咪达唑仑注射液

1. 主要成份：咪达唑仑，其化学名称为：1-甲基-8-氯-6-(2-氟苯基)-4 H-咪唑并[1,5-α][1,4]苯并二氮杂卓。

分子式：C18H13ClFN3分子量：325.772. 辅料：氯化钠、稀盐酸、注射用水

1 mL：5 mg

1. 肌内或静脉注射用于术前镇静/抗焦虑/记忆缺失。2. 静脉注射用于诊断、治疗、内窥镜手术（如支气管镜检查、胃镜检查、膀胱镜检查、冠状动脉造影、心脏导管插入术、肿瘤手术、放射过程、缝合撕裂伤和其它单独用药或与其他中枢神经系统抑制剂联合用药的过程）之前或操作过程中的镇静/抗焦虑/记忆缺失。3. 静脉注射用于其他麻醉剂给药之前的全麻诱导。在使用麻醉性前驱用药的情况下，能在相对狭窄的剂量范围和短时间内实现麻醉诱导。静脉注射咪达唑仑也可以作为二氧化氮和氧的静脉补充（复合麻醉）。4. 持续静脉滴注咪达唑仑作为麻醉剂用于气管插管及机械通气患者的镇静，或是用于病危护理治疗中的镇静。

咪达唑仑注射液是一种强效镇静剂，使用时需要缓慢给药，并且剂量个体化。临床经验显示本品的药效是地西泮的 3-4 倍。因为有严重及危及生命的心肺不良事件报道，所以使用本品时，无论患者的年龄及身体状况如何，都需要有应对不良反应的监测、检查及治疗的准备。单剂量过量或过快静脉给药会导致呼吸抑制、气道梗阻和/或窒息。虚弱患者、合用中枢神经系统抑制剂者、虽未进行气管插管但接受与上呼吸道相关的手术（如胃镜或牙齿护理）的患者发生以上不良反应的可能性增大（参见

及

部分）。成人及儿童曾有如激动、不自主运动、亢进、好斗等反应的报道，如发生这些不良反应，继续给药前应谨慎（参见

部分）。咪达唑仑仅用于肌内或静脉注射（参见

部分）。使用时应谨慎，避免动脉内注射或外渗（参见

部分）。咪达唑仑注射液可与硫酸吗啡、哌替啶、硫酸阿托品或东莨菪碱等经常使用的前驱用药在同个注射器内混合使用。本品可用 0.9% 氯化钠或 5% 葡萄糖溶液稀释。监测：患者对镇静剂的反应及产生的呼吸状况各不相同，不管镇静程度及给药途径如何，镇静都是一个连续的过程。患者很容易从轻度镇静转成深度镇静，同时可能保护性反射消失，这种情况在儿童身上尤为明显。根据患者的年龄、临床状态及合用其它中枢神经系统抑制药的情况，镇静药剂量应进行个体化调整，同时需要对呼吸及心脏功能（即脉搏血氧饱和度）进行持续监测。成人与儿童：镇静指南建议在给药前仔细了解患者的病史以判断患者的基本医学情况或合并用药情况是否可能影响对镇痛/镇静的反应，以及体检情况（包括排查呼吸道异常而进行的体检），并建议在给药前适当禁食。采用多个小剂量滴定直至达到疗效对安全用药很重要。给药间隔时间应使咪达唑仑有足够的时间达到中枢神经系统作用的峰值（3-5 min）以避免过度镇静。与镇静剂合用时，给药间隔时间应充分以便在下一次给药之前评估给药效果，这一点对静脉注射咪达唑仑的患者非常重要。应确保可及时获得复苏药品以及与患者年龄和形体大小相匹配的设备，同时医护人员经过培训并能熟练处理气道方面的事宜（参见

部分）。儿童：对于儿童的深度镇静，除给药的医生外，另需要专门人员来全程监护患者。镇静剂用于儿童诊断或治疗时，并非都需要通过静脉通道，因为某些情况下很难获得静脉通道，从而使对儿童镇静的目的失败；而应将重心放在静脉给药设备的可获得性以及是否有熟练的医生能立即找到儿童的血管通道上。

1. 术前镇静/抗焦虑/记忆缺失

咪达唑仑用于肌内注射时，必须注射于大肌肉深部。对于 60 岁以下状态良好（ASA 体能状态 I 和 II）的成人患者，咪达唑仑的推荐前驱用药剂量为 0.07-0.08 mg/kg IM（大约为 5 mg IM），于手术前 1 h 给药。当慢性阻塞性肺病，其它高风险外科手术患者、60 岁或 60 岁以上老人以及合用麻醉剂或其他中枢神经系统抑制剂的患者肌注咪达唑仑时，剂量应个体化并作减量（参见

部分）。一项研究表明，对于没有并用麻醉药的 60 岁或 60 岁以上患者，2-3 mg（0.02-0.05 mg/kg）咪达唑仑就能使其在手术前产生足够的镇静。对于更年老的患者，如果预期的镇静强度和持续时间不是非常重要，肌注 1 mg 咪达唑仑即能满足需要。由于这些患者在肌注咪达唑仑后可能会出现呼吸抑制，因此必须密切观察心肺抑制特征。本药注射后 15 min 内起效，30-60 min 内达到峰值。该药可与硫酸阿托品或盐酸东莨菪碱以及减量的麻醉剂合用。2. 用于手术时的镇静/抗焦虑/记忆缺失

