吸入用复方异丙托溴铵溶液

本品为复方制剂，其组份为：每小瓶（2.5 mL）吸入用溶液含异丙托溴铵一水合物 0.522 mg（相当于异丙托溴铵 0.5 mg）和硫酸沙丁胺醇 3.01 mg（相当于沙丁胺醇 2.5 mg）。

2.5 mL：异丙托溴铵 0.5 mg（按 C20H30BrNO3计）与沙丁胺醇 2.5 mg（按 C13H21NO3计）

本品适用于需要多种支气管扩张剂联合应用的患者，用于治疗气道阻塞性疾病有关的可逆性支气管痉挛。

本品可通过合适的雾化器或间歇正压通气机给药。以下推荐剂量适用于成人（包括老年人）和 12 岁以上的青少年：

大部分情况下 1 小瓶即治疗剂量能缓解症状。对于严重的病例，1 小瓶治疗剂量不能缓解症状时，可使用 2 小瓶药物进行治疗。在这种情况下，建议患者尽快咨询医师或去就近的医院就诊。

每天 3-4 次，每次使用 1 小瓶。

由于缺少儿童用药资料，因此本品不适用于小儿患者。尚未对肝和肾功能不全患者进行本品用药研究，因此此类患者需慎用本品。治疗哮喘时，应考虑同时使用抗炎药。如果加大本品吸入量也未能很好地改善急性或快速恶化的呼吸困难，建议患者立即咨询医生或去附近医院就诊。如果需要使用超过本品推荐的剂量来控制症状，应对该患者的治疗方案进行评估。本品的治疗应当在医疗监督（如医院环境）下开始和给药。仅在特殊情况下（如出现严重症状或者有使用经历的患者需要更高剂量），当低剂量的速效β-受体激动剂不足以缓解症状，且在与有临床经验的医生咨询后才建议在家中进行治疗。本品的治疗通常应当从最低推荐剂量（1 小瓶治疗剂量）开始。在非常严重的病例中，可能需要 2 小瓶的剂量才能缓解症状。当症状得到足够的缓解时，应当停止给药。

本品只能通过合适的雾化装置吸入，不得口服或其他途径给药。本品雾化时不需要稀释。1. 按照生产厂商或医生的指导说明，准备雾化器以加入雾化吸入液。2. 拆开锡箔袋，从药品条板上撕下一个小瓶（见图 1）。3. 用力扭小瓶顶部，打开小瓶（见图 2）。4. 将小瓶中的药液挤入雾化器药皿中（见图 3）。5. 安装好雾化器，按说明用药。6. 按照生产厂商的指导说明，雾化器使用完毕后，弃去雾化器药皿中剩余药液并将雾化器清洗干净，以备下次使用。由于本品不含防腐剂，因此，为避免药物被细菌污染，在药瓶打开后应立即使用，每次吸入治疗时应使用 1 小瓶未使用过的本品是非常重要的。部分使用后的、已开瓶的或有破损的药瓶应丢弃，不宜使用。由于本品是按“打开即可使用”的制剂开发的，不需要和任何其他雾化吸入溶液制剂混合。因而，临床开发方案没有包括将本品与其他药物混合的研究。所以，建议不需要将本品与其他药物混合在同一雾化器中使用。图 1图 2图 3

目前尚无本品在儿科人群中的研究。

所列的不良反应很多与本品具有抗胆碱能药物以及β₂-拟交感神经药物特性有关。同其他吸入治疗一样，本品可出现局部刺激症状。依据临床试验数据和药物获批使用后的药物警戒性资料界定药物不良反应。临床试验报告的最常见不良反应包括头痛、咽喉刺激、咳嗽、口干、胃肠动力障碍（包括便秘、腹泻和呕吐）、恶心和头晕。

十分常见 ≥ 1/10常见 ≥ 1/100-<1/10偶见 ≥ 1/1000-<1/100罕见 ≥ 1/10000-<1/1000十分罕见 <1/10000

罕见 速发过敏反应，超敏反应

罕见 低钾血症不明 乳酸酸中毒（见注意事项）

偶见 神经紧张罕见 精神障碍

偶见 头痛、震颤、头晕罕见 流汗

罕见 调节障碍、角膜水肿、青光眼、眼内压升高、瞳孔散大、视物模糊、眼痛、结膜充血、虹视

偶见 心悸、心动过速罕见 心律失常、房颤、室上性心动过速、心肌缺血呼吸、胸腔及纵隔疾病：偶见 咳嗽、发声困难罕见 咽干、支气管痉挛、矛盾性支气管痉挛、喉痉挛、咽部水肿

