咪达唑仑注射液

本品主要成份为咪达唑仑。化学名称：1-甲基-8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1,5-α][1,4]苯二氮杂䓬。

分子式：C18H13ClFN3分子量：325.77本品的辅料为氯化钠、盐酸、氢氧化钠和注射用水。

1 mL：5 mg；2 mL：10 mg；2 mL：2 mg；5 mL：5 mg

1. 肌内或静脉注射用于术前镇静/抗焦虑/记忆缺失。2. 静脉注射用于诊断、治疗、内窥镜手术（如支气管镜检查、胃镜检查、膀胱镜检查、冠状动脉造影、心脏导管插入术、肿瘤手术、放射过程、缝合撕裂伤和其它单独用药或与其他中枢神经系统抑制剂联合用药的过程）之前或操作过程中的镇静/抗焦虑/记忆缺失。3. 静脉注射用于其他麻醉剂给药之前的全麻诱导。在使用麻醉性前驱用药的情况下，能在相对狭窄的剂量范围和短时间内实现麻醉诱导。静脉注射咪达唑仑也可作为氧化亚氮和氧的静脉补充（复合麻醉）。4. 持续静脉滴注咪达唑仑作为麻醉剂用于气管插管及机械通气患者的镇静，或是用于病危护理治疗中的镇静。

咪达唑仑注射液是一种强效镇静剂，使用时需要缓慢给药，并且剂量个体化。临床经验显示本品的药效是地西泮的 3-4 倍。因为有严重及危及生命的心肺不良事件报道，所以使用本品时，无论患者的年龄及身体状况如何，都需要有应对不良反应的监测、检查及治疗的准备。单剂量过量或过快静脉给药会导致呼吸抑制、气道梗阻和/或窒息。虚弱患者、合用中枢神经系统抑制剂者、虽未进行气管插管但接受与上呼吸道相关的手术（如胃镜或牙齿护理）的患者发生以上不良反应的可能性增大（参见

及

警告部分）。成人及儿童曾有如激动、不自主运动、亢进、好斗等反应的报道，如发生这些不良反应，继续给药前应谨慎（参见

警告部分）。咪达唑仑仅用于肌内或静脉注射（参见

警告部分）。使用时应谨慎，避免动脉内注射或外渗（参见

警告部分）。咪达唑仑注射液可与硫酸吗啡、派替啶、硫酸阿托品或东莨菪碱等经常使用的前驱用药在同个注射器内混合使用。本品可用 0.9% 氯化钠或 5% 葡萄糖溶液稀释。监测：患者对镇静剂的反应及产生的呼吸状况各不相同，不管镇静程度及给药途径如何，镇静都是一个连续的过程。患者很容易从轻度镇静转成深度镇静，同时可能保护性反射消失，这种情况在儿童身上尤为明显。根据患者的年龄、临床状态及合用其它中枢神经系统抑制药的情况，镇静药剂量应进行个体化调整，同时需要对呼吸及心脏功能（即脉搏血氧饱和度）进行持续监测。成人与儿童：镇静指南建议在给药前仔细了解患者的病史以判断患者的基本医学情况或合并用药情况是否可能影响对镇痛/镇静的反应，以及体检情况（包括排查呼吸道异常而进行的体检），并建议在给药前适当禁食。采用多个小剂量滴定直至达到疗效对安全用药很重要。给药间隔时间应使咪达唑仑有足够的时间达到中枢神经系统作用的峰值（3-5 min 以避免过度镇静。与镇静剂合用时，给药间隔时间应充分以便在下一次给药之前评估给药效果，这一点对静脉注射咪达唑仑的患者非常重要。应确保可及时获得复苏药品以及与患者年龄和形体大小相匹配的设备，同时医护人员经过培训并能熟练处理气道方面的事宜（参见

警告部分）。儿童：对于儿童的深度镇静，除给药的医生外，另需要专门人员来全程监护患者。镇静剂用于儿童诊断或治疗时，并非都需要通过静脉通道，因为某些情况下很难获得静脉通道，从而使对儿童镇静的目的失败；而应将重心放在静脉给药设备的可获得性以及是否有熟练的医生能立即找到儿童的血管通道上。

1. 术前镇静/抗焦虑/记忆缺失

咪达唑仑用于肌内注射时，必须注射于大肌肉深部。对于 60 岁以下状态良好（ASA 体能状态 I 和 II）的成人患者，咪达唑仑的推荐前驱用药剂量为 0.07-0.08 mg/kg 肌注（大约为 5 mg 肌注），于手术前 1 h 给药。当慢性阻塞性肺病、其它高风险外科手术患者、60 岁或 60 岁以上老人以及合用麻醉剂或其他中枢神经系统抑制剂的患者肌注咪达唑仑时，剂量应个体化并作减量（参见

部分）。一项研究表明，对于没有并用麻醉药的 60 岁或 60 岁以上患者，2-3 mg（0.02-0.05 mg/kg）咪达唑仑就能使其在手术前产生足够的镇静。对于更年老的患者，如果预期的镇静强度和持续时间不是非常重要，肌注 1 mg 咪达唑仑即能满足需要。由于这些患者在肌注咪达唑仑后可能会出现呼吸抑制，因此必须密切观察心肺抑制特征。本药注射后 15 min 内起效，30-60 min 内达到峰值。该药可与硫酸阿托品或盐酸东莨菪碱以及减量的麻醉剂合用。2. 用于手术时的镇静/抗焦虑/记忆缺失