剂量应个体化并逐步滴定调整。咪达唑仑必须缓慢滴注，给药时间要超过 2 min 并等待 2 min 或更长时间以完全评估其镇静效果。个体反应会随着年龄、体能状态和合并给药而有所差异，但也可能与这些因素无关。推荐剂量为 1 mg/mL 以便减慢注射。5 mg/mL 可以用 0.9% 氯化钠和 5% 葡萄糖溶液稀释。A. 60 岁以下的健康成人：缓慢给药直至达到预期效果（如患者开始出现口齿不清）。有些患者在剂量低至 1 mg 时即有反应。给予不超过 2.5 mg 的剂量必须超过 2 min，等待 2 min 或更长时间以便完全评估其镇静效果。如需进一步滴定，应以小剂量增加，直至达到适当的镇静效果。在每一次增大剂量后等待 2 min 或更长时间以完全评估其镇静效果。达到理想效果的总剂量一般不超过 5 mg。如果患者使用麻醉性前驱用药或其他中枢神经系统抑制剂，咪达唑仑用量可减少大约 30%。B. 60 岁以上老人、体弱者以及慢性病患者：老人、患有慢性疾病或肺功能不良者，肺换气不足、气道梗阻、窒息的危险性增大，同时在这些患者中，药物的达峰时间可能会延长，因此应降低增量并且注射速度应更缓慢。缓慢给药直至达到预期效果（如患者开始出现口齿不清）。有些患者在剂量低至 1 mg 时即有反应。给予不超过 1.5 mg 的剂量必须超过 2 min，等待 2 min 或更长时间以便完全评估其镇静效果。如需进一步滴定，应以每 2 min 内不超过 1 mg 的速度给药，之后等待 2 min 或更长时间以便完全评估其镇静效果。总剂量一般不超过 3.5 mg。如果患者术前合用中枢神经系统抑制剂，咪达唑仑用量可比健康、年轻、未合用中枢神经系统抑制剂患者低至少 50%。C. 维持剂量：如要维持所希望的镇静作用，剂量可比首次达到镇静效果的剂量增加 25%，但点滴速度应当缓慢，特别是老人、慢性病者或虚弱患者。这些增加剂量仅限于全面临床评估后有明显需要的患者。3. 麻醉诱导对药物的个体反应各异，特别是在未使用麻醉性前驱给药时。故剂量必须根据患者年龄和临床情况逐步滴定，直至达到所需效果。诱导麻醉时，当咪达唑仑用于其他静脉注射剂之前，需显著降低每种药物的起始剂量，有时可能降至单个药物常用起始剂量的 25%。未使用前驱用药的患者：对于未使用前驱用药、55 岁以下成人患者，诱导剂量为 0.3-0.35 mg/kg，给药 20-30 秒，并等 2 min 起效。如需完全诱导，可能需约再 25% 的起始剂量，也可以用吸入性麻醉剂来取代。对于有耐药性的患者，可能需高达 0.6 mg/kg 的总剂量来诱导，但如此大的剂量会延长患者恢复时间。未使用前驱用药的 55 岁以上患者，通常需要少量的咪达唑仑以诱导麻醉，建议起始剂量为 0.3 mg/kg。无前驱用药且有严重全身性疾病或其他虚弱患者，通常只需要少量咪达唑仑来诱导麻醉，一般起始剂量为 0.2-0.25 mg/kg；而某些患者剂量可低至 0.15 mg/kg。有前驱用药的患者：如果患者已接受镇静性或麻醉性前驱用药，尤其是麻醉性前驱用药时，咪达唑仑推荐剂量为 0.15-0.35 mg/kg。55 岁以下成人，剂量为 0.25 mg/kg，给药 20-30 s 并等待 2 min 起效。55 岁以上状态良好（ASA 体能状态 I 和 II）的手术患者，建议起始剂量为 0.2 mg/kg。患有严重全身性疾病或虚弱的患者，0.15 mg/kg 的剂量即可。临床试验中频繁使用的麻醉性前驱用药包括芬太尼（静脉注射 1.5-2mcg/kg，诱导前 5 min 给药）、吗啡（剂量个体化，高至 0.15 mg/kg IM）和哌替啶（剂量个体化，高至 1 mg/kg IM）。镇静性前驱用药有双羟萘酸羟嗪（口服，100 mg）和司可巴比妥钠（口服，200 mg）。除了静脉注射芬太尼是在诱导前 5 min 给药外，其他所有的前驱用药都是在咪达唑仑预期诱导前大约 1 h 给药。咪达唑仑还可以作为复合麻醉用药之一，在手术中维持麻醉，这种情况尤其建议采用有效的麻醉性前驱用药。麻醉效果如果有减轻的迹象可增加注射大约 25% 的诱导剂量，必要时可重复给药。4. 持续滴注5 mg/mL 咪达唑仑用于持续滴注时，建议用 0.9% 的氯化钠或 5% 葡萄糖溶液稀释至 0.5 mg/mL。成人常用剂量：如需滴注快速引起镇静的剂量，0.01-0.05 mg/kg（正常成人约为 0.5-4 mg）的剂量必须缓慢给予或持续滴注数分钟。这个剂量必须隔 10-15 min 重复给药直至达到充分镇静。作为维持麻醉，通常起始滴注速度为 0.02-0.1 mg/kg/小时（1-7 mg/小时）。某些患者偶尔可能需要更高的滴注剂量或维持滴注速度。对麻醉药有残留效应或同时使用其他镇静药或阿片类药物的患者，应采用最低推荐剂量。个体对咪达唑仑的反应各异，因此滴注速度必须根据患者年龄、临床状况和合并用药情况逐步滴定直至达到想要的镇静效果。一般来说，咪达唑仑必须用最低速度滴定直至达到想要的镇静效果。应在正常间隔内评估咪达唑仑的镇静作用，并按起始速度的 25%-50% 上下调整滴注速度，以确保能滴定至足够的镇静水平。如果这个水平的镇静作用发生急速改变，必须作更大幅度地调整或者小剂量增量。另外，每隔几个小时就必须降低 10%-25% 的滴注速度以找到最低的有效滴注速度，找到最小有效的滴注速度能减少咪达唑仑潜在的蓄积作用，同时使患者在滴注结束后能在最快的时间内苏醒。对毒性刺激出现激动、高血压或室性心动过速但未充分镇静的患者，合用阿片类镇痛药可能有作用。增用阿片类药物一般能降低咪达唑仑的最低有效滴注速度。儿童常用剂量与成人不同，儿童使用咪达唑仑时剂量根据体重进行换算，一般儿童需要比成人更高的剂量（mg/kg）。6 岁以下儿童的所需剂量可能高于更年长儿童的剂量，并需要密切监测。对于肥胖儿童，剂量必须根据理想体重进行换算，当咪达唑仑与阿片类药物或其他镇静剂合用时，呼吸抑制，气道梗阻或肺换气不足的潜在风险增加，对患者适当的监测参见

