哌柏西利片

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哌柏西利片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：哌柏西利片商品名称：爱博新/ IBRANCE英文名称：Palbociclib Tablets汉语拼音：Paiboxili Pian

本品活性成份为哌柏西利化学名称：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-{[5-(1-哌嗪基) -2-吡啶基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮化学结构式

分子式：C24H29N7O2分子量：447.54辅料名称：微晶纤维素、胶体二氧化硅、交联聚维酮、琥珀酸、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、二氧化钛、三醋酸甘油酯、靛蓝铝色淀、黄氧化铁（25 mg 规格）/红氧化铁（125 mg 规格）

本品为浅绿色（25mg 规格）或浅紫色（125mg 规格）薄膜衣片，除去包衣后显白色至浅黄色。

本品适用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌，应与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。

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(1) 25 mg (2) 125 mg

应由具抗癌药物使用经验的医生开始并监督本品治疗。

推荐剂量

哌柏西利的推荐剂量为 125 mg，每天一次，连续服用 21 天，之后停药 7 天（3/1 给药方案） ，28 天为一个治疗周期。治疗应当持续进行，除非患者不再有临床获益或出现不可接受的毒性。

当与哌柏西利联用时，芳香化酶抑制剂使用具体请参见批准的说明书中的剂量方案给药。

给药方法

口服。可与食物同服或不同服（见

）。哌柏西利不得与葡萄柚或葡萄柚汁同服（见

） 。

哌柏西利片剂应整片吞服（吞服前不得咀嚼、压碎或分割药片） 。如果药片出现破损、裂纹或其他不完整的情况，则不得服用。

应鼓励患者在每天大约相同的时间服药。如果患者呕吐或者漏服，当天不得补服。应照常进行下次服药。

剂量调整建议根据个体安全性和耐受性调整哌柏西利的剂量。

出现某些不良反应时可能需要暂时中断/延迟给药和/或减低剂量，或永久停药来进行控制，请参照表 1、2 和 3 中提供的方案进行剂量调整（见

和

）。

表 1. 出现不良反应时哌柏西利剂量调整的建议剂量水平 剂量推荐剂量 125 mg/天第一次降低剂量 100 mg/天第二次降低剂量 75 mg/天*如需进一步降低剂量至 75 mg/天以下，则终止治疗。

在开始哌柏西利治疗前、 每个治疗周期开始时、 前 2 个治疗周期的第 15 天以及有临床指征时应监测全血细胞计数。

对于前 6 个治疗周期内发生最高严重程度为 1 或 2 级中性粒细胞减少症的患者， 其后续周期

第 3 页 共 19 页Version No: 20220726的全血细胞计数监测时间应为每 3 个月一次、各周期开始之前以及有临床指征时。

建议在中性粒细胞绝对计数 （Absolute Neutrophil Count, ANC ）≥1,000/mm3 且血小板计数≥50,000/mm3 时接受哌柏西利。

表 2. 哌柏西利的剂量调整和管理—血液学毒性CTCAE 级别 剂量调整1 或 2 级 无需调整剂量。

暂停服用哌柏西利，直至恢复至≤2 级，并在 1 周内重复监测全血细胞计数。当恢复至≤2 级时，以相同剂量开始下一治疗周期。

如果第 15 天时为 3 级，以当前剂量继续服用哌柏西利，直至治疗周期结束，并在第 22 天重复监测全血细胞计数。如果第 22 天时为 4 级，请参见下面 4 级事件剂量调整指南。

如果 3 级中性粒细胞减少症恢复时间较长 （>1 周） 或在后续治疗周期第 1 天复发，考虑降低剂量。3 级 ANCb （<1000至 500/mm3）+ 发热≥38.5 ºC 和/或感染

暂停服用哌柏西利，直至恢复至≤2 级。以下一个较低的剂量重新开始治疗。4 级 a

暂停服用哌柏西利，直至恢复至≤2 级。以下一个较低的剂量重新开始治疗。按照 CTCAE 版本 4.0 分级。ANC = 中性粒细胞绝对计数；CTCAE = 不良事件通用术语标准；LLN = 正常值下限。a 表格适用于除淋巴细胞减少症以外的所有血液学不良事件 （除非伴随临床事件， 如机会性感染）b ANC ： 1 级： ANC < LLN - 1500/mm3 ； 2 级： ANC 100 0 - <1500/mm3 ； 3 级：ANC 500 - <1000/mm3； 4 级：ANC <500/mm3。

表 3. 哌柏西利的剂量调整和管理—非血液学毒性CTCAE 级别 剂量调整1 或 2 级 无需调整剂量。≥3 级非血液学毒性 （如果治疗后仍然持续）暂停给药，直至症状缓解至： ≤1 级； ≤2 级（如果认为对患者的安全无风险）以下一个较低的剂量重新开始治疗。按照 CTCAE 版本 4.0 分级。CTCAE = 不良事件通用术语标准。