剂量应个体化并逐步滴定调整。咪达唑仑必须缓慢滴注，给药时间要超过 2 min 并等待 2 min 或更长时间以完全评估其镇静效果。个体反应会随着年龄、体能状态和合并给药而有所差异，但也可能与这些因素无关。推荐剂量为 1 mg/mL 以便缓慢注射。可以用 0.9% 氯化钠和 5% 的葡萄糖溶液稀释。A. 60 岁以下的健康成人：缓慢给药直至达到预期效果（如患者开始出现口齿不清）。有些患者在剂量低至 1 mg 时即有反应。给予不超过 2.5 mg 的剂量必须超过 2 min，等待 2 min 或更长时间以便完全评估其镇静效果。如需进一步滴定，应以小剂量增加，直至达到适当的镇静效果。在每一次增大剂量后等待 2 min 或更长时间以完全评估其镇静效果。达到理想效果的总剂量一般不超过 5 mg。如果患者使用麻醉性前驱用药或其他中枢神经系统抑制剂，咪达唑仑用量可减少大约 30%B. 60 岁以上老人、体弱者以及慢性病患者：老人、患有慢性疾病或肺功能不良者，肺换气不足、气道梗阻、窒息的危险性增大，同时在这些患者中，药物的达峰时间可能会延长，因此应降低增量并且注射速度应更缓慢。缓慢给药直至达到预期效果（如患者开始出现口齿不清）。有些患者剂量低至 1 mg 时即有反应。给予不超过 1.5 mg 的剂量必须超过 2 min，等待 2 min 或更长时间以便完全评估其镇静效果。如需进一步滴定，应以每 2 min 内不超过 1 mg 的速度给药，之后等待 2 min 或更长时间以便完全评估其镇静效果。总剂量一般不超过 3.5 mg。如果患者术前合用中枢神经系统抑制剂，咪达唑仑用量可比健康、年轻、未合用中枢神经系统抑制剂患者低至少 50%。C. 维持剂量：如要维持所希望的镇静作用，剂量可比首次达到镇静效果的剂量增加 25%，但点滴速度应缓慢，特别是老人、慢性病者或虚弱患者。这些增加剂量仅限于全面临床评估后有明显需要的患者。3. 麻醉诱导对药物的个体反应各异，特别是在未使用麻醉性前驱给药时。故剂量必须根据患者年龄和临床情况逐步滴定，直至达到所需效果。诱导麻醉时，当咪达唑仑用于其他静脉注射剂之前，需显著降低每种药物的起始剂量，有时可能降至单个药物常用起始剂量的 25%。未使用前驱用药的患者：对于未使用前驱用药、55 岁以下成人患者，诱导剂量为 0.3-0.35 mg/kg 给药 20-30 秒，并等 2 min 起效。如需完全诱导，可能需约再 25% 的起始剂量，也可以用吸入性麻醉剂来取代。对于有耐药性的患者，可能需高达 0.6 mg/kg 的总剂量来诱导，但如此大的剂量会延长患者恢复时间。未使用前驱用药的 55 岁以上患者，通常需要少量的咪达唑仑以诱导麻醉，建议起始剂量为 0.3 mg/kg。无前驱用药且有严重全身性疾病者或其他虚弱患者，通常只需要少量咪达唑仑来诱导麻醉，一般起始剂量为 0.2-0.25 mg/kg；而某些患者剂量可低至 0.15 mg/kg。有前驱用药的患者：如果患者已接受镇静性或麻醉性前驱用药，尤其是麻醉性前驱用药时，咪达唑仑推荐剂量为 0.15-0.35 mg/kg。55 岁以下成人，剂量为 0.25 mg/kg，给药 20-30 秒并等待 2 min 起效。55 岁以上状态良好（ASA 体能状态 I 和 II）的手术患者，建议起始剂量为 0.2 mg/kg。患有严重全身性疾病或虚弱的患者，0.15 mg/kg 的剂量即可。临床试验中频繁使用的麻醉性前驱用药包括芬太尼（静脉注射 1.5-2 μg/kg，诱导前 5 min 给药）、吗啡（剂量个体化，高至 0.15 mg/kg IM）和哌替啶（剂量个体化，高至 1 mg/kg IM）。镇静性前驱用药有双羟萘酸羟嗪（口服，100 mg）和司可巴比妥钠（口服，200 mg）。除了静脉注射芬太尼是在诱导前 5 min 给药外，其他所有的前驱用药都是在咪达唑仑预期诱导前大约 1 h 给药。咪达唑仑还可作为复合麻醉用药之一，在手术中维持麻醉，这种情况尤其建议采用有效的麻醉性前驱用药。麻醉效果如果有减轻的迹象可增加注射大约 25% 的诱导剂量，必要时可重复给药。4. 持续滴注咪达唑仑用于持续滴注时，建议用 0.9% 的氯化钠或 5% 葡萄糖溶液稀释至 0.5 mg/mL。成人常用剂量：如需滴注快速引起镇静的剂量，0.01-0.05 mg/kg（正常成人约为 0.5-4 mg）的剂量必须缓慢给予或持续滴注数分钟。这个剂量必须隔 10-15 min 重复给药直至达到充分镇静。作为维持麻醉，通常起始滴注速度为 0.02-0.1 mg/kg/小时（1-7 mg/小时）。某些患者偶尔可能需要更高的滴注剂量或维持滴注速度。对麻醉药有残留效应或同时使用其他镇静药或阿片类药物的患者，应采用最低推荐剂量。个体对咪达唑仑的反应各异，因此滴注速度必须根据患者年龄、临床状况和合并用药情况逐步滴定直至达到想要的镇静效果。一般来说，咪达唑仑必须用最低速度滴定直至达到想要的镇静效果。应在正常间隔内评估咪达唑仑的镇静作用，并按起始速度的 25%-50% 上下调整滴注速度，以确保能滴定至足够的镇静水平。如果这个水平的镇静作用发生急速改变，必须作更大幅度地调整或者小剂量增量。另外，每隔几个小时就必须降低 10%-25% 的滴注速度以找到最低的有效滴注速度。找到最小有效的滴注速度能减少咪达唑仑潜在的蓄积作用，同时使患者在滴注结束后能在最快的时间内苏醒。对毒性刺激出现激动、高血压或室性心动过速但未充分镇静的患者，合用阿片类镇痛药可能有作用。增用阿片类药物一般能降低咪达唑仑的最低有效滴注速度。儿童常用剂量与成人不同，儿童使用咪达唑仑时剂量根据体重进行换算，一般儿童需要比成人更高的剂量（mg/kg）。6 岁以下儿童的所需剂量可能高于更年长儿童的剂量，并需要密切监测。对于肥胖儿童，剂量必须根据理想体重进行换算。当咪达唑仑与阿片类药物或其他镇静剂合用时，呼吸抑制、气道梗阻或肺换气不足的潜在风险增加。对患者适当的监测参见