及

中“监测”部分。对儿童使用该药的医生必须了解并遵循专业指南，使患者达到适当的镇静状态。1. 麻醉前或过程中的镇静/抗焦虑/记忆缺失

儿童常用剂量（非新生儿）：咪达唑仑肌内注射后产生的镇静作用与年龄和剂量有关：高剂量会导致深度睡眠并延长镇静作用。0.1-0.15 mg/kg 的剂量一般就能产生效果并且不会延长出现全身麻醉的时间。对于更多的焦虑患者，需要高达 0.5 mg/kg 的剂量。虽然未进行系统性的研究，但总剂量一般不要超过 10 mg。如果咪达唑仑和阿片类药物合用，每种药物的起始剂量都必须降低。

儿童常用剂量（非新生儿）：儿童所需的镇静/抗焦虑程度取决于手术类型。例如，手术前轻微的镇静/抗焦虑与需要内镜检查的儿童所需的深度镇静和抗焦虑完全不同。基于这些原因，该药的剂量范围也较大。对于所有的儿童，不管镇静/抗焦虑效果如何，都需缓慢滴注咪达唑仑及其合用的其他药物直至达到想要的效果，给予咪达唑仑的起始剂量需要超过 2-3 min。由于咪达唑仑是水溶性物质，达到脑电波显示的峰值的时间比地西泮要长三倍，因此在开始手术或重复给药前，必须多等 2-3 min 以完全评估其镇静效果。如需更进一步的镇静作用，应少量增量，直至达到适当的镇静效果。如果与其他中枢神经系统抑制剂合用，必须考虑这些合用药物的峰值效果，同时要调整咪达唑仑的剂量。通过药物滴定达到药效对于儿童的镇静/抗焦虑用药安全性至关重要。咪达唑仑的总剂量取决于患者的反应、手术类型和手术持续时间，也取决于合用药物的类型和剂量。（1）小于 6 个月的儿童：对于没有插管、小于 6 个月的儿童，资料有限。由于对患者从新生儿到儿童的生理转变不是很了解，因此使用该药时的剂量也不确定。小于 6 个月的儿童特别容易因气道梗阻和肺换气不足而受伤，因此，剂量调整时应少量增量直至达到临床效果，并应仔细监测。（2）6 个月至 5 岁的儿童：起始剂量为 0.05-0.1 mg/kg。可能需要 0.6 mg/kg 的总剂量以达到想要的临床效果，但不应超过 6 mg。镇静作用延长及肺换气不足的风险可能与高剂量有关。（3）6 至 12 岁的儿童：起始剂量为 0.025-0.05 mg/kg。可能需要 0.4 mg/kg 的总剂量以达到想要的临床效果，但不应超过 10 mg。镇静作用延长及肺换气不足的风险可能与高剂量有关。（4）12 至 16 岁的儿童：剂量与成人相同。镇静状态延长可能与高剂量有关：在这个年龄段的某些患者所需的剂量可能比推荐的成人剂量更多，但总剂量不应超过 10 mg。如患者在前驱用药中已使用阿片类药物或其他镇静药物（包括咪达唑仑），则使用咪达唑仑时剂量需减少。高危或虚弱患者不管是否与其他镇静药合用，咪达唑仑的剂量都应减量（参见