患有严重的间质性肺病（ILD）/肺炎的患者，永久停用哌柏西利。

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特殊人群

老年人≥65 岁的患者无需调整哌柏西利的剂量（见

）。

儿科人群尚未确定哌柏西利在<18 岁儿童和青少年患者中的安全性和疗效。没有数据可用。

肝损伤轻度或中度肝损伤患者（Child-Pugh A 级和 B 级）无需调整哌柏西利的剂量。重度肝损伤（Child-Pugh C 级）患者的推荐剂量为 75 mg，每天一次，采用 3/1 给药方案（见

和

）。肾损伤轻度、中度或重度肾损伤患者（肌酐清除率 [Creatinine Clearance, CrCl] ≥15 mL/min）无需调整哌柏西利的剂量。 需要血液透析患者的数据不充分， 无法对该人群提供任何剂量调整建议（见

和

）。

与 CYP3A 强效抑制剂合用时的剂量调整避免伴随使用 CYP3A 强效抑制剂，考虑替换为没有或只有微弱 CYP3A 抑制作用的其他伴随用药。 如果患者必须合用 CYP3A 强效抑制剂， 则将哌柏西利的剂量减少至 75 mg，每天一次。 如果停用强效抑制剂， 则将哌柏西利的剂量增加至开始使用 CYP3A 强效抑制剂之前的剂量（在抑制剂的 3 至 5 个半衰期后）[参见

和

]

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由 哌柏西利引起的不良反应及其近似的发生率。由于每项临床试验的条件各不相同，在一个临床试验中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床试验观察到的不良反应发生率直接比较， 也可能不能反映临床实践中的实际发生率。

安全性特征概要

哌柏西利的总体安全性特征评估来自在 HR 阳性、HER2 阴性晚期或转移性乳腺癌随机研究中接受哌柏西利与内分泌疗法联合治疗 （527 例与来曲唑联用和 345 例与氟维司群联用） 的872 例患者的合并数据 [包括研究 PALOMA-1 (A5481003)，研究 PALOMA-2 (A5481008)，研究 PALOMA-3 (A5481023)]。

临床研究中，接受哌柏西利治疗的患者报告的最常见（≥20%）的任何级别的不良反应为中性粒细胞减少症、感染、白细胞减少症、疲乏、恶心、口腔炎、贫血、腹泻、脱发和血小板减少症。哌柏西利的最常见（≥2%）的 ≥3 级不良反应为中性粒细胞减少症、白细胞减少症、感染、贫血、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、疲乏和丙氨酸氨基转移酶（ALT）增高。

第 5 页 共 19 页Version No: 20220726在研究 PALOMA-2 中评估了哌柏西利（125 mg/天）联合来曲唑（2.5 mg/天）治疗对照安慰剂联合来曲唑治疗的安全性。哌柏西利联合来曲唑的中位治疗持续时间为 19.8 个月，而安慰剂联合来曲唑的中位治疗持续时间为 13.8 个月。在接受哌柏西利联合来曲唑治疗的患者中，有 36% 的患者因任何级别的不良反应而减量。43/444（9.7%）例接受哌柏西利联合来曲唑治疗的患者以及 13/222（5.9%） 例接受安慰剂联合来曲唑治疗的患者发生了与不良反应相关的永久停药。 导致接受哌柏西利联合来曲唑治疗的患者永久停药的不良反应包括中性粒细胞减少症（1.1%）和丙氨酸转氨酶升高（0.7%）。

不良反应列表

表 4 报告了 3 项随机研究 [研究 PALOMA-1 (A5481003)，研究 PALOMA-2 (A5481008)，研究 PALOMA-3 (A5481023) ] 的合并数据集中的不良反应。最终总生存期（OS）分析时，合并数据集中哌柏西利治疗的中位持续时间为 14.8 个月。

表 5 报告了 3 项随机研究的合并数据集中的实验室检查异常。

按系统器官分类和发生频率列出不良反应。发生频率定义为：十分常见（≥1/10）、常见（≥1/100至 <1/10）和偶见（≥1/1,000 至 <1/100）。

表 4. 基于 3 项随机研究（N=872）合并数据集的不良反应系统器官分类频率首选术语a (PT)所有级别n (%)3 级n (%)4 级n (%)感染和侵染类疾病十分常见

感染 b 516 (59.2) 49 (5.6) 8 (0.9)血液及淋巴系统疾病十分常见

中性粒细胞减少症 c 716 (82.1) 500 (57.3) 97 (11.1)白细胞减少症 d 424 (48.6) 254 (29.1) 7 (0.8)贫血 e 258 (29.6) 45 (5.2) 2 (0.2)血小板减少症 f 194 (22.2) 16 (1.8) 4 (0.5)常见发热性中性粒细胞减少症 12 (1.4) 10 (1.1) 2 (0.2)代谢及营养类疾病十分常见

食欲下降 152 (17.4) 8 (0.9) 0 (0.0)各类神经系统疾病常见味觉障碍 79 (9.1) 0 (0.0) 0 (0.0)眼器官疾病常见视物模糊 48 (5.5) 1 (0.1) 0 (0.0)流泪增加 59 (6.8) 0 (0.0) 0 (0.0)