偶见 口干、恶心、咽喉刺激罕见 腹泻、呕吐、便秘、胃肠动力障碍、口腔水肿、口腔炎

偶见 皮肤反应罕见 皮疹、瘙痒、荨麻疹、血管神经性水肿、多汗

罕见 肌肉痉挛、肌肉无力、肌痛

罕见 尿潴留

罕见 乏力

偶见 收缩压上升罕见 舒张压下降

本品禁用于肥厚型梗阻性心肌病、快速性心律失常的患者。本品也禁用于已知对阿托品或其衍生物、或对本品任何其它成份过敏的患者。

高剂量沙丁胺醇可能会加重先前存在的酮症酸中毒。因此，建议酮症酸中毒患者慎用本品。先前存在惊厥性疾病的患者应慎用本品。超敏反应使用本品后可能会出现速发型超敏反应，表现为极少数病例出现荨麻疹、血管神经性水肿、皮疹、支气管痉挛和口咽部水肿。矛盾性支气管痉挛与其他吸入用药物相同，本品可能导致危及生命的矛盾性支气管痉挛。如果发生矛盾性支气管痉挛，则应当立即停止使用本品，并采用替代疗法治疗。眼部并发症当雾化的异丙托溴铵单独或与肾上腺素能β2-受体激动剂联合使用，雾化液进入并接触患者眼睛时，有个别案例出现眼部并发症（如瞳孔散大、眼内压增高、窄角型青光眼、眼痛）。眼睛疼痛或不适、视物模糊、与结膜充血所致的红眼以及角膜水肿有关的视觉晕轮或彩色影像，这些表现可能是急性窄角型青光眼的征象。如果出现上述某些症状，应首先使用缩瞳药并立即求助专科医师。患者应在指导下正确使用本品。应注意避免药液或气雾进入眼睛。特别提醒有青光眼倾向的患者应注意保护眼睛。建议患者通过喷嘴吸入本品雾化溶液（UDV），如果得不到该装置，可以使用合适的雾化面罩。全身效应当出现以下疾患，特别是当用药剂量超过推荐剂量时，应在仔细权衡风险和获益后使用本品：尚未有效控制的糖尿病，近期发生过心肌梗死，严重的器质性心血管疾病，甲状腺功能亢进症、嗜铬细胞瘤、窄角型青光眼高危者、前列腺肥大或膀胱颈梗阻。心血管效应包括本品在内的拟交感神经药可能产生心血管效应。上市后数据和发表的文献表明，极少有沙丁胺醇所致的心肌缺血发生。具有潜在严重心脏疾病（如缺血性心脏病，心律失常或严重心力衰竭）的患者使用沙丁胺醇治疗呼吸道疾病，如果出现胸痛或其他心脏疾病恶化的症状，应立即寻求医疗建议。由于呼吸困难和胸痛可能是源自呼吸道抑或源自心脏，因此在评估这些症状时需要特别注意。低钾血症一些药理学研究提出了关于慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者使用抗胆碱能类药物（例如异丙托铵）吸入治疗期间可能出现心血管安全问题（心肌梗死、脑血管意外和心血管性死亡）的警告。然而，最近的很多研究表明这种风险是相对的。潜在的严重低钾血症可能是由β-拟交感神经药物引起的，使用黄嘌呤、类固醇或利尿剂进行同步治疗时低钾血症可能会加重，所以在严重气道阻塞的情况下，尤其需要注意。此外，缺氧可能会加重低钾血症对心律造成的影响。在这种情况下，建议随访血钾水平。胃肠动力障碍有囊性纤维化的患者更易于出现胃肠动力障碍。呼吸困难当出现急剧加重的呼吸困难时，应建议患者立即咨询医师。干扰实验室检查或者其他诊断方法沙丁胺醇的非临床药物滥用研究表明，使用本品可导致阳性结果，例如，提高运动竞技水平（服用兴奋剂）。乳酸酸中毒据报道，乳酸酸中毒与高剂量静脉注射以及雾化吸入短效β受体激动剂治疗相关，主要发生于治疗重度哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者的支气管痉挛急性加重时请参见

