唑尼沙胺片

本品主要成分为唑尼沙胺，其化学名称为 1,2-苯并异噁唑-3-甲基磺酰胺。

分子式：C8H8N2O3S分子量：212.23

100 mg

成人癫痫部分性发作的添加治疗。

口服，每日分 1-2 次服用。初始剂量应为每日 100 mg，两周后可增至 200 mg/天，持续两周后可以再增加至 300 mg/天甚至 400 mg/天。每种剂量都要至少持续两周时间以达到稳态。处方医生应注意，唑尼沙胺的很多不良反应在每天 300 mg 或更高的剂量下更常见。虽然有一些证据表明当用药剂量高于 100-200 mg/日时疗效更好，但这种疗效的增加程度很小，而且目前还没有进行过正式的剂量-反应研究。

唑尼沙胺对 16 岁以下儿童的安全性和有效性不明。有人报告过少汗和体温过高的病例（见警告，少汗及体温过高，儿科患者部分）。

在对照临床试验中，最常见的与唑尼沙胺用药有关的不良事件有嗜睡、厌食、眩晕、头痛、恶心以及焦虑/急躁，这些不良事件在安慰剂组的患者中发生频率并不相等。在对照临床试验中，应用唑尼沙胺作为加用治疗的患者中有 12% 因不良事件而提前停药；而安慰剂组的相应比例则为 6%。在临床研究中接受唑尼沙胺治疗的 1336 名癫病患者中，大约 21% 的患者由于不良反应停止治疗。最常与提前停药相关的不良事件包括嗜睡、疲劳和/或共济失调（6%）、厌食（3%）、注意力难以集中（2%）、记忆困难、智力迟钝、恶心/呕吐（2%），以及体重减轻（1%）。在上述不良事件中，大多数均呈剂量相关性（见

及

）。

表 1 列举了在对照临床试验中，唑尼沙胺治疗组的发生频率至少是 2%，并且在数值上通常高于安慰剂组的与给药相的急性不良事件。不良事件的强度通常为轻度或中度。表 1. 在安慰剂对照的添加试验中，与治疗相关的急性不良事件的发生率（%）

在所有临床试验中，共计 1598 名受试者接受了唑尼沙胺的治疗，其中只有一部份试验是有安慰剂对照的。在这些试验中，所有的事件都是由研究者使用他们自己的术语进行记录的。为了能够对发生了不良事件的受试者比例进行有用的估算，使用了经修订的 COSTART 词典根据标准分类法对类似的不良事件进行了合并归类。频率表示在暴露于唑尼沙胺的 1598 名受试者中至少发生了一次不良事件的受试者比例。除了那些已经在以前表格中列出或在

或

中讨论过的事件、很轻微的事件、太过常见无需通报的事件，以及与唑尼沙胺无合理相关性的事件以外，所有事件均包含在内。在每个大类中，又对不良事件进行了再分类，这些不良事件按照发生频率的降序罗列如下：常见，至少有 1% 的患者发生；少见，有少于 1% 但多于 0.1% 的患者发生；罕见，有少于 0.1% 的患者发生。

常见不良事件：意外受伤和衰弱。少见不良事件：胸痛、肋痛、不适、过敏反应、面部浮肿和颈强直。罕见不良事件：红斑狼疮。

少见不良事件：心悸、心动过速、血管功能不全、低血压、高血压，血栓性静脉炎、晕厥和心动过缓。罕见不良事件：房颤、心衰、肺栓塞和心室早搏。

常见不良事件：呕吐。少见不良事件：肠胃胀气、牙龈炎、牙龈增生、胃炎、胃肠炎、口腔炎、胆石病、舌炎、黑粪症、直肠出血、溃疡性口腔炎、胃十二指肠溃疡、吞咽困难、牙龈出血。罕见不良事件：胆管炎、咯血、胆囊炎、胆汁郁积性黄疸、结肠炎、十二指肠炎、食管炎、大便失禁和口腔溃疡。