第 6 页 共 19 页Version No: 20220726表 4. 基于 3 项随机研究（N=872）合并数据集的不良反应系统器官分类频率首选术语a (PT)所有级别n (%)3 级n (%)4 级n (%)干眼 36 (4.1) 0 (0.0) 0 (0.0)呼吸系统、胸及纵隔疾病常见

鼻衄间质性肺病 (ILD)/肺炎*,i77 (8.8)12 (1.4)0 (0.0)1 (0.1)0 (0.0)0 (0.0)胃肠系统疾病十分常见

口腔炎 g 264 (30.3) 8 (0.9) 0 (0.0)恶心 314 (36.0) 5 (0.6) 0 (0.0)腹泻 238 (27.3) 9 (1.0) 0 (0.0)呕吐 165 (18.9) 6 (0.7) 0 (0.0)皮肤及皮下组织类疾病十分常见

皮疹h 158 (18.1) 7 (0.8) 0 (0.0)脱发 234 (26.8) N/A N/A皮肤干燥偶见皮肤红斑狼疮*93 (10.7)

1 (0.1)0 (0.0)

0 (0.0)0 (0.0)

0 (0.0)全身性疾病及给药部位各种病况十分常见

疲乏 362 (41.5) 23 (2.6) 2 (0.2)乏力 118 (13.5) 14 (1.6) 1 (0.1)发热 115 (13.2) 1 (0.1) 0 (0.0)各类检查十分常见

对活性成分或章节

项下所列的任一辅料过敏者禁用。

第 8 页 共 19 页Version No: 20220726禁止使用含圣约翰草的制品（见

）。

绝经前/围绝经期女性

鉴于芳香化酶抑制剂的作用机制，绝经前/围绝经期女性接受哌柏西利与芳香化酶抑制剂联合治疗时， 必须进行卵巢切除或使用促黄体生成激素释放激素 （Luteinizing Hormone ReleasingHormone, LHRH）激动剂抑制卵巢功能。哌柏西利联合氟维司群用于绝经前/围绝经期女性的研究中，仅与 LHRH 激动剂联合用药。

危重内脏疾病（转移）

尚未在危重的有内脏疾病（转移）患者中研究哌柏西利的疗效和安全性（见

）。

血液学毒性

中性粒细胞减少症是临床研究中最常报告的不良反应，临床研究中大约有 2%的接受哌柏西利治疗的患者曾报告过发热性中性粒细胞减少症，并报告了 1 例中性粒细胞减少性败血症引起的死亡。应在哌柏西利治疗开始前、每个周期开始时、前两个周期的第 15 天以及出现临床指征时监测全血细胞计数。对于出现 3 或 4 级中性粒细胞减少症的患者， 建议中断给药、 减少剂量或延迟开始治疗周期， 并进行密切监测。（见

和

）。医生应告知患者立即报告任何发热事件。

间质性肺病/肺炎

用细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6（CDK4/6）抑制剂（包括哌柏西利）与内分泌治疗联用治疗的患者，可能会发生严重，威胁生命或致命的间质性肺病（ILD）和/或肺炎。

在整个临床试验（PALOMA-1，PALOMA-2，PALOMA-3）中，接受哌柏西利治疗的患者中有 1.4%患有任何级别的 ILD /肺炎， 有0.1%患有 3 级， 并且没有4 级或致命病例的报道。 在上市后还观察到了其他 ILD /肺炎病例，并报告有死亡病例（见

）。

监测患者的肺部症状，提示 ILD /肺炎（例如，低氧，咳嗽，呼吸困难） 。对于有新的或恶化的呼吸道症状且怀疑已发展为肺炎的患者， 应立即中断哌柏西利并评估患者。 重度ILD 或肺炎患者应永久停用哌柏西利（见

）。

感染

因为哌柏西利具有骨髓抑制特性，其可使患者易于出现感染。

多项随机研究报道了哌柏西利组患者的感染率高于各自的对照组患者。 分别有 5.6% 和 0.9%的接受哌柏西利任何联用方案治疗的患者发生了 3 级和 4 级感染（见

）。

第 9 页 共 19 页Version No: 20220726应监测患者的感染体征和症状并且适当时应给予治疗（见

）。

患者在出现任何骨髓抑制或感染体征或症状时立即报告，例如发热、寒战、头晕、气短、无力或出血和/或瘀伤倾向加重。

肝损伤

中度或重度肝损伤患者应慎用哌柏西利， 并密切监测毒性体征（见

和

）。

肾损伤

中度或重度肾损伤患者应慎用哌柏西利， 并密切监测毒性体征（见

和

）。

与 CYP3A4 抑制剂或诱导剂联合治疗

强效 CYP3A4 抑制剂可导致毒性增加（见

）。哌柏西利治疗期间应避免与强效 CYP3A 抑制剂合用。 仅在认真评估潜在获益和风险后才可考虑同时使用。 如不能避免与强效 CYP3A 抑制剂同时使用，应将哌柏西利的剂量降至 75 mg 每天一次。停止使用强效抑制剂时，应将哌柏西利的剂量(抑制剂的 3-5 个半衰期后)增加至开始使用强效 CYP3A抑制剂前的剂量（见