部分）2. 重症监护病房的镇静/抗焦虑/记忆缺失

儿童常用剂量（非新生儿）：对于插管的患者，刚开始镇静时，静脉注射 0.05-0.2 mg/kg 的起始剂量至少 2-3 min 就能达到所需的临床效果（咪达唑仑不能快速静脉给药）。可按这个剂量持续静脉输注以维持镇静效果。咪达唑仑可用于虽然插管但可自由呼吸的患者。对于正合用其他中枢神经系统抑制剂如阿片类药物的儿童，建议进行辅助通气。根据药动学参数和临床经验报告，咪达唑仑持续静脉滴注的起始速度应为 0.06-0.12 mg/kg/小时（1-2mcg/kg/min）。可视需要提高或降低输注速度（通常为起始或后续输注速度的 25%），或补充咪达唑仑静脉输注剂量以增加或维持所需的效果。建议使用疼痛/镇静标准表定期对其进行评估。使用红霉素或其他 P450-3A4 酶抑制剂（参见

、

部分）的患者，以及肝功能异常、低心输出率（尤其是需要肌力支持）以及新生儿可能会延缓药物的消除。有严重疾病患者，特别是接受阿片类药物和/或咪达唑仑快速给药时，要注意观察低血压。在血液动力学不良的患者中，开始输注咪达唑仑时，应以小剂量逐步滴定至起始剂量，并监测患者血液动力学的不稳定性，例如低血压。这些患者同时也易受咪达唑仑呼吸抑制作用的影响，故需小心监测呼吸速率及氧饱和度。3. 重症监护病房的镇静持续静脉滴注根据药代动力学参数及进行气管插管的早产儿和足月新生儿的临床经验报道，小于 32 周的新生儿应以 0.03 mg/kg/小时（0.5mcg/kg/min），大于 32 周的新生儿应以 0.06 mg/kg/小时（1mcg/kg/min）的速度开始持续静脉输注咪达唑仑。新生儿不应静脉注射负荷剂量，但在最初的几个小时内可以加快滴注速度以获得治疗所需的血浆药物水平。输注速率应仔细进行多次评估，尤其是开始用药 24 小时后，以便摸索出最低有效剂量并降低药物蓄积的可能性。这尤其重要，因为潜在的不良反应与苯甲醇代谢有关（参见

部分）。有严重疾病患者及早产儿和足月新生儿，特别是那些接受芬太尼和/或咪达唑仑快速给药时，要注意观察低血压。由于窒息风险的增加，对于没有插管的早产儿，镇静时要格外谨慎。

儿童及新生儿单剂量肌内注射，间歇或连续静脉注射咪达唑仑用于镇静/抗焦虑/记忆缺失的安全性和有效性已经建立。具体的安全监测和剂量指导参见

、

、

、

、

、

及

。

1. 参见

警告中“严重心肺事件及反常反应”部分。2. 成人肠外给药后最为常见的不良反应是生命体征的波动，包括潮气量的减少和/或呼吸频率减少（静脉给药后 23.3%，肌内给药后 10.8%）、窒息（静脉给药后 15.4%）以及血压和脉搏的改变。据报道，大多数严重不良反应尤其是与氧合和通换气有关的严重不良反应，见于咪达唑仑与其它中枢神经系统抑制药合用时。当患者在呼吸道进行无保护措施的气管插管手术（如上内窥镜检查、牙科手术）时以上不良反应发生率较高。3. 成人肌内注射后有以下不良反应的报道：头痛（1.3%）及注射部位局部疼痛（3.7%）、硬结（0.5%）、发红（0.5%）、肌肉僵硬（0.3%）。老年及高危外科手术患者在心肺功能抑制时，有罕见的死亡病例报道，多数情况下，这些患者同时使用能导致呼吸抑制的其它中枢神经系统抑制药，尤其是麻醉剂。（参见

部分）。4. 成人单次静脉注射咪达唑仑用于镇静/抗焦虑/记忆缺失有以下不良反应的报道：打嗝（3.9%）、恶心（2.8%）、呕吐（2.6%）、咳嗽（1.3%）、过度镇静（1.6%）、头痛（1.5%）、嗜睡（1.2%）、注射部位局部触痛（5.6%）、注射时疼痛（5.0%）、发红（2.6%）、硬结（1.7%）、静脉炎（0.4%）。5. 医学文献报道儿童静脉注射咪达唑仑后出现的不良反应有：血氧饱和度降低 4.6%，窒息 2.8%，低血压 2.7%，异常反应 2.0%，打嗝 1.2%，癫痫样作用 1.1%，眼球震颤 1.1%。多数与呼吸有关的不良反应发生在那些同时使用其它中枢神经系统抑制药及咪达唑仑不是作为镇静剂单次给药的患者。6. 关于新生儿应用咪达唑仑后出现的低血压及癫痫样作用信息参见

及

。7. 作为成人及儿童镇静/抗焦虑/记忆缺失药物单次静脉给药的其他不良反应（发生率 ＜ 1.0%）：呼吸系统：喉痉挛、支气管痉挛、呼吸困难、换气过度、喘息、浅呼吸、气道梗阻、呼吸急促。心血管系统：二联律、室性早搏、血管迷走神经性晕厥、心动过缓、心动过速、结性心律。胃肠道系统：反酸、过度流涎、干呕。中枢神经系统/神经肌肉：逆行性遗忘、欣快症、幻觉、精神错乱、易于争吵、神经紧张、焦虑、昏沉、躁动、谵妄、激动、麻醉延长、多梦、睡眠障碍、失眠、恶梦、手足徐动症样运动、癫痫样运动、共济失调、头晕、烦躁不安、言语不清、发音障碍、感觉异常。特殊感觉：视力模糊、复视、眼球震颤、瞳孔收缩、眼睑轮转、视觉障碍、注意力集中障碍、听力减退、平衡丧失、头晕。皮肤：注射部位荨麻疹、肿胀或灼烧感、注射部位发热或发冷。过敏：过敏反应、麻疹、皮疹、皮肤瘙痒。其它：打哈欠、昏睡、发抖、虚弱、牙痛、晕厥、血肿。