及

中“监测”部分。对儿童使用该药的医生必须了解并遵循专业指南，使患者达到适当的镇静状态。1. 麻醉前或过程中的镇静/抗焦虑/记忆丧失

儿童常用剂量（非新生儿）：咪达唑仑肌肉注射后产生的镇静作用与年龄和剂量有关：高剂量会导致深度睡眠并延长镇静作用。0.1-0.15 mg/kg 的剂量一般就能产生效果并且不会延长出现全身麻醉的时间。对于更多的焦虑患者，需要高达 0.5 mg/kg 的剂量。虽然未进行系统性的研究，但总剂量一般不要超过 10 mg。如果咪达唑仑和阿片类药物合用，每种药物的起始剂量都必须降低。

儿童常用剂量（非新生儿）：儿童所需的镇静/抗焦虑程度取决于手术类型。例如，手术前轻微的镇静/抗焦虑与需要内镜检查的儿童所需的深度镇静和抗焦虑完全不同。基于这些原因，该药的剂量范围也较大。对于所有的儿童，不管镇静/抗焦虑效果如何，都需缓慢滴注咪达唑仑及其合用的其他药物直至达到想要的效果。给予咪达唑仑的起始剂量需要超过 2-3 min，由于咪达唑仑是水溶性物质，达到脑电波显示的峰值的时间比地西泮要长三倍，因此在开始手术或重复给药前，必须多等 2-3 min 以完全评估其镇静效果。如需更进一步的镇静作用，应少量增量，直至达到适当的镇静效果。如果与其他中枢神经系统抑制剂合用，必须考虑这些合用药物的峰值效果，同时要调整咪达唑仑的剂量。通过药物滴定达到药效对于儿童的镇静/抗焦虑用药安全性至关重要。咪达唑仑的总剂量取决于患者的反应、手术类型和手术持续时间，也取决于合用药物的类型和剂量。（1）小于 6 个月的儿童：对于没有插管、小于 6 个月的儿童，资料有限。由于对患者从新生儿到儿童的生理转变不是很了解，因此使用该药时的剂量也不确定。小于 6 个月的儿童特别容易因气道梗阻和肺换气不足而受伤，因此，剂量调整时应少量增量直至达到临床效果，并应仔细监测。（2）6 个月至 5 岁的儿童：起始剂量为 0.05-0.1 mg/kg，可能需要 0.6 mg/kg 的总剂量以达到想要的临床效果，但不应超过 6 mg。镇静作用延长及肺换气不足的风险可能与高剂量有关。（3）6 至 12 岁的儿童：起始剂量为 0.025-0.05 mg/kg，可能需要 0.4 mg/kg 的总剂量以达到想要的临床效果，但不应超过 10 mg。镇静作用延长及肺换气不足的风险可能与高剂量有关。（4）12 至 16 岁的儿童：剂量与成人相同。镇静状态延长可能与高剂量有关；在这个年龄段的某些患者所需的剂量可能比推荐的成人剂量更多，但总剂量不应超过 10 mg。如患者在前驱用药中已使用阿片类药物或其他镇静药物（包括咪达唑仑），则使用咪达唑仑时剂量需减少。高危或虚弱患者不管是否与其他镇静药合用，咪达唑仑的剂量都应减量（参见