）。

与 CYP3A 诱导剂同时使用可导致哌柏西利的暴露量降低，所以有缺乏疗效的风险。因此，应避免哌柏西利与强效 CYP3A4 诱导剂合用。哌柏西利与中效 CYP3A 诱导剂同时使用时无需调整剂量（见

）。

有生育能力的女性或其配偶

有生育能力的女性或其男性配偶在使用哌柏西利治疗期间必须使用一种高效的避孕方法（见

）。

对驾驶和操作机器能力的影响

哌柏西利对驾驶和操作机器能力的影响很小。但是，哌柏西利可能引起疲乏，患者在驾驶或操作机器时应谨慎。

有生育能力的女性/男性及女性避孕

接受本药品治疗的有生育能力的女性或其男性配偶， 应在治疗期间以及完成治疗后分别至少3 周（女性）或 14 周 （男性）内采取充分的避孕措施（如，双重屏障避孕） （见

）。

第 10 页 共 19 页Version No: 20220726妊娠

尚缺乏关于孕妇使用哌柏西利的数据或数据有限。 动物研究显示哌柏西利具有生殖毒性 （见

） 。不建议孕妇和未采取避孕措施的有生育能力的女性使用哌柏西利。

哺乳

尚未在人体或动物中进行相关研究以评价哌柏西利对乳汁生成的影响、 是否存在于母乳中或对母乳喂养婴儿的影响。 尚不清楚哌柏西利是否会分泌至人类乳汁中。 接受哌柏西利治疗的患者不应哺乳。

生育力

在非临床生殖毒性研究中， 未发现对大鼠的发情周期 （雌性） 或交配和生育力 （雄性和雌性）有影响。 尚未获得对人类生育力影响的临床数据。 根据非临床安全性研究中雄性生殖器官的变化（睾丸曲细精管变性、附睾精子减少、精子活力和密度降低以及前列腺分泌减少） ，哌柏西利治疗可能会损害男性的生育力（见

） 。因此，男性在开始哌柏西利治疗前应考虑保存精液。

尚未确定哌柏西利在 18 岁以下的儿童和青少年患者中的安全性和疗效。尚无相关数据。

在 PALOMA-2 研究中接受哌柏西利治疗的 444 例患者中，181（41%） 例患者 ≥65 岁，48（11%）例患者 ≥75 岁。未发现上述患者与年轻患者在哌柏西利的安全性或有效性方面存在差异。65 岁及以上患者无需调整哌柏西利的剂量（见

）。

哌柏西利主要被 CYP3A 和磺基转移酶 （Sulphotransferase, SULT）SULT2A1 代谢。 在体内，哌柏西利是 CYP3A 的时间-依赖性弱抑制剂。

其它药品对哌柏西利药代动力学的影响

CYP3A 抑制剂的影响同时给予多剂量 200 mg 伊曲康唑与单剂量 125 mg 哌柏西利， 相对于单独给予单剂量 125mg 哌柏西利，哌柏西利的全身暴露量 （AUCinf） 和峰浓度 （Cmax） 分别增加了约 87% 和 34%。

应避免与强效 CYP3A 抑制剂合用，包括但不限于：克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、 洛匹那韦/利托那韦、 奈法唑酮、 奈非那韦、 泊沙康唑、 沙奎那韦、 特拉匹韦、 泰利霉素、伏立康唑和葡萄柚或葡萄柚汁（见

和

）。

与轻度和中度 CYP3A 抑制剂合用时无需调整剂量。

CYP3A 诱导剂的影响

第 11 页 共 19 页Version No: 20220726同时给予多剂量 600 mg 利福平与单剂量 125 mg 哌柏西利，相对于单独给予单剂量 125mg 哌柏西利，哌柏西利 AUCinf 和 Cmax 分别降低了约 85% 和 70%。

应避免与强效 CYP3A 诱导剂合用，包括但不限于：卡马西平、恩杂鲁胺、苯妥英、利福平和圣约翰草（见

和

）。

同时给予多剂量每天 400 mg 莫达非尼 （一种中效 CYP3A 诱导剂） 与单剂量 125 mg 哌柏西利，相对于单独给予单剂量 125 mg 哌柏西利，哌柏西利 AUCinf 和 Cmax 分别降低了约32% 和 11%。与中效 CYP3A 诱导剂合用时无需调整剂量（见

）。

抗酸药的影响

相对于单独给予单剂量 125 mg 哌柏西利片剂，空腹同时给予多剂量质子泵抑制剂（ProtonPump Inhibitor, PPI）雷贝拉唑与单剂量 125 mg 哌柏西利片剂，对哌柏西利的吸收速度和吸收程度并无影响。鉴于 H2 受体拮抗剂和局部抗酸剂与 PPI 相比对胃内 pH 的影响较小，哌柏西利与食物同服时，预期 H2 受体拮抗剂或局部抗酸剂对哌柏西利的暴露量无临床相关影响。