常见不良事件：白细胞减少、贫血、免疫缺陷和淋巴结病。罕见不良事件：血小板减少症、小红细胞性贫血和瘀斑。

少见不良事件：外周性水肿、体重增加、水肿、口渴和脱水。罕见不良事件：低血糖症、低钠血症、乳酸脱氧酶增高、AST 增加、ALT 增加。

少见不良事件：腿痛性痉挛、肌肉痛、肌无力、关节痛和关节炎。

常见不良事件：震颤、抽搐、异常步态、感觉过敏和共济失调。少见不良事件：张力亢进、颤搐，异常做梦、眩晕、性欲减退、神经病变、运动功能亢进、运动失调、构音障碍、卒中综合征、张力减退、外周神经炎、感觉异常和反射增强。罕见不良事件：口周感觉异常、运动障碍、张力障碍、脑病、面神经麻痹、运动功能减退、感觉过敏、肌阵挛和动眼神经危象。

少见不良事件：欣快症。

常见不良事件：咽炎、咳嗽增加。少见不良事件：呼吸困难。罕见不良事件：呼吸暂停和咯血。

常见不良事件：瘙痒症。少见不良事件：斑丘疹、痤疮、脱发、皮肤干燥、发汗、湿疹、荨麻疹、多毛症、胞脓疹和水泡大疱疹。

常见不良事件：弱视和耳鸣。少见不良事件：结膜炎、嗅觉倒错、耳聋、视野缺损和青光眼。罕见不良事件：畏光和虹膜炎。

常见不良事件：尿频、排尿困难、遗尿、血尿、阳痿、尿潴留、尿急、闭经、多尿和夜尿。罕见不良事件：蛋白尿、尿失禁、膀胱痛、膀胱结石、男子女性型乳房发育、乳腺炎和月经过多。

对磺酰胺类药物或唑尼沙胺过敏者。

警告对磺酰胺类药物的潜在致命性反应（唑尼沙胺是一种磺酰胺类药物）：尽管死亡案例很少见，但是由于对唑尼沙胺的剧烈反应包括斯--约综合症、中毒性表皮坏死溶解、爆发性肝坏死、粒细胞缺乏综合症、再生障碍性贫血以及其他血液疾病。这种反应可能在不考虑给药途径而再次给予磺酰胺类药物时发生。如果出现过敏症状或其他严重反应，应立即停用唑尼沙胺。唑尼沙胺引起的磺胺类药物特异性不良反应具体见下述。

如果患者出现不明原因的红疹，应考虑停止用药。如果不停止用药，则需要对患者频繁进行观察。国外产品在日本销售的前 11 年当中，根据报道，斯-约综合症（SJS）及中毒性表皮坏死溶解（TEN）引起的严重红疹造成 7 个死亡案例。据文献报道，在美国和欧洲的随机化对照试验之中，服用唑尼沙胺的 269 个患者中，6 人（2.2%）因为红疹停止了治疗，而相比之下，安慰剂组则没有患者因该原因停药。在美国及欧洲开发过程中的所有试验，因红疹而导致停止使用唑尼沙胺的患者占 1.4%（12.0/1000 人年）。在日本的开发过程中，严重红疹或因红疹导致研究药物停用的患者占百分之二（27.8/1000 人年）。红疹通常在治疗早期出现，根据报告，在美国和欧洲地区的研究中，百分之八十五的患者在 16 周内出现红疹，而日本有百分之九十的患者在两周内出现红疹。在用量和红疹发生之间没有明显的关系。

国外产品在日本销售的前 11 年中，报告记录了再生障碍性贫血的两例确诊病例和粒细胞缺乏症一例确诊病例，这些发生率高于一般接受的背景发生率。在美国、欧洲及日本的开发项目中，没有再生障碍性贫血，有两例确诊的粒细胞缺乏症病例。没有足够的信息来评估用药剂量和治疗时间与上述事件是否有关联性。