警告部分）2. 重症监护病房的镇静/抗焦虑/记忆缺失

儿童常用剂量（非新生儿）：对于插管的患者，刚开始镇静时，静脉注射 0.05-0.2 mg/kg 的起始剂量至少 2-3 min 就能达到所需的临床效果（咪达唑仑不能快速静脉给药）。可按这个剂量持续静脉输注以维持镇静效果。咪达唑仑可用于虽然插管但可自由呼吸的患者。对于正合用其他中枢神经系统抑制剂如阿片类药物的儿童，建议进行辅助通气。根据药动学参数和临床经验报告，咪达唑仑持续静脉滴注的起始速度应为 0.06-0.12 mg/kg/小时（1-2 μg/kg/min）。可视需要提高或降低输注速度（通常为起始或后续输注速度的 25%），或补充咪达唑仑静脉输注剂量以增加或维持所需的效果。建议使用疼痛/镇静标准表定期对其进行评估。使用红霉素或其他 P450-3A4 酶抑制剂（参见

、

部分）的患者，以及肝功能异常、低心输出率（尤其是需要肌力支持）以及新生儿可能会延缓药物的消除。有严重疾病的患者，特别是接受阿片类药物和/或咪达唑仑快速给药时，要注意观察低血压。在血液动力学不良的患者中，开始输注咪达唑仑时，应以小剂量逐步滴定至起始剂量，并监测患者血液动力学的不稳定性，例如低血压。这些患者同时也易受咪达唑仑呼吸抑制作用的影响，故需小心监测呼吸速率及氧饱和度。3. 重症监护病房的镇静持续静脉滴注根据药代动力学参数及进行气管插管的早产儿和足月新生儿的临床经验报道，小于 32 周的新生儿应以 0.03 mg/kg/小时（0.5 μg/kg/min），大于 32 周的新生儿应以 0.06 mg/kg/小时（1 μg/kg/min）的速度开始持续静脉输注咪达唑仑。新生儿不应静脉注射负荷剂量，但在最初的几个小时内可以加快滴注速度以获得治疗所需的血浆药物水平。输注速率应仔细进行多次评估，尤其是开始用药 24 小时后，以便摸索出最低有效剂量并降低药物蓄积的可能性。这尤其重要，因为潜在的不良反应与苯甲醇代谢有关（参见

警告及

部分）。有严重疾病患者及早产儿和足月新生儿，特别是那些接受芬太尼和/或咪达唑仑快速给药时，要注意观察低血压。由于窒息风险的增加，对于没有插管的早产儿，镇静时要格外谨慎。

儿童及新生儿单剂量肌肉注射，间歇或连续静脉注射咪达唑仑用于镇静/抗焦虑/记忆缺失的安全性和有效性已经建立。与成人不同，儿童咪达唑仑给药剂量根据体重进行换算。儿童给药剂量一般比成人给药剂量（mg/kg）更高。6 岁以下儿童的给药剂量可能高于大龄儿童，给药时需密切监测。肥胖儿童的给药剂量必须根据标准体重进行换算。当咪达唑仑与阿片类药物或其他镇静药合用时，会增加呼吸抑制、气道梗阻或肺换气不足的潜在风险。医生给儿童用药时，必须了解并遵循专业指南，使患者达到适当的镇静状态。咪达唑仑用于新生儿时不能快速注射，已有快速静脉给药导致严重低血压及癫痫发作报道，尤其与芬太尼合用时。

参见

警告中“严重心肺事件及反常反应”部分。据国外文献资料显示，成人肠外给药最常见的不良反应是生命体征波动，包括潮气量减少和/或呼吸频率减少（23.3% 静脉给药患者，10.8% 肌肉给药患者）、窒息（15.4% 静脉给药患者）以及血压和脉搏的改变。据报道，大部分严重不良反应在咪达唑仑与其它 CNS 抑制药合用时发生，尤其是与氧化、通风换气有关的严重不良反应。当未做气管插管的患者进行呼吸道手术（如上内窥镜检查、牙科手术）时，患者出现上述不良反应的发生率更高中枢神经系统成人肌内注射后有以下不良反应的报道：头痛（1.3%）及注射部位局部效应包括疼痛（3.7%）、硬结（0.5%）、发红（0.5%）、肌肉僵硬（0.3%）。在老年及高危外科手术患者心肺功能抑制的情况下，有罕见的死亡病例报道。多数情况下，这些患者同时使用能导致呼吸抑制的其它 CNS 抑制药（尤其是麻醉药）。成人单次静脉注射咪达唑仑用于镇静/抗焦虑/记忆缺失后，有以下不良反应的报道：打嗝（3.9%）、恶心（2.8%）、呕吐（2.6%）、咳嗽（1.3%）、过度镇静（1.6%）、头痛（1.5%）、嗜睡（1.2%），静注部位局部效应应包括触痛（5.6%）、注射时疼痛（5.0%）、发红（2.6%）、硬结（1.7%）、静脉炎（0.4%）。据医学文献报道，儿童静脉注射咪达唑仑后出现的不良反应有：血氧饱和度降低（4.6%）、窒息（2.8%）、低血压（2.7%）、异常反应（2.0%）、打嗝（1.2%）、癫痫样作用 1.1%、眼球颤动 1.1%。与呼吸有关的大部分不良反应在同时使用其它 CNS 抑制药或咪达唑仑不是单次静脉给药的患者中发生。新生儿应用咪达唑仑后出现低血压及癫痫样作用的相关信息参见