哌柏西利对其它药品药代动力学的影响

在每天给予 125 mg 达到稳态后，哌柏西利是一种弱的时间-依赖性 CYP3A 抑制剂。与咪达唑仑单独给药相比， 多剂量哌柏西利与咪达唑仑同时给药时， 咪达唑仑 AUCinf 和 Cmax 值分别增加了 61% 和 37%。

治疗指数狭窄的敏感 CYP3A4 底物（如，阿芬太尼、环孢素、双氢麦角胺、麦角胺、依维莫司、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司和他克莫司）与哌柏西利同时使用时可能需要降低剂量，因为哌柏西利可增加它们的暴露量。

哌柏西利与来曲唑之间的药物相互作用

一项乳腺癌患者临床研究的药物相互作用（Drug-Drug Interaction, DDI）评价部分的数据表明，哌柏西利与来曲唑联用时，两种药品之间无药物相互作用。

他莫昔芬对哌柏西利暴露量的影响

在健康男性受试者中进行的一项 DDI 研究的数据表明，单剂量哌柏西利与多剂量他莫昔芬同时给药，与哌柏西利单独给药时的暴露量相当。

哌柏西利与氟维司群之间的药物相互作用

在乳腺癌患者中进行的一项临床研究的数据表明，哌柏西利与氟维司群联用时， 两种药品之间无临床相关药物相互作用。

哌柏西利与口服避孕药之间的药物相互作用

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尚未对哌柏西利与口服避孕药之间的 DDI 进行研究（见

）。

与转运蛋白的体外研究

根据体外研究数据，预计哌柏西利抑制肠道 P-糖蛋白（P-Glycoprotein, P-gp）和乳腺癌耐药蛋白质 （Breast Cancer Resistance Protein, BCRP） 介导的转运。 因此，哌柏西利与 P-gp （如，地高辛、达比加群、秋水仙碱）或 BCRP（如，普伐他汀、瑞舒伐他汀、柳氮磺胺吡啶）的底物类药品合并用药可增加它们的治疗作用和不良反应。

根据体外研究数据，哌柏西利可抑制摄取转运体有机阳离子转运蛋白 OCT1， 因此可增加该转运蛋白的底物类药品（如，二甲双胍）的暴露量。

尚无针对哌柏西利的特效解毒药。如果哌柏西利用药过量，可能出现胃肠道（如，恶心、呕吐）和血液学（如，中性粒细胞减少症）毒性，应给予一般的支持性治疗。

随机 Ⅲ 期研究 P ALOMA-2：哌柏西利与来曲唑联用作为雌激素受体 （ER） 阳性、HER2 阴性的晚期或转移性乳腺癌患者初始内分泌治疗

在 ER 阳性、HER2 阴性的不能通过手术切除或放疗治愈的局部晚期乳腺癌患者或既往未接受过针对转移灶的全身治疗的晚期乳腺癌患者中进行了一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心研究，评价了哌柏西利与来曲唑联用和来曲唑与安慰剂联用的疗效。

共计 666 例绝经后妇女以 2:1 的比例随机分配至 哌柏西利 + 来曲唑组或安慰剂 + 来曲唑组， 并按病灶部位 （内脏、 非内脏） 、 从完成 （新） 辅助治疗至疾病复发的无病间期 （新发转移、12 个月、>12 个月） 、既往（新）辅助抗肿瘤治疗的类型（既往激素治疗、无既往激素治疗）分层。研究排除了存在晚期、症状性、内脏转移，短期内可能出现危及生命的并发症 （包括大量积液无法控制 [胸膜积液、 心包液、 腹膜积液]、 肺淋巴管炎以及肝脏受累面积超过 50%）的患者。

患者持续接受分配的治疗，直到发生客观疾病进展、症状恶化、不可接受的毒性、死亡或撤销同意书，以先发生者为准。不允许治疗组间交叉治疗。

哌柏西利 + 来曲唑组与安慰剂 + 来曲唑组之间患者的基线人口统计学以及预后特征 具有可比性。 入组本研究的患者的中位年龄为 62 岁 （范围：28-89岁），多数患者为白种人 （78%），且多数患者的美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态（PS）为 0 或 1（98%）。在诊断为晚期乳腺癌前，48.3% 患者接受过化疗和 56.3% 患者接受过抗激素治疗， 37.2% 的患者既往未接受过全身治疗。大多数患者（97.4%）在基线时有转移病灶，23.6% 的患者只有骨转移，49.2% 的患者有内脏转移。

第 13 页 共 19 页Version No: 20220726研究的主要终点是由研究者按照实体瘤疗效评价标准 (Response Evaluation Criteria in SolidTumors, RECIST) v1.1 评估的无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS） 。次要疗效终点包括客观缓解率（Objective Response Rate, ORR） 、临床获益缓解（Clinical Benefit Response,CBR） 、安全性和生活质量（Quality of Life, QoL）变化。