医生应该清楚地意识到，唑尼沙胺对于儿科患者的安全性和有效性还没有确定，并且，唑尼沙胺还没有得到批准用于儿科患者。在儿科患者，可以看到少汗（有时会导致中暑和住院）与唑尼沙胺用药相关。据报道，在日本的批准前开发项目中，报告 403 名患儿中有一例少汗，发病率为 1/285 人年。而在美国和欧洲开发项目中则没有病例报告，不到 100 名儿科患者参加了这些试验。国外产品在日本销售的前 11 年中，报告有 38 个病例，估计报告率为 10000 人年。在美国销售的第一年，有两例病例报道，估计报告率为 12/10000 人年。由于少报或漏报，这些报告发病率低于实际的发病率。在美国还报告有一名 18 岁的患者发生了中暑。这些病例的一个特点是排汗减少，体温高于正常温度。很多患者在发病前都曾处于高温环境中。一些病例被诊断为需要住院治疗的中暑。尚未有任何死亡报告。儿科患者似乎出现与唑尼沙胺有关的少汗以及中暑的危险更大。患者，尤其是儿童患者，如果接受唑尼沙胺治疗，应该接受严密监控，以得到排汗减少和体温升高的证明，尤其是温暖或炎热的天气中。当唑尼沙胺与其他容易导致病人出现体温紊乱的药物同时服用时，应该慎重。这些药物包括但并不仅限于碳酸酐酶抑制剂和抗胆碱能活动的药物。

与其他药物一样，如果有癫痫症的病人突然停用唑尼沙胺，可能会导致癫痫的发作频率增加或出现癫痫持续状态。唑尼沙胺的剂量降低或停药都应该逐步进行。

有生育能力的妇女如果服用唑尼沙胺，则应该建议其采取有效的避孕措施。在胚胎的器官形成期间对妊娠动物给予唑尼沙胺，可导致小鼠、大鼠和犬的胚胎畸形，导致猴的胚胎死亡。在人类，唑尼沙胺会引起各种胎儿畸形，包括心血管缺陷，当孕妇的药物血浆水平接近或低于治疗水平时，胚胎死亡。这些发现表明，妊娠期使用唑尼沙胺会对胎儿造成极大的风险。但是，也不能保证癫痫发作（即使是轻度）就不会给发育中胎儿造成危险。只有对胎儿潜在的益处大于其危害时，才能在妊娠期使用唑尼沙胺。

唑尼沙胺使用过程中，常会伴随与中枢神经系统有关的不良反应。最严重的可以分为三大类：1）精神症状，包括抑郁症和精神病，2）精神迟缓，注意力难以集中，语言表达问题，尤其是寻找正确词汇的困难，以及 3）嗜睡或疲劳。在安慰剂对照试验中，唑尼沙胺组有 2.2% 的病人因精神抑郁而停药或住院，而安慰剂组的相应比例为 0.4%；唑尼沙胺组和安慰剂组分别有 1.1% 和 0.4% 的患者试图自杀。在所有接受唑尼沙胺治疗的癫痫患者中，1.4% 的患者因为被报告出现精神抑郁或自杀倾向而停止服用药物，1.0% 的患者因为被报告出现精神抑郁或自杀倾向而住院治疗。在安慰剂对照试验中，2.2% 的病人因精神病或与精神病相关的症状而停止服用唑尼沙胺，而服用安慰剂的患者没有这种病例。在所有接受唑.尼沙胺治疗的癫痫患者中，由于报告的精神病或有关的症状，0.9% 的患者被要求停止使用，1.4% 的患者被送进医院。精神迟缓以及注意力集中困难出现在第一个月的用药中，与高于每天 300 mg 的剂量相关。言语和语言问题倾向于在治疗六至十周后，且剂量高于每天 300 mg。尽管大部分情况下，这些事件是轻度到中度，但有时会导致停药。在唑尼沙胺的临床试验中，嗜睡和疲劳经常被报道为中枢神经系统不良反应。虽然在绝大多数情况下这些事件是轻度到中度，但是在对照试验中，它们导致入组病人中 0.2% 停止用药。嗜睡和疲劳容易在接受治疗后的第一个月出现。在药剂量为每天 300 至 500 mg 的情况下，嗜睡和疲劳的发生频率最高。患者应该对于这种可能发生的情况谨慎，如果患者驾车、操作机器或者执行任何危险任务时应特别注意。其它注意事项