和

。乳酸水平升高可能导致呼吸困难和代偿性换气过度，这可能被误认为哮喘治疗失败的体征，并导致短效β受体激动剂治疗的不适当强化。因此，在这种情况下，建议对患者进行监测，预防血清乳酸水平升高以及由此引发的代谢性酸中毒。对驾驶车辆和操纵机械能力的影响目前尚无本品对驾驶车辆和操纵机械能力影响的研究。但是，应告知患者在使用本品治疗期间可能会出现不良反应，如头晕、调节障碍、瞳孔散大和视物模糊。因此，在驾驶汽车或操纵机械时应引起注意。如果患者出现上述不良反应，应避免从事潜在危险的作业，如驾驶汽车或操纵机械。

本品为异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇组成的复方制剂。异丙托溴铵是一种具有抗胆碱能（副交感）特性的季铵化合物。非临床研究显示其通过拮抗迷走神经释放递质乙酰胆碱而抑制迷走神经反射。抗胆碱能药物可阻止乙酰胆碱和支气管平滑肌上的毒蕈碱性受体相互作用引起的细胞内 Ca2 +浓度增高。吸入异丙托溴铵有肺局部支气管扩张作用而非全身性作用。硫酸沙丁胺醇是选择性β2肾上腺素受体激动剂，作用为舒张主气管至终末细支气管呼吸道平滑肌，并拮抗支气管收缩。异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇联合作用于肺部的毒蕈碱和β2-肾上腺素受体，产生支气管扩张作用，疗效优于单药。

异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇的联合治疗作用是通过气道的局部作用产生的。吸入后，通常吸入剂量的 10-39%（依赖于剂型、吸入技术和装置）沉积在肺内，而其余的递送剂量残留在喷嘴、口腔和上呼吸道（口咽）。沉积在肺内的部分迅速进入循环系统（数分钟内）。残留在口咽部的有效成份逐渐被吞咽并经胃肠道排泄。因此，全身暴露量是口腔和肺部生物利用度的函数。异丙托溴铵和沙丁胺醇的联合给药不增加两者中任一药物的全身吸收，本品药效增强是由于吸入后对肺局部的联合作用所致。异丙托铵吸收母体化合物的累积肾脏排泄（0-24 小时）量约为静脉给药量的 46%，为经口服给药量的小于 1%，约为吸入给药量的 3-4%。根据以上数据，异丙托溴铵经口和吸入给药量总的全身生物利用度预计分别为 2% 和 7-9%。基于此考虑，异丙托溴铵的吞咽量对全身暴露量无太大影响。分布异丙铵处置的动力学参数是通过静脉注射后计算血浆浓度获得的。观察到血浆浓度迅速的二相减退。稳态时表观分布容积（Vdss）约为 176L（≈2.4L/kg）。药物与血浆蛋白有少量结合（低于 20%）。非临床数据表明，季铵结构的异丙托铵不能穿过胎盘或血脑屏障。生物转化终末消除期的半衰期约为 1.6 小时。异丙托铵的总清除率为 2.3L/min，肾脏的排泄率为 0.9L/min。静脉注射量的约 60% 被代谢，较大部分可能经肝脏氧化代谢。排泄在一项分泌平衡研究中，放射性标记的药物相关物质（包括母体药物和所有代谢物）的累积肾脏排泄（6 天）占静脉给药量的 72.1%，占口服给药量的 9.3%，占吸入给药量的 3.2%。经粪便排泌的总的放射性物质占静脉给药量的 6.3%，占口服给药量的 88.5%，占吸入给药量的 69.4%。因此，静脉给药后放射性物质的排泄主要经肾排泄。放射性标记的药物相关物质（包括母体药物和所有代谢物）消除半衰期为 3.6 小时。经尿排泄的主要代谢物与毒蕈碱性受体结合较弱且认为是无效物质。沙丁胺醇吸收和分布经口吸入或口服经胃肠道给予沙丁胺醇可快速完全地被吸收，且口服生物利用度约为 50%。吸入本品 3 小时内，沙丁胺醇血浆浓度平均峰值达 492pg/mL。动力学参数是通过静脉注射后计算血浆浓度获得的。表观分布容积约为 156L（≈2.5L/kg）。只有 8% 的药物与血浆蛋白结合。在非临床试验中，脑组织中的血浆沙丁胺醇浓度约为 5%。但该浓度可能表示沙丁胺醇在脑细胞外液中的分布。生物转化和排泄单次吸入给药后，24 小时内喷出剂量的约 27% 以原型经尿排出。终末半衰期均值约为 4 小时，平均总清除率为 480 mL/min，平均肾脏排泄率为 291 mL/min。沙丁胺醇经共价键结合代谢为沙丁胺醇 4’-氧-硫酸盐。沙丁胺醇的 R（-）对映异构体（左旋沙丁胺醇）更易被代谢，因此，比 S（ + ）对映异构体更迅速地从体内清除。静脉注射后约 24 小时，完全经尿排泄出。大部分药物以母体化合物形式（64.2%）被排出，12.0% 的药物以硫酸盐结合型经尿排泄出。口服给药后，31.8% 和 48.2% 分别以原型和硫酸盐结合型经尿排泄出。