数据截止日期至 2016 年 2 月 26 日时，研究达到了主要终点。风险比（Hazard Ratio, HR）为0.576（95% CI：0.46, 0.72)， 单侧分层对数秩检验 p 值 <0.000001。额外 15 个月的随访 （数据截止日期：2017 年 5 月 31 日）后，对主要和次要终点进行了更新分析。共计观察到 405例 PFS 事件；哌柏西利 + 来曲唑组 245 例事件（55.2%） ，对照组160 例事件（72.1%）。

表 6 根据研究者评估和独立审查，依据 PALOMA-2 研究中的主要和更新分析，列出了疗效结果。表 6. 基于主要和更新截止日期的PALOMA-2 疗效结果（意向治疗人群）主要分析（2016 年 2 月 26 日截止）更新分析（2017 年 5 月 31 日截止）哌柏西利+ 来曲唑（N=444）安慰剂+ 来曲唑（N=222）哌柏西利+ 来曲唑（N=444）安慰剂+ 来曲唑（N=222）基于研究者评估的无进展生存期事件数（%） 194（43.7） 137 (61.7) 245 (55.2) 160 (72.1)中位 PFS [月数(95%CI)] 24.8 (22.1, NE) 14.5 (12.9, 17.1) 27.6 (22.4,30.3)14.5 (12.3,17.1)风险比[（95% CI）和 p 值] 0.576 (0.463, 0.718), p<0.000001 0.563 (0.461, 0.687),p<0.000001基于独立评估的无进展生存期事件数（%） 152 (34.2) 96 (43.2) 193 (43.5) 118 (53.2)中位 PFS [月数（95% CI）] 30.5 (27.4, NE) 19.3 (16.4, 30.6) 35.7 (27.7,38.9)19.5 (16.6,26.6)风险比（95% CI）和单侧 p 值 0.653 (0.505, 0.844), p=0.000532 0.611 (0.485, 0.769),p=0.000012OR* [% (95% CI)] 46.4 (41.7, 51.2) 38.3 (31.9, 45.0) 47.5 (42.8,52.3)38.7(32.3,45.5)OR*（可测量疾病） [% (95% CI)] 60.7 (55.2, 65.9) 49.1 (41.4, 56.9) 62.4 (57.0,67.6)49.7 (42.0,57.4)CBR* [% (95% CI)] 85.8 (82.2, 88.9) 71.2 (64.7, 77.0) 85.6 (82.0,88.7)71.2 (64.7,77.0)N = 患者人数；CI = 置信区间；NE = 不可估计；OR = 客观缓解；CBR = 临床获益缓解；PFS=无进展生存期。*次要终点结果基于根据 RECIST 1.1 证实和未经证实的缓解。

下图 1 列出了基于更新截止日期 2017 年 5 月 31 日的 PFS Kaplan-Meier 曲线。

第 14 页 共 19 页Version No: 20220726图 1. PALOMA-2 研究—无进展生存期（研究者评估，意向治疗人群）的 Kaplan-Meier 曲线 （2017 年 5 月 31 日）

PAL =哌柏西利；LET = 来曲唑；PCB = 安慰剂。

基于预后因素和基线特征进行一系列预先定义的亚组 PFS 分析以考察治疗效果的内部一致性。主要和更新分析中，在所有个体患者亚组（按分层因素以及基线特征定义）中观察到了哌柏西利 + 来曲唑组可降低疾病进展风险或死亡风险。

药理作用哌柏西利是细胞周期蛋白依赖性激酶 （CDK）4 和 6 的抑制剂。 周期蛋白 D1 和 CDK4/6 位于细胞增殖信号通路的下游。在体外，通过阻滞细胞从 G1 期进入 S 期，而减少雌激素受体（ER） 阳性乳腺癌细胞系的细胞增殖。在细胞系试验中， 视网膜母细胞瘤 （Rb） 的减少与哌柏西利活性丧失相关联。但在采用新鲜肿瘤样本进行的后续研究中，未见 RB1 表达与肿瘤缓解之间的相关性。同样地，在患者来源性的异种移植体内模型（PDX 模型）中研究哌柏西利药效时，也未见相关性。

毒理研究一般毒性：在犬遥测试验中，给药剂量在人体临床暴露量（Cmax）4 倍以上时，可见心血管影响（QTc 延长、心率下降、RR 间期延长和收缩压升高） 。

在一项大鼠 27 周重复给药毒性试验中，大鼠在试验早期尚未成熟，发现与胰腺（胰岛细胞空泡形成） 、眼睛（白内障、晶状体变性） 、肾脏（肾小管空泡形成、慢性进行性肾病）和脂肪组织（萎缩）变化相关的葡萄糖代谢改变（尿糖、高血糖症、胰岛素下降） ，这种现象在哌柏西利经口给药剂量≥30 mg/kg/天（AUC 约为临床推荐剂量下的成人人体暴露量的11 倍）的雄鼠中发生率最高。其中一些不良反应（尿糖/高血糖症、胰岛细胞空泡形成和肾小管空泡形成）在未成熟大鼠中进行的 15 周重复给药毒性试验中发生率和严重程度较低。在试验开始时已成熟的大鼠中进行的 27 周重复给药毒性试验，以及 39 周犬重复给药毒性试验中未见葡萄糖代谢改变或胰腺、眼睛、肾脏和脂肪组织相关变化。在大鼠中可见与葡萄糖代谢改变无关的牙齿毒性。哌柏西利以 100mg/kg 给药剂量给药 27 周（AUC 约为临床推荐剂量下的成人人体暴露量的 15 倍）可导致大鼠切牙生长异常（变色、造釉细胞变性/坏疽、单核细胞浸润） 。