已知对本品过敏者禁用。苯二氮卓禁用于急性狭角型青光眼患者，可用于接受适当治疗的开角型青光眼患者。在无眼疾的患者中测量的眼内压结果表明，咪达唑仑诱导后有中度降低；未对青光眼患者进行研究。

警告咪达唑仑的剂量必须个体化，尤其与能产生中枢神经系统抑制作用的药物合用时。静脉注射任何剂量的咪达唑仑前，需保证能及时提供氧气、复苏药品、与患者年龄和体型相匹配的氧气袋/阀/面罩设备和气管插管，以及能保持患者呼吸道通畅和支持通气的急救人员。应采用脉搏血氧仪等检测手段对患者进行持续监测，以便能发现肺换气不足、气道梗阻或窒息的早期体征。如果不能立即采取有效的抗肺换气不足、气道梗阻或窒息的措施，可能会导致缺氧和/或心脏骤停。强烈推荐要立刻使用特定的逆转剂如氟马西尼。患者处于复苏期时也应维续监测生命体征。由于静脉注射咪达唑仑会抑制呼吸（参见

部分），且阿片激动剂和其他镇静剂会加重此抑制作用，故咪达唑仑只能由具有全身麻醉技术的人员作为诱导剂使用，以及在有能及早发现肺换气不足并保持患者呼吸道通畅的急救医生在场时作为镇静/抗焦虑/记忆缺失药物使用。咪达唑仑在成人或儿童中用于镇静/抗焦虑/记忆缺失时始终需要缓慢增加剂量心血管不稳定的儿童中曾出现不良血流动力学事件；此类人群中也应避免快速静脉注射（参见

部分）。咪达唑仑注射后出现过严重的心肺不良事件，包括呼吸抑制、气道梗阻、血氧饱和度下降、窒息、呼吸骤停和/或心脏骤停，有时甚至会导致死亡或永久性神经损伤。还有罕见的在患者诊断或手术期间或治疗后低血压发作的报道，尤其是血流动力学不稳定的成人或儿童麻醉剂前驱用药的患者中进行的镇静研究中，低血压的发生率更高。成人及儿童患者中均有激动、无意识运动（包括强直/阵挛痉挛及肌颤）、亢进、好斗等反应的报道。这些反应可能是由于咪达唑仑剂量不足、过量或给药方式不当导致；不过也应考虑是脑缺氧或真的异常反应的可能。如果发生这些不良反应，在继续给药之前应综合评估对每个咪达唑仑剂量及所有其他药物、包括局部麻醉药的反应。儿童患者中有报道可以使用氟马西尼逆转这些反应。咪达唑仑与巴比妥类、酒精或其他中枢神经系统抑制药同时使用可增加肺换气不足、气道梗阻、供氧不足、窒息的风险，同时能加深和/或延长药物的作用。麻醉前驱用药也会抑制二氧化碳刺激的通气反应。高风险外科手术成人和儿童患者、老年患者、体弱成年患者及儿童患者需要减少咪达唑仑剂量，不管是否有与镇静药合用。患有慢性阻塞性肺病的成人或儿童患者对咪达唑仑引起的呼吸抑制更为敏感。儿童和成人患者接受如内窥镜或牙齿护理等与上呼吸道相关的手术时，特别容易因部分气道阻塞而引起供氧不足及肺换气不足。慢性肾功能衰竭的成人和儿童及充血性心脏衰竭患者对咪达唑仑的消除较慢（参见

部分）。由于老年患者常常具有一个或多个器官系统功能低下，以及需要的咪达唑仑剂量随着年龄的增长而降低，因此建议老年患者减少咪达唑仑的起始剂量，并且应考虑药效加深/延长的可能。当成人或儿童患者处于休克、昏迷或伴有生命体征抑制的急性酒精中毒时，不得给予血管注射咪达唑仑。当成人或儿童患者患有不代偿的急性疾病，如严重液体或电解质紊乱，静脉注射咪达唑仑时需特别注意。动脉内注射咪达唑仑的报道有限，其不良反应包括局部反应，也有癫痫发作的个例报告，但不清楚因果关系。应采取预防措施避免意外动脉注射。也应避免外渗。咪达唑仑非血管内和非肌肉内的给药途径的安全性和有效性尚不确定。目前咪达唑仑仅用于静脉。患者注射咪达唑仑后，特别是门诊患者，应根据个体情况决定何时能再从事需要集中精力的活动、操作危险机器或开车等。对于是否从咪达唑仑的作用中恢复过来不能依赖预计的应激反应时间来判断。建议患者在咪达唑仑的作用如睡意消退，或者是麻醉和手术后一整天（以时间较长者计）后，才能从事操作危险机械和或开车的活动。针对儿童，应注意照看直至能保证安全地行走。

多个研究证实苯二氮卓类药物（安定和利眠宁）可使胎儿先天性畸形的风险增加，如果在怀孕期间使用咪达唑仑，必须告之患者本品对婴儿的潜在威胁。苯二氮卓类药物停药后，可引起巴比妥类样戒断症状（参见

