3%） 0.48*体外膜肺氧合是本研究的主要终点。NO 组需要体外膜肺氧合的新生儿显著少于 N2 组（31% vs 57%, p<0.001），两组的死亡率相似（NO 组：3%；N2 组：6%），但 NO 组死亡率和/或体外膜肺氧合需求率联合指标显著低于 N2 组（33% vs 58%, p<0.001 ）。另外，PaO2、OI和肺泡动脉血氧梯度（所有参数 p<0.001）显示，NO 组氧合作用显著改善。NO组 97 例受试者中，2 例（2%）因高铁血红蛋白水平>4%退出研究。两组报告中不良事件发生率和数量相似（见

）。该试验未能证明患有先天膈疝（CDH）的新生儿使用本品可减少体外膜肺氧合的需求。

药理作用一氧化氮通过与胞质鸟苷酸环化酶血红素结合， 激活鸟苷酸环化酶、 增加细胞内 3’,5’-环磷酸鸟苷（cGMP）水平，从而舒张血管。吸入一氧化氮可选择性扩张肺血管，由于一氧化氮能够被血红蛋白有效清除，因此对全身血管影响较小。吸入用一氧化氮通过扩张肺通气较好区域 的肺血管，将肺血流从低通气 /血流灌注 （V/Q） 比值区域重新分配至比值正常区域， 增加动脉血氧分压 （PaO2）。毒理研究遗传毒性一氧化氮 Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤试验、CHO 细胞染色体畸变试验可见遗传毒性。生殖毒性尚未在动物中开展生殖毒性研究。致癌性大鼠吸入推荐剂量（20ppm）20h/天，连续 2 年，未见明显致癌性，未对更高暴露量进行研究。

开展了 NO 在成人体内的药代动力学研究。吸收和分布NO 吸入后经全身吸收。大部分穿过肺毛细血管床，与 60%-100%氧饱和度的血红蛋白结合。在该氧饱和度下，NO 主要与氧合血红蛋白结合生成高铁血红蛋白和硝酸盐。在低氧饱和度下，NO 可与去氧血红蛋白结合，瞬间形成亚硝酰血红蛋白， 其暴露在O2 中可转变成氮氧化物和高铁血红蛋白。 在肺部，NO 可与O2 和水结合分别生成 NO2 和亚硝酸盐，这两种物质再与氧合血红蛋白相互作用生成高铁血红蛋白和硝酸盐。 因此， 进入全身循环的NO 终产物主要为高铁血红蛋白和硝酸盐。代谢以时间和呼吸衰竭新生儿的 NO 暴露浓度函数来研究高铁血红蛋白的代谢。暴露于 0、5、20 和 80ppm 本品的前 12 小时内高铁血红蛋白（MetHb）浓度-时间曲线图见图 1。图 1：新生儿吸入 0、5、20 或 80ppm 本品的高铁血红蛋白浓度-时间曲线图

在 NO 暴露的前 8 小时，高铁血红蛋白浓度增加。在安慰剂组以及 5ppm和 20ppm 组，平均高铁血红蛋白水平保持低于 1%，但在 80ppm 组约达 5%。仅在 80ppm 组中，高铁血红蛋白水平达到＞7%（所占比例为 35%）。13 例受

试者中，高铁血红蛋白达到峰浓度的平均时间是 10±9 h（SD）（中值 8 h），1 例受试者直到 40h 才超过 7%。消除NO 主要代谢物硝酸盐经尿排泄，占 NO 吸入剂量的 70%以上。硝酸盐通过肾脏从血浆中清除，清除速率接近肾小球滤过率。

15～30℃保存。

铝合金压缩气瓶包装：D 型（含有 353L 压缩气体，可递送气体体积为344L）；88 型（含有 1963L 压缩气体，可递送气体体积为 1918L）。

36 个月

JX20220021

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