及

警告部分。单次静脉给药用于成人及儿童镇静/抗焦虑/记忆缺失的其他不良反应（发生率 ＜ 1.0%）：呼吸系统：喉痉挛、支气管痉挛、呼吸困难、过度换气、喘息、浅呼吸、气道梗阻、呼吸急促。心血管系统：二联律、室性早搏、血管迷走神经性晕厥，心动过缓、心动过速、结性心律。胃肠道系统：反酸、过度流涎、干呕。中枢神经系统/神经肌肉：逆行性遗忘、欣快症、幻觉、精神错乱、易于争吵、神经紧张、焦虑、昏沉、躁动、谵妄、激动、麻醉延长、多梦、睡眠障碍、失眠、恶梦、手足徐动症样运动、癫痫样运动、共济失调、头晕、烦躁不安、言语不清、发音障碍、感觉异常。特殊感觉：视力模糊、复视、眼球震颤、瞳孔收缩、眼睑轮转、视觉障碍、注意力集中障碍、听力减退、平衡丧失、头晕。皮肤：注射部位荨麻疹、肿胀或灼烧感、注射部位发热或发冷。过敏：过敏反应、麻疹、皮疹、皮肤瘙痒。其它：打哈欠、昏睡、发抖、虚弱、牙痛、晕厥、血肿。

已知对本品或其他苯二氮䓬类药物过敏者禁用。急性闭角型青光眼患者禁用苯二氮䓬类药物，接受适当治疗的开角型青光眼患者可用苯二氮䓬类药物。无眼疾患者使用咪达唑仑后，眼内压测量值有适度降低；未对青光眼患者进行研究。

警告1. 监测和复苏的人员与设备咪达唑仑的剂量必须个体化，特别是在患者合并使用 CNS 抑制药物时。静脉注射任何剂量的咪达唑仑前，需保证能及时提供氧气、复苏药品、与患者年龄和体型相匹配的氧气袋/阀/面罩、气管插管设备，以及保持患者呼吸通畅和支持通气的人员。应采用脉搏血氧仪等检测手段对患者进行持续监测，以便及时发现肺换气不足、气道梗阻或窒息的早期体征。若未及时治疗和处理肺换气不足、气道梗阻或窒息，可能会导致患者缺氧和/或心脏骤停。强烈推荐立刻使用拮抗剂如氟马西尼。患者处于复苏期时也应继续监测生命体征。因为静脉注射咪达唑仑会出现呼吸抑制，且阿片激动剂和其他镇静药会加重呼吸抑制作用，所以咪达唑仑用于麻醉诱导时只能由专业的麻醉医生给药，作为镇静/抗焦虑/记忆缺失药物使用时，须有能及时发现肺换气不足并有气道管理经验的医护人员在场。咪达唑仑在成人或儿童中用于镇静/抗焦虑/记忆缺失时始终需要缓慢追加剂量。心血管不稳定的儿童中有血流动力学不良事件发生；此类人群中也应避免快速静脉注射。2. 与阿片类药物联合使用的风险苯二氮䓬类（包括咪达唑仑）和阿片类药物联用时可导致深度镇静、呼吸抑制、昏迷和死亡。因此，当咪达唑仑和阿片类药物联用时，应监测患者的呼吸抑制及镇静情况。3. 呼吸系统不良事件的风险据报道，咪达唑仑注射后可出现严重的心肺不良事件，包括呼吸抑制、气道梗阻、血氧饱和度下降、窒息、呼吸骤停和/或心脏骤停，甚至可导致死亡或永久性神经损伤。有在患者诊断或手术期间或治疗后出现低血压的报道，特别是血流动力学不稳定的成人或儿童。麻醉性前驱用药镇静研究显示，低血压的发生率更高。4. 剂量个体化咪达唑仑给药剂量需个体化，尤其是与其他 CNS 抑制剂联用时。5. 其他不良事件有成人及儿童患者出现激动、无意识运动（包括强直/阵挛痉挛及肌颤）、亢进、好斗等反应的报道。这些反应可能是与咪达唑仑剂量不足或过量或给药方式不当有关；不过也应考虑是脑缺氧或异常反应。如果发生上述不良反应，在继续给药之前应综合评估咪达唑仑剂量、其他药物（包括局部麻醉药）的反应。有儿童患者使用氟马西尼逆转上述反应的报道。6. 与 CNS 抑制剂联合使用咪达唑仑与巴比妥类、酒精或其他 CNS 抑制药同时使用可增加肺换气不足、气道梗阻、供氧不足、窒息发生的风险，同时会加深和/或延长药物的作用。麻醉性前驱用药也会抑制“由二氧化碳刺激引起的通气反应”。7. 体弱和已有疾病患者的注意事项不管是否与其他镇静药合用，成人和儿童患者高风险外科手术、老年患者、体弱成年患者及儿童患者均需减少咪达唑仑剂量。患有慢性阻塞性肺病的成人或儿童患者对咪达唑仑引起的呼吸抑制更为敏感。儿童和成人患者接受与上呼吸道相关的手术（如内窥镜、牙齿护理等）时，易因部分气道阻塞而发生供氧不足、肺换气不足。慢性肾功能衰竭的成人和儿童患者和充血性心脏衰竭患者对咪达唑仑的消除较慢。老年患者常常单个或多个器官系统功能低下，且咪达唑仑使用剂量随着年龄的增长而降低，因此建议减少老年患者咪达唑仑的起始剂量，并考虑药效加深和/或延长的可能。当成人或儿童患者处于休克、昏迷或急性酒精中毒伴生命体征抑制时，禁止注射咪达唑仑。当成人或儿童患者患有失代偿性急性疾病时，如严重液体或电解质紊乱，静脉注射咪达唑仑需特别注意。8. 动脉注射的风险动脉内注射咪达唑仑的报道有限，其不良反应包括局部反应，也有癫痫发作的个例报告，但不清楚因果关系。应采取预防措施避免意外动脉注射，也应避免外渗。咪达唑仑非血管内和非肌肉内给药途径的安全性和有效性尚不确定。目前咪达唑仑仅用于静脉注射或肌内注射。9. 完整认知能力的恢复患者注射咪达唑仑后的几小时内常见记忆部分或完全缺失。患者注射咪达唑仑后（特别是门诊患者），应根据个体情况决定何时再从事需要集中精力的活动、操作危险机器或开车等。用于评估咪达唑仑恢复情况的 Gross 测试，不能预测患者承受压力时的反应时间。建议患者在咪达唑仑的作用如睡意消退，或者是麻醉和手术 24 h 后（以时间较长者计），才能操作危险机械和开车。对于儿童，应注意照看直至能安全行走。