对可逆性支气管痉挛患者的对照试验显示，本品的支气管扩张作用优于其任何一种单一成分，并未增加不良事件。

遗传毒性异丙托溴铵 Ames 试验、中国仓鼠骨髓细胞染色体畸变试验、小鼠显性致死试验、小鼠微核试验结果均为阴性。硫酸沙丁胺醇 Ames 试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性雌性和雄性大鼠经口给予异丙托溴铵 50 mg/kg/天（按体表面积计算，约为成人推荐最大日吸入剂量的 3400 倍）未见对生育力的不良影响，500 mg/kg/天（按体表面积计算，约为成人推荐最大日吸入剂量的 34000 倍）剂量下可见妊娠率降低。小鼠、大鼠和兔经口分别给予异丙托溴铵 10 mg/kg/天、1000 mg/kg/天和 125 mg/kg/天（按体表面积计算，分别为成人推荐最大吸入日剂量的约 340、68000 和 17000 倍），大鼠和兔分别吸入异丙托溴铵 1.5 mg/kg/天和 1.8 mg/kg/天（按体表面积计算，分别为成人推荐最大吸入日剂量的约 100 和 240 倍）未见致畸性。大鼠经口给予异丙托溴铵 ≥ 90 mg/kg/天可见胚胎毒性（按体表面积计算，约为成人推荐最大日吸入剂量的 6100 倍）。未见沙丁胺醇对大鼠生育力的显著影响。与其它β2-肾上腺素受体激动剂相同，沙丁胺醇对小鼠和兔有致畸作用。小鼠皮下注射给予沙丁胺醇 0.25 mg/kg/天或 2.5 mg/kg/天（按体表面积计算，分别约为成人推荐最大日吸入剂量的 1 或 14 倍），分别有 4.5% 或 9.3% 胎仔可见颚裂。兔经口给予沙丁胺醇 50 mg/kg/天（按体表面积计算，约为成人推荐最大吸入日剂量的 1100 倍），37% 胎仔可见颅裂。致癌性在小鼠和大鼠 2 年致癌性试验中，经口给予异丙托溴铵 6 mg/kg/天（按体表面积计算，分别为成人推荐最大日吸入剂量的约 400 倍和 200 倍）未见致癌性。在大鼠 2 年致癌性试验中，经口给予沙丁胺醇 2、10 和 50 mg/kg/天（按体表面积计算，分别约为成人推荐最大日吸入剂量的 20、110 和 560 倍），可见卵巢系膜平滑肌瘤发生率增加，同时给予β-受体阻滞剂可防止平滑肌瘤发生。在小鼠 18 个月致癌性试验中，经口给予沙丁胺醇 500 mg/kg/天（按体表面积计算，约为成人推荐最大日吸入剂量的 2800 倍）未见致癌性。在仓鼠 99 周致癌性试验中，经口给予沙丁胺醇 50 mg/kg/天（按体表面积计算，约为成人推荐最大日吸入剂量的 470 倍）未见致癌性。上述发现的临床意义尚不明确。复方研究大鼠和犬连续 13 周联合吸入异丙托溴铵和沙丁胺醇，大鼠在 34/197 μg/kg/天至 354/2064 μg/kg/天剂量下可见非剂量依赖性的心脏重量增加，未见给药相关组织病理学损害；犬在 32/198 μg/kg/天至 129/790 μg/kg/天剂量下可见心率增加，更高剂量下可见左心室乳头肌瘢痕和/或纤维化，偶见矿化。上述心脏毒性被认为与β2-肾上腺素受体激动剂（如沙丁胺醇）的药理作用有关。异丙托溴铵已知毒性有与典型抗胆碱能作用相关的头部粘膜干燥，瞳孔散大，仅见于犬的干燥性角膜结膜炎（干眼），以及大鼠声调降低、胃肠动力抑制。

Boehringer Ingelheim Scomm

Laboratoire Unither