部分）。

新生儿应避免快速注射。咪达唑仑快速静冰注射（少于 2 分钟）用于新生儿可导致严重的低血压，特别是和芬太尼合用时。同样，当新生儿连续滴注咪达唑仑并快速静脉注射芬太尼时，也会发生严重低血压。新生儿快速静脉给药后有癫痫发作的报道。新生儿的器官功能低下和/或未成熟，对于咪达唑仑可能导致的严重和/或长时间呼吸抑制作用比较敏感。注意事项一般：老年人及体弱者静脉注射咪达唑仑时剂量应减小（参见

及

部分）。这些患者在咪达唑仑用于麻醉诱导后可能需要花更长的时间才能完全恢复。咪达唑仑用于气管插管的全身浅麻醉时，手术导致的颅内压升高、心律加快、血压升高一样会出现。

咪达唑仑临床使用中的有效性和安全性由给药剂量、患者临床状态以及其他中枢神经系统抑制剂的合并用药情况决定。从轻度镇静到相当于全身麻醉的深度镇静，患者可能需要外部的生命功能支持。给予咪达唑仑时，必须根据个体情况小心照料，并且应小心增加剂量，为了确定预期的效果，一定要等待足够的时间使咪达唑仑和其合并用药都达到中枢神经系统效应的峰值，且要有与患者大小合适的设备和设施以用于监测和干预患者生命体征（参见

、

、

部分）。使用咪达唑仑的麻醉师必须要具有处理合理的可预见的不良反应的能力，尤其是有气道管理的能力（参见

部分）。患者须知：为了保证安全有效地使用苯二氮卓类药物，应向患者告知以下信息和说明：1.患者需告知主治医生是否饮酒、是否服用其他药物，特别是降压药、抗生素，包括非处方药。酒精能增强苯二氮卓类药物的作用，因此，苯二氮卓类药物治疗期间同时摄入酒精必须谨慎。2. 患者需告知主治医生是否怀孕或准备怀孕。3. 患者需告知主治医生是否处于哺乳期。4. 主治医生应明确告知患者咪达唑仑的药理作用，例如镇静、记忆缺失，这些作用在某些患者中可能会加重。注射咪达唑仑后，医生应根据患者的情况，尤其是门诊患者，判断他们何时能再从事需要集中精力的活动、操作危险机械或驾车。5. 在重症监护室长期连续注射咪达唑仑的患者，突然停药会发生撤药症状。药物滥用及依赖猕猴使用本品 5-10 周后，会产生轻到中度的身体依赖性。关于该药滥用及依赖性的数据表明其滥用的可能性与地西泮至少相当。苯并二氮卓类药物（包括咪达唑仑）突然停药后出现的戒断症状与巴比妥类及酒精相似（抽搐、幻觉、震颤、腹部及肌肉痉挛、呕吐、出汗）。婴儿的主要戒断症状有：腹胀、恶心、呕吐、室性心动过速；长期过量使用本品的患者会出现更严重的戒断症状。已有报道，苯二氮卓类药物按治疗剂量连续使用数月而突然停药后，一般出现更轻微的戒断症状（如烦躁不安和失眠）。因此，长期治疗时应避免突然停药，而应逐步减少用量。目前医学文献上没有统一的逐渐减量方案，因此，医生应采用个体化的治疗方案以适应患者的需求。在某些病例报告中，接受长期高剂量咪达唑仑的患者突然停药后引起的严重的戒断症状，经过一段时间后已成功戒除对咪达唑仑的依赖。