多个研究证实苯二氮䓬类药物（安定和利眠宁）可使胎儿先天性畸形的风险增加，如果在怀孕期间使用咪达唑仑，必须告之患者本品对婴儿的潜在威胁。苯二氮䓬类药物停药后，可引起巴比妥类样戒断症状（参见

部分）。

新生儿应避免快速注射。咪达唑仑快速静脉注射（少于 2 分钟）用于新生儿可导致严重的低血压，特别是和芬太尼合用时。同样，当新生儿连续滴注咪达唑仑并快速静脉注射芬太尼时，也会发生严重低血压。新生儿快速静脉给药后有癫痫发作的报道。新生儿的器官功能低下和/或未成熟，对于咪达唑仑可能导致的严重和/或长时间呼吸抑制作用比较敏感。注意事项

老年人及体弱者静脉注射咪达唑仑时应减小剂量。上述患者在使用咪达唑仑麻醉诱导后可能会延长其恢复时间。浅麻醉时，咪达唑仑不能预防气管插管引起的颅内压升高或心律加快和/或血压上升。咪达唑仑临床使用中的有效性和安全性取决于给药剂量、患者临床状态以及其他 CNS 抑制剂的合并用药情况。从轻度镇静加深到用于全身麻醉的深度镇静时，患者可能需要外部生命支持技术。咪达唑仑给药剂量必须个体化，小心地将咪达唑仑的剂量滴定到患者所需的基本医疗/手术条件，给药达到预期效果时，必须等待足够的时间，以达到咪达唑仑和联合药物的 CNS 效应峰值，且需准备合适的设备和设施以监测和干预患者生命体征。使用咪达唑仑的医生必须具有处理合理、可预见的不良反应的能力，尤其是气道管理能力。2. 患者须知：为了保证安全有效地使用苯二氮䓬类药物，应向患者告知以下信息和说明：患者需告知医生是否饮酒、是否服用其他药物，特别是降压药、抗生素，包括非处方药。酒精能增强苯二氮䓬类药物的作用，因此，苯二氮䓬类药物治疗期间同时摄入酒精必须谨慎。患者需告知医生是否怀孕或准备怀孕。患者需告知医生是否处于哺乳期。医生应明确告知患者咪达唑仑的药理作用，例如镇静、记忆缺失，在某些患者中可能会加重。注射咪达唑仑后，医生应根据患者的情况，尤其是门诊患者，判断他们何时能再从事需要集中精力的活动、操作危险机械或驾车。在重症监护室长期连续注射咪达唑仑的患者，突然停药可能会发生戒断症状。麻醉药和镇静药物对大脑早期发育的影响：在动物幼崽和儿童中进行的研究表明，3 岁以下儿童反复或长期使用全身麻醉或镇静药物可能对其大脑的发育产生负面影响。需与父母和看护人讨论需要麻醉和镇静药物的手术或外科手术的获益、风险和手术持续时间。3. 药物滥用及依赖咪达唑仑注射液中含有咪达唑仑，为管制类静脉注射剂。据国外资料显示，猕猴使用本品 5-10 周后，会产生轻到中度的身体依赖性。关于该药滥用及依赖性的数据表明其滥用的可能性与地西泮相近。苯二氮䓬类药物（包括咪达唑仑）突然停药后出现的戒断症状与巴比妥类药物、酒精的戒断症状相似（抽搐、幻觉、震颤、腹部及肌肉痉挛、呕吐、出汗）。婴儿的主要戒断症状有：腹胀、恶心、呕吐、室性心动过速；长期过量使用本品的患者会出现更严重的戒断症状。据报道，有苯二氮䓬类药物按治疗剂量连续使用数月的患者突然停药后出现轻微的戒断症状（如烦躁不安和失眠）。因此，长期治疗时应避免突然停药，而应逐步减少用量。目前医学文献上没有统一的逐渐减量方案，因此，医生应采用个体化的治疗方案以适应患者的需求。有病例报告显示，长期使用高剂量咪达唑仑治疗突然停药后出现严重戒断症状的患者，在一段时间后成功戒除对咪达唑仑的依赖。