遗传毒性：哌柏西利 Ames 试验和体外人淋巴细胞染色体畸变试验结果阴性，中国仓鼠卵巢细胞体外试验、雄性大鼠骨髓试验微核试验结果阳性。

生殖毒性：在雌性大鼠生育力试验中，给药剂量高达 300 mg/kg/天（AUC 约为人体临床暴露量的 4 倍）时，未见哌柏西利对动物交配或生育力产生影响。在大鼠、犬重复给药毒性试验中，大鼠给药剂量高达 300 mg/kg/天，犬给药剂量高达 3 mg/kg/天（AUC 分别约为临床推荐剂量下人体暴露量的 6 倍以及与人体暴露量相当）时，未见哌柏西利对雌性动物生殖器官产生任何不良影响。在大鼠和犬重复给药毒性试验、以及大鼠雄性生育力试验中可见哌柏西利对雄性生殖系统和生育力产生不良影响。重复给药毒性试验中，大鼠和犬分别

第 16 页 共 19 页Version No: 20220726给予哌柏西利≥30 mg/kg/天和≥0.2 mg/kg/天（AUC 分别约为临床推荐剂量下人体暴露量的 ≥10 倍和≥ 0.1 倍）时，可见给药相关的睾丸、附睾、前列腺和精囊器官重量下降、萎缩或变性、精子减少、小管内细胞碎片和分泌减少，分别经过 4 周和 12 周的停药期后，上述对大鼠和犬雄性生殖器官的影响部分可逆。在雄性大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，哌柏西利给药剂量为 100 mg/kg/天（推算 AUC 约为临床推荐剂量下人体暴露量的 20 倍）时未见对交配产生影响，但生育力出现轻微下降，表现为精子活力和密度较低。在雌性大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，从交配前 15 天至妊娠第 7 天经口给予哌柏西利，在剂量达到 300 mg/kg/天（母体全身暴露约为临床推荐剂量下的人体暴露量的 4 倍）时未见导致胚胎毒性。

在大鼠和兔胚胎-胎仔发育试验中，妊娠动物在器官形成期分别经口给予哌柏西利高达300mg/kg/天和 20 mg/kg/天，大鼠在母体毒性剂量 300 mg/kg/天时可引起胎仔毒性，导致胎仔体重下降，剂量≥100 mg/kg/天时，骨骼变异的发生率增加（第七颈椎出现肋骨的发生率增加）。兔在母体毒性剂量 20 mg/kg/天时，骨骼变异（包括前肢小趾骨）的发生率增加。大鼠剂量为 300 mg/kg/天和兔剂量为 20 mg/kg/天时，母体全身暴露量（AUC）分别约为临床推荐剂量下人体暴露量的 4 倍和 9 倍。

文献报道，CDK4/6 双基因敲除小鼠在胎仔发育晚期（妊娠第 14.5 天至出生）因重度贫血死亡。但是由于靶点抑制程度存在差异，基因敲除小鼠数据可能无法预测对人的影响。

致癌性：开展了一项转基因小鼠 6 个月致癌性试验和一项大鼠 2 年致癌性试验。在转基因小鼠 6 个月致癌试验中，雄性和雌性 rasH2 转基因小鼠经口给予哌柏西利，在最高 60mg/kg/天剂量下未见肿瘤发生率增加。在大鼠 2 年致癌试验中，经口给予哌柏西利 30mg/kg/天（以 AUC 计，约为人体临床暴露量的 8 倍），可见雄性大鼠中枢神经系统小神经胶质细胞瘤发生率增加。雌性大鼠在最高 200 mg/kg/天（以 AUC 计，约为人体临床暴露量的 5 倍）剂量下未见肿瘤发生率增加。

在实体瘤患者（包括晚期乳腺癌）和健康志愿者中研究了哌柏西利的药代动力学特征。

吸收

哌柏西利片剂一般在口服后 4-12 小时（达峰时间 [Tmax]）之间达峰浓度 （Cmax）。口服 125 mg哌柏西利后，其平均绝对生物利用度为 46%。在 25-225 mg 剂量范围时，血药浓度时间曲线下面积（Area Under the Curve, AUC）和 Cmax 通常随剂量成比例增加。 在每天一次重复给药后 8 天内达到稳态。哌柏西利按每天一次重复给药可出现蓄积， 中位蓄积比为 2.4（范围：1.5-4.2）。

食物影响

与禁食过夜后给予哌柏西利片剂相比， 当哌柏西利片剂与高脂、 高热量餐 （大约 800 至 1000卡路里，其中 150、250 和 500 至 600 卡路里分别来自蛋白质、碳水化合物和脂肪）同服时，哌柏西利的 AUCinf 和 Cmax 分别升高了 22% 和 26%；当哌柏西利片剂与中脂、标准热量餐 （大约 500 至 700 卡路里， 其中 75 至 105、250 至 350 和 175 至 245 卡路里分