咪达唑仑是短效的苯二氮卓类中枢神经系统抑制剂。咪达唑仑对中枢神经系统的作用效果取决于给药剂量、给药途径和是否与其他药物合用。成人肌内注射后镇静作用的起效时间是 15 分钟，注射后 30-60 分钟达到镇静高峰。一项在成人肌内注射咪达唑仑第二天的研究表明，有 73% 的患者不能回忆起给药 30 分钟后出示的记忆卡片 40% 的患者不能回忆起给药 60 分钟后出示的记忆卡片。儿童中镇静作用的起效时间在 5 分钟内，依据给药剂量不同高峰时间在 15 到 30 分钟。儿童中，高达 85% 的患者不能回忆起肌内注射咪达唑仑后出示的图片，而安慰剂对照组的比例是 5%。成人和儿童在静脉注射后 3-5 分钟内达到镇静，起效时间受给药总剂量和合用麻醉性前驱用药的影响。在胃镜检查研究中，71% 的成人记不起曾导入胃镜，82% 的成人记不起取出胃镜。在一项儿童腰椎穿刺或骨髓穿刺研究中，88% 的儿童有记忆损伤，而安慰剂对照组为 9%。在另一项儿童肿瘤研究中，给予咪达唑仑的儿童 91% 有失忆症状，而只给予芬太尼的对照组比例是 35%。对于咪达唑仑作为麻醉诱导剂静脉注射，当给予麻醉性前驱用药时，麻醉诱导出现在给药后大约 1.5 分钟，而未给予麻醉性前驱用药或其他镇静性前驱用药时则出现在 2-2.5 分钟。在研究的患者中，发现有 90% 的接受记忆检测的患者发生一些记忆损伤。在一顶儿童量效研究中，前驱给药为肌内注射（IM）1.0 mg/kg 哌替定，而后静脉注射（IV）600mcg/kg 咪达唑仑，6 个儿童里面有 4 个失去意识，108±140 秒闭上眼晴。而静脉注射 5 mg/kg 硫喷妥钠的对照组，6 个儿童在 20±3.2 秒内全部合上眼晴。儿童患者中，在这个剂量下，尽管有与阿片类药物合并用药，咪达唑仑也不能很好地诱导麻醉。咪达唑仑按要求用于成人全身麻醉时，不延迟苏醒。苏醒后恢复能力的格罗斯测试（方向、站立和行走能力、恢复室出院的适应性、返回 Triger 基线的能力）表明 2 小时内能恢复，但个别情况需要长达 6 个小时。与接受硫喷妥钠的患者相比，使用咪达唑仑的患者通常恢复速率略慢。儿童手术麻醉或镇静后的恢复取决于咪达唑仑的给药剂量、与其他能抑制中枢神经系统的药物的合用情况以及手术的持续时间。在没有颅损伤的患者中，静脉注射咪达唑仑诱导全身麻醉时脑脊液压会适度下降（腰椎穿刺测量），这与静脉注射硫喷妥钠后观察到的一致。颅内压正常但顺应性降低的神经外科患者中的初步数据（蛛网膜下腔螺杆测量）表明咪达唑仑在插管中升高颅内压的程度与硫喷妥钠可比。儿童中还未见类似研究的报道。成人术前肌内注射推荐剂量的咪达唑仑在临床上不会显著地抑制二氧化碳刺激的通气反应。咪达唑仑的静脉诱导剂量对二氧化碳刺激的通气反应的抑制要比成人给予硫喷妥钠后通气抑制持续时间长 15 分钟或以上。对二氧化碳通气反应的损伤在慢性阻塞性肺病（COPD）成人患者中更明显。静脉注射咪达唑仑用于镇静对呼吸力学（阻力、静态回复、最大肺体积）无不利影响；总肺活量和呼气峰流速明显减少，但 50% 清醒总肺活量（Vmax）时的静态顺应性和呼气峰流速增加。在一项儿童全麻研究中，显示肌内注射咪达唑仑（100 或 200mcg/kg）以剂量依赖的方式抑制对二氧化碳的通气反应。在成人心脏血流动力学研究中，静脉注射咪达唑仑诱导全身麻醉会引起平均动脉压、心输出量、每搏输出量及全身血管阻力轻到中度的降低。心率缓慢者（低于 65/分钟），特别是使用普禁洛尔治疗心绞痛的患者，会略有升高；而心率较快者（如 85/分钟）则会变慢些。儿童患者中静脉注射咪达唑仑（500mcg/kg）与注射丙泊酚（2.5 mg/kg）的比较显示，接受静脉注射咪达唑仑的患者的收缩压平均降低了 15%，而对照组在注射丙泊酚后收缩压平均降低了 25%。

咪达唑仑活性作用主要由母体药物引起。咪达唑仑母体药物通过肝脏代谢成共轭的羟基化产物，经由尿液排出。六项健康成人单剂量药动学研究得到的咪达唑仑药动学参数如下：分布容积（Vd）为 1.0-3.1L/kg、消除半衰期为 1.8-6.4 小时（平均约为 3 小时）、总清除率（CI）为 0.25-0.54L/小时/kg。在一项平行组研究中，静脉给予 0.15 kg/mg（n = 4）与 0.30 mg/kg（n = 4）的剂量，清除率无区别，说明呈线性的动力学。当给予 0.45 mg/kg（n = 4）和 0.6 mg/kg（n = 5）剂量时，清除率依次减少约 30%，表明在此剂量范围内呈非线性的动力学。吸收：在一项交叉试验中，健康受试者（n = 17）静脉或肌内注射 7.5 mg 咪达唑仑，结果表明肌内注射的绝对生物利用度大于 90%。肌内注射后平均峰浓度（Cmax）和达峰时间（Cmax）分别为 90 ng/mL（20%CV）和 0.5 小时（50%CV）。肌内注射后 1-羟基代谢产物的 Cmax为 8 ng/mL（Tmax= 1.0 小时）。肌内注射后咪达唑仑与其 1-羟基代谢产物的 Cmax大约是静脉注射后的一半。分布：6 个单剂量药动学研究表明健康成年人的分布容积（Vd）在 1.0-3.1L/kg 之间。女性、老人及肥胖者有较高的分布容积。人体内咪达唑仑可穿过胎盘进入胎儿血液循环，并在人乳汁和脑脊液中检测到咪达唑仑（参见特殊人群部分）。咪达唑仑在成人和大于 1 周岁的儿童中的血浆蛋白结合率大约为 97%，主要与白蛋白结合。代谢：人类肝微粒体外研究显示：咪达唑仑的生物转化由细胞色素酶 P450-3A4 介导，此细胞色素酶也在胃肠道粘膜中存在。咪达唑仑的生物转化产物中，60-70% 为 1-羟基咪达唑仑（也称α-羟基咪达唑仑），而 4-羟基咪达唑仑仅有 5% 或更少。还检测到有少量的二羟基衍生物，但未定量。经由尿排泄的主要代谢产物为葡萄糖醛酸共轭的羟基化衍生物。抑制细胞色素酶 P450-3A4 的药物会抑制咪达唑仑的清除，引起咪达唑仑稳态浓度升高。人体内静脉注射 1-羟基咪达唑仑的研究表明，1-羟基咪达唑仑的药效与其母体化合物至少相同，因此咪达唑仑的净药理学作用可能归因于 1-羟基咪达唑仑。体外研究显示，1-羟基咪达唑仑和 4-羟基咪达唑仑与苯二氮卓类受体的亲和力分别约为咪达唑仑的 20% 和 7%。排泄：老人、充血性心脏衰竭患者、肝脏疾病者（肝硬化）或心输出量和肝血流量减少的患者中，咪达唑仑的清除率降低。经尿排泄的最多的代谢产物是与葡萄糖醛酸结合的 1-羟基咪达唑仑，还有少量的葡萄糖醛酸结合的 4-羟基和二羟基咪达唑仑。单次静脉注射咪达唑仑后，少于 0.5% 的咪达唑仑以原形经尿排泄（n = 5）。在一项 5 名健康志愿者的试验中，单次静脉注射咪达唑仑后，45-57% 的剂量以 1-羟基咪达唑仑共轭物的形式在尿中排泄。持续滴注的药动学：对 282 名成人持续滴注咪达唑仑的研究显示，其药代动力学与在年纪、性别、体型和健康状况相似的成人中单剂量给药后获得的结果相同。不过，持续滴注可使咪达唑仑在周围组织中蓄积，长期持续滴注比短期输注的蓄积作用更大。咪达唑仑维持在达到满意的镇静效果的最低滴注速度时，可以减少蓄积作用。持续滴注期间有罕见的低血压发作，但是，不管是发作的时间还是持续时间均与咪达唑仑或 1-羟基咪达唑仑的血浆浓度无关。此外，增加负荷剂量并不会增加低血压发作的机会。咪达唑仑在肾功能不全患者中有更长的消除半衰期（参见特殊人群：肾功能衰竭部分）。