咪达唑仑是一种短效的苯二氮䓬类中枢神经系统抑制剂。咪达唑仑具有催眠和镇静作用，其起效快、作用时间短。它还具有抗焦虑、抗惊厥和肌肉松弛作用。咪达唑仑单次和/或多次给药后，对精神运动功能有损伤，但是对血流动力学的影响极小。苯二氮䓬类药物的中枢作用是通过增强抑制性突触的 GABA 能神经传递而介导的。当存在苯二氮䓬类药物时，通过正向变构调节增强了 GABA 受体对神经递质的亲和力，从而导致释放的 GABA 对突触后跨膜氯离子通量的作用增强。

咪达唑仑活性作用主要由母体药物引起。咪达唑仑母体药物通过肝脏代谢成共轭的羟基化产物，经由尿液排出。六项健康成人单剂量药动学研究得到的咪达唑仑药动学参数如下：分布容积（Vd）为 1.0-3.0L/kg、消除半衰期为 1.8-6.4 h（平均约为 3 h）、总清除率（Cl）为 0.25-0.54L/h/kg。在一项平行组研究中，静脉给予 0.15 mg/kg（n = 4）与 0.30 mg/kg（n = 4）的剂量，清除率无区别，说明呈线性的动力学。当给予 0.45 mg/kg（n = 4）和 0.6 mg/kg（n = 5）剂量时，清除率依次减少约 30%，表明在此剂量范围内呈非线性的动力学。

在一项交叉试验中，健康受试者（n = 17）静脉或肌内注射 7.5 mg 咪达唑仑，结果显示肌内注射的绝对生物利用度大于 90%。肌内注射后咪达唑仑的平均峰浓度（Cmax）和达峰时间（Tmax）分别为 90 ng/mL（20%CV）和 0.5 h（50%CV）。肌内注射后 1-羟基代谢产物的 Cmax 为 8 ng/mL（Tmax = 1.0 h）。肌内注射后咪达唑仑和 1-羟基代谢产物的 Cmax 大约是静脉注射给药后咪达唑仑和 1-羟基代谢产物的 Cmax 一半。

6 项单剂量药动学研究表明健康成年人的分布容积（Vd）在 1.0-3.1L/kg 之间。女性、老人及肥胖者有较高的分布容积。咪达唑仑可穿过胎盘进入胎儿血液循环，并在人乳汁和脑脊液中检测到咪达唑仑（参见特殊人群部分）。成人和大于 1 周岁的儿童体内咪达唑仑和 1-羟基咪达唑仑的血浆蛋白结合率大约为 97% 和 89%，主要与白蛋白结合。

人类肝微粒体外研究显示：咪达唑仑的生物转化由细胞色素酶 P450-3A4 介导。此细胞色素酶也在胃肠道粘膜中存在。咪达唑仑的生物转化产物中，60%-70% 为 1-羟基咪达唑仑（也称α-羟基咪达唑仑），而 4-羟基咪达唑仑仅有 5% 或更少。还检测到少量的二羟基衍生物，但未定量。经尿液排泄的主要代谢产物是与葡萄糖醛酸共轭的羟基化衍生物。抑制细胞色素酶 P450-3A4 的药物会抑制咪达唑仑的清除，引起咪达唑仑稳态浓度升高。人体内静脉注射 1-羟基咪达唑仑的研究表明，1-羟基咪达唑仑的药效与其母体化合物相近，因此咪达唑仑的净药理学作用可能归因于 1-羟基咪达唑仑。体外研究显示，1-羟基咪达唑仑和 4-羟基咪达唑仑与苯二氮䓬类受体和亲和力分别约为咪达唑仑的 20% 和 7%。

在老人、充血性心脏衰竭患者、肝脏疾病患者（肝硬化）或心输出量和肝血流量减少的患者中，咪达唑仑的清除率降低。经尿液排泄的主要代谢产物是与葡萄糖醛酸结合的 1-羟基咪达唑仑，还有少量的葡萄糖醛酸结合的 4-羟基和二羟基咪达唑仑。单次静脉注射咪达唑仑后，少于 0.5% 的咪达唑仑以原形经尿排泄（n = 5）。一项 5 名健康志愿者的试验显示，单次静脉注射咪达唑仑后，45-57% 的剂量以 1-羟甲基咪达唑仑共轭物的形式经尿液排泄。

基于 282 名成人受试者建立的持续输注的药代动力学模型显示，其药代动力学与在年纪、性别、体型和健康状况相似的成人中单剂量给药后获得的药代动力学结果相近。不过，持续滴注会导致咪达唑仑在周围组织中蓄积，长期持续滴注比短期输注的蓄积作用更大。以最低输注速率持续输注咪达唑仑，可有效减少蓄积作用，从而以达到满意的镇静效果。持续滴注期间，低血压发生频率低；低血压发作时间还是和持续时间均与咪达唑仑或 1-羟基咪达唑仑的血浆浓度无关。此外，增加负荷剂量不会增加低血压的发生频率。肾功能不全患者体内咪达唑仑的消除半衰期更长。

药物相互作用、生理变量等会改变咪达唑仑的药代动力学，从而改变这些患者中的血药浓度-时间曲线和对咪达唑仑的药理反应。例如急性肾功能衰竭患者体内咪达唑仑消除半衰期更长，可能会延迟恢复。另外，半衰期延长和作用持续时间之间的关系还未建立。