第 17 页 共 19 页Version No: 20220726别来自蛋白质、碳水化合物和脂肪）同服时分别升高了 9% 和 10%。根据上述结果，哌柏西利片剂可随餐或空腹服用。

生物等效性在向 44 名遵循中脂餐饮食的健康成人经口给予单剂量哌柏西利片剂或胶囊 125 mg 后，哌柏西利 片剂与胶囊之间的 AUClast 及 Cmax 几何均数比值 [90% 置信区间 ] 分别为 0.992[0.964, 1.02] 和 1.00 [0.959, 1.05]，这两个值均在生物等效性标准范围内 (0.8-1.25)。

分布

哌柏西利在体外与人血浆蛋白的结合率为 85%， 无浓度依赖性。在体内， 人体血浆中哌柏西利的平均游离分数（fu）随肝功能恶化程度逐渐增加。在体内，随肾功能恶化，人体血浆中哌柏西利的平均 fu 无明显变化趋势。在体外，人体肝细胞主要通过被动扩散摄取哌柏西利。哌柏西利不是 OA TP1B1 或 OA TP1B3 的底物。

生物转化

体外和体内研究表明哌柏西利经由肝细胞进行广泛代谢。人单次口服 [14C]标记的哌柏西利125 mg 后，哌柏西利的主要代谢途径是磺化和氧化，次要途径是葡萄糖苷酸化和酰化。血循环中检测到的主要为哌柏西利原型药。

大部分以代谢物形式排泄。哌柏西利的氨基磺酸结合物是在粪便中发现的主要药物相关成分，占给药剂量的 25.8%。 采用人肝细胞、肝胞浆和人肝 S9 组份以及重组磺基转移酶 （SULT）酶进行的体外研究表明主要参与哌柏西利代谢的酶为 CYP3A 和 SULT2A1。

消除

在晚期乳腺癌患者中，哌柏西利的几何平均表观口服清除率 （CL/F）为 63 L/h， 平均血浆消除半衰期为 28.8 小时。6 例健康男性受试者单次口服 [14C] 哌柏西利后，在 15 天内回收到了总放射量的 92%（中位数） ；粪便（剂量的 74%）为主要排泄途径，尿中回收了 17%的剂量。经粪便和尿液排泄的哌柏西利原型药的回收率分别占给药剂量的 2% 和 7%。

在体外研究中，在临床相关浓度时，哌柏西利不是 CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19和 2D6 的抑制剂，也不是 CYP1A2、2B6、2C8 和 3A4 的诱导剂。

体外评价表明， 在临床相关浓度时，哌柏西利对有机阴离子转运体 （Organic Anion Transporter,OA T）1、OA T3、有机阳离子转运体（Organic Cation Transporter, OCT）2、有机阴离子转运多肽 （Organic Anion Transporting Polypeptide, OA TP）1B1、OA TP1B3和胆盐输出泵 （Bile SaltExport Pump, BSEP）活性的抑制作用较弱。

特殊人群

年龄、性别和体重

第 18 页 共 19 页Version No: 20220726基于一项包括 183 例癌症患者 （50 例男性和 133 例女性患者， 年龄范围：22-89 岁， 体重范围：38-123 kg）的群体药代动力学分析，性别对哌柏西利的暴露量没有影响，年龄和体重对哌柏西利的暴露量没有具临床意义的影响。

儿科人群尚未在年龄 <18 岁的患者中评估哌柏西利的药代动力学。

肝损伤在不同程度肝功能受试者中进行了一项药代动力学试验， 数据表明， 与肝功能正常受试者相比， 轻度肝损伤 （Child-Pugh A 级） 受试者中游离的哌柏西利暴露量 （游离AUCinf） 降低17%，而中度（Child-Pugh B 级）和重度（Child-Pugh C 级）肝损伤受试者分别增加 34%和 77%；轻度、 中度和重度肝损伤受试者中游离的哌柏西利峰浓度（Cmax） 分别增加7%、38%和 72%。此外，基于一项包括 183 例晚期癌症患者的群体药代动力学分析，其中包括 40 例轻度肝损伤患者（基于 NCI 分类；总胆红素≤ULN 和 AST> ULN，或总胆红素>1.0-1.5 × ULN 和任意水平 AST） ，轻度肝损伤对哌柏西利的药代动力学无影响。

密封，不超过 30℃保存。

聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片和药用铝箔包装。

第 19 页 共 19 页Version No: 2022072625mg 规格：10 片/板，3 板/盒125mg 规格：7 片/板，1 板/盒

36 个月。

名 称：Pfizer Japan Inc.注册地址：3-22-7, Yoyogi, Shibuya-ku, Tokyo, Japan

企业名称：Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH生产地址：Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH – Betriebsstätte Freiburg, Mooswaldallee 1,79090 Freiburg, Germany

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