药物相互作用，生理变量等会改变咪达唑仑的药代动力学，从而改变这些患者中的血药浓度-时间曲线和对咪达唑仑的药理反应。例如：急性肾功能衰竭患者有更长的消除半衰期，因此可能会延迟恢复（参见特殊人群：肾功能衰竭部分）。另外，半衰期延长和作用持续时间之间的关系还未建立。

在 1 岁及以上儿童中进行的 10 项研究表明，咪达唑仑单次给药后的药动学性质与成人的相似。儿童中体重标准化后的清除率与成人的相近或稍高些（0.19-0.80L/小时/kg），终末消除半衰期与成人相似或稍短（0.78-3.3 小时）。儿童患者中，咪达唑仑作为全麻辅助物在手术室中连续静脉输注时，输注时和输注后的药代动力学与成人相似。不过，与健康成年人或其他儿童患者相比，在重病新生儿中，咪达唑仑的终末消除半衰期大大延长（6.5-12 小时），清除率下降（0.07-0.12L/小时/kg）。现在不能确定这些差异是否与年龄、器官功能不成熟或代谢途径、生病状态或虚弱有关。

在一项比较正常者（n = 20）和肥胖者（n = 20）的研究中，肥胖者的平均半衰期更长（5.9 比 2.3 小时）。这是由于依总体重修正后的分布容积增加了约 50% 的缘故。但清除率在两组之间并无明显不同。

在三个平行的研究中，比较了年轻人（平均年龄 29 岁，n = 52）和健康老人（平均年龄 73 岁，n = 53）中肌内或静脉注射咪达唑仑后的药代动力学，结果发现老人的血浆半衰期比年轻人高约 2 倍，根据总体重修正后的平均分布容积增加 15-100%，平均血浆清除率在 2 项研究中显示下降约 25%，而在另一项研究中显示与年轻患者的相似。

在充血性心脏衰竭患者中，咪达唑仑的消除半衰期延长两倍，血浆清除率降低 25%，分布容积上升 40%。

对 7 例活检证实酒精性肝硬化和 8 例对照患者研究了咪达唑仑（0.075 mg/kg）单次静脉给药后的药代动力学。结果发现酒精性肝硬化患者中，咪达唑仑的平均半衰期延长 2.5 倍，清除率下降 50%，分布容积上升 20%。另一项在 21 名肝硬化、无腹水现象及根据肌酐清除率测量值认为肾功能正常的男性患者中进行的研究表明，与健康者相比，咪达唑仑或 1-羟基咪达唑仑的药代动力学无改变。

部分。

致癌作用：小鼠和大鼠分别与饲料一起给予马来酸咪达唑仑 1、9、80 mg/kg/日，共 2 年。其中在高剂量组的雌性小鼠肝肿瘤发病率和雄性大鼠良性甲状腺滤泡细胞瘤发病率均显著增加。9 mg/kg/日的剂量（相当于成人剂量 0.35 mg/kg 的 25 倍）并没使肿瘤发病率增加，致癌作用的机制目前尚不清楚，但是长期给药才会出现这些致癌作用，而咪达唑仑一般都是单次或少次使用。致突变作用：咪达唑仑在鼠伤寒沙门氏菌（5 株细菌）、中华仓鼠肺细胞（V79）、人体淋巴细胞或小鼠体内微核试验中均未见致突变活性。生殖毒性：雄性和雌性大鼠静脉注射马来酸咪达唑仑 3.5 mg/kg/日（相当于成人剂量 0.35 mg/kg 的 10 倍），未见本品有致生育能力减退的现象。

江苏九旭药业有限公司

江苏九旭药业有限公司