在 1 岁及以上儿童中进行的 10 项研究表明，咪达唑仑单次给药后的药动学性质与成人的相似。儿童体重标准化清除率与成人相近或稍高（0.19-0.80L/h/kg），终末消除半衰期与成人相似或稍短（0.78-3.3 h）。儿童患者中，咪达唑仑作为全麻辅助物在手术室中连续静脉输注时，输注时和输注后的药代动力学与成人相似。与健康成年人或其他儿童患者相比，重病新生儿，咪达唑仑的终末消除半衰期大大延长（6.5-12 h），消除率下降（0.07-0.12L/h/kg/）。现在不能确定这些差异是否与年龄、器官功能不成熟或代谢途径、生病状态或虚弱有关。

一项比较正常者（n = 20）和肥胖者（n = 20）的研究显示，肥胖组的平均半衰期更长（5.9 vs 2.3 h）。这是因为经总体重校正后的分布容积约增加了 50%。但清除率在两组之间并无明显不同造成的显著差异。

遗传毒性咪达唑仑 Ames 试验、中国仓鼠肺细胞（V79）与人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠体内微核试验结果均为阴性。生殖毒性雄性大鼠自交配前 62 天开始经口给予咪达唑仑 1、4、16 mg/kg，雌性大鼠自交配前 14 天至妊娠第 13 天或哺乳期第 21 天给予相同剂量的咪达唑仑。高剂量时暴露量（AUC）与人静脉注射咪达唑仑 4 mg/kg 的暴露量相当，根据体表面积折算相当于人诱导剂量 0.35 mg/kg 的 1.85 倍，未见对雄性或雌性大鼠生育力的不良影响。妊娠大鼠于器官发生期（妊娠第 7 至第 15 天）静脉注射给予咪达唑仑 0.2、1、4 mg/kg/天（按照体表面积折算，相当于人诱导剂量 0.35 mg/kg 的 0.09、0.46、1.85 倍），对大鼠胎仔未见不良影响；所有剂量均可导致轻度至中度的共济失调；高剂量使母体体重增重比对照组相比减少 5%。妊娠兔于器官发生期（妊娠第 7 至第 18 天）静脉注射给予咪达唑仑 0.2、0.6、2 mg/kg/天（按照体表面积折算，相当于人诱导剂量 0.35 mg/kg 的 0.09、0.46、1.85 倍）对兔胎仔未见不良影响；高剂量可导致共济失调和镇静，但未见母体毒性。大鼠于妊娠晚期至哺乳期（妊娠第 15 天至哺乳期第 21 天）静脉注射给予咪达唑仑 0.2、1、4 mg/kg/天（按照体表面积折算，相当于人诱导剂量 0.35 mg/kg 的 0.09、0.46、1.85 倍），所有剂量均引起共济失调；与对照组相比，高剂量使母体体重增重轻度降低；未见对子代有明显不良影响。该试验未对幼仔进行功能评估，如学习、记忆测试或生殖能力。在一项已发表的灵长类动物试验中，在妊娠期第 122 天持续 24 小时给予麻醉剂量的氯胺酮，可导致胎仔发育中大脑的神经元凋亡增加。在其他已发表的试验中，在妊娠第 120 天持续 5 小时给予异氟烷或异丙酚，导致子代发育中大脑的神经元和少突胶质细胞凋亡增加。就大脑发育而言，这个时间段对应于人类妊娠晚期。尚不清楚这些结果的临床意义；然而，幼龄动物试验表明神经细胞凋亡与长期认知缺陷有关。致癌性小鼠与大鼠连续 2 年掺食法给予马来酸咪达唑仑 1、9 和 80 mg/kg/天。高剂量组雌性小鼠可见肝脏肿瘤发生率明显增加。高剂量组雄性大鼠可见甲状腺滤泡细胞良性肿瘤发生率轻度但有统计学意义的增加。马来酸咪达唑仑 9 mg/kg（按照体表面积折算，相当于人诱导剂量 0.35 mg/kg 的 4 倍）未见肿瘤发生率增加。尚不清楚这些肿瘤的诱发机制。这些肿瘤是在动物长期给药后出现的，而人通常单次或数次用药。依赖性在用于评估精神药物的正向强化作用的灵长类动物模型中，咪达唑仑可使动物产生自身给药行为。食蟹猴使用咪达唑仑 5-10 周后，会产生轻至中度的躯体依赖性。幼龄动物毒性已发表的幼龄动物研究显示，在大脑快速生长期或突触发生期使用阻断 NMDA 受体或增强 GABA 活性的麻醉剂和镇静药物，如咪达唑仑注射液，可导致发育中大脑的神经元和少突胶质细胞广泛丢失，以及突触形态和神经发生的改变。基于种属间的比较，这些变化的易损性窗口被认为与妊娠晚期至出生前几个月的暴露有关，但在人类中可能会延长至大约 3 岁。在灵长类动物中，为产生轻微手术麻醉面而暴露于氯胺酮 3 小时，未导致神经元细胞丢失增加，然而，给予异氟烷 5 小时或更长时间，神经元细胞丢失增加。啮齿类动物给予异氟烷和灵长类动物给予氯胺酮的数据提示，神经元和少突胶质细胞的丢失与学习和记忆方面的长期认知缺陷有关。尚不清楚这些非临床发现的临床意义，医护人员应权衡对孕妇、新生儿和年幼儿童适当麻醉的获益与这些非临床数据所提示的潜在风险。

江苏恩华药业股份有限公司

江苏恩华药业股份有限公司