唑尼沙胺是一种磺胺类抗癫痫药。在动物中，唑尼沙胺能有效抑制最大电休克引起的大发作，但对皮下注射戊四唑引起的阵挛性发作无效。唑尼沙胺能升高大鼠点燃模型的全身发作阈值，缩短猫视皮质电刺激引起的皮质局灶性发作的持续时间。此外，唑尼沙胺对大鼠皮层给予钨酸凝胶或猫皮层冷冻引起的发作间棘波（interictalspike）或继发性全身发作均有抑制作用。这些模型与人癫痫的相关性尚不明确。唑尼沙胺抗癫痫的确切作用机制尚不清楚，但可能是通过作用于钠通道和钙通道来发挥作用。体外研究提示唑尼沙胺能阻断钠通道，降低电压依赖的瞬时内向电流（T-型 Ca2 +电流），进而稳定神经细胞膜，抑制神经元过度同步放电。体外结合试验结果显示，唑尼沙胺与 GABA/苯二氮卓受体离子载体复合物的变构方式结合，不改变氯离子流量；唑尼沙胺（10-30 μg/mL）能抑制突触驱动的电活动，同时不影响突触后 GABA 或谷氨酸反应（培养的脊髓神经元），不影响神经元或胶质细胞对[H]-GABA 的摄取（大鼠海马片）。因此，唑尼沙胺可能不会增强 GABA 的突触活性。在体微透析试验结果显示，唑尼沙胺能易化多巴胺能和五羟色胺能神经传递。唑尼沙胺还具有微弱的碳酸酐酶抑制作用。

口服唑尼沙胺 200-400 mg 后，健康志愿者在 2 至 6 小时内会达到血浆峰浓度（2-5 μg/mL）。然而，在进食后，达到最大浓度的时间会延后，即在 4 至 6 个小时会达到最大浓度，但是进食对唑尼沙胺的生物利用度不产生任何影响。由于唑尼沙胺主要黏附于红细胞，因此唑尼沙胺在红细胞（RBC）中的浓度是其在血浆中浓度的八倍。唑尼沙胺药代动力学的剂量比例范围为 200-400 mg，但是最高浓度（Cmax）和 AUC 的增值则不成比例，增值为 800 mg，可能是因为唑尼沙胺黏附于红细胞的程度已经饱和，一旦达到了稳定的剂量，这种稳态会维持 14 天。唑尼沙胺在血浆中的消除半衰期大约为 63 个小时，在红细胞（RBC）中的消除半衰期大约为 105 个小时。口服唑尼沙胺 400 mg，其表观分布容积（V/F）大约为 1.45Lkg。唑尼沙胺的浓度为 1.0-7.0 μg/mL 时，大约有 40% 黏附于人体的血浆蛋白。唑尼沙胺黏附于蛋白的能力不受苯妥英、苯巴比妥或卡马西平浓度的影响。代谢和排泄：健康志愿者口服14C-唑尼沙胺后，只在其血浆中测到含有唑尼沙胺。唑尼沙胺以母体药物和代谢产物葡糖苷酸的形式，主要通过尿液排出。服用剂量加倍 10 天后，62% 的14C 出现在尿液中，3% 的14C 出现在粪便中。唑尼沙胺通过乙酰化作用，生成 N-乙酰唑尼沙胺；通过还原作用，生成开环代谢物和 2-氨基磺酰胺乙酰（SMAP）。在排泄的药物中，35% 为唑尼沙胺，15% 为 N-乙酰唑尼沙胺，50% 为 2-氨基磺酰胺 Z 酰（SMAP）的葡糖苷酸。唑尼沙胺以红胞色索 P450 同工酶 3A4（CYP3A4）为介导，通过还原作用，生成 2-氨基磺酰胺乙酰（SMAP）。唑尼沙胺对自身代谢没有诱导作用。就未服用酶诱导剂抗癫痫药物（AEDs）的病人而言，其唑尼沙胺的血浆清除率大约为 0.30-0.35 mL/min/kg。然而，就同步服用酶诱导剂（AEDs）的病人而言，其唑尼沙胺的清除率增至 0.5 mL/min/kg。肾清除率大约为 3.5 mL/min，而 RBC 中每次唑尼沙胺口服剂量的清除率为 2 mL/min。

肾功能不全：对三组志愿者给予单剂量 300 mg 的唑尼沙胺。第一组为健康群受试者，肌酐清除率为 70-152 mL/min。第二组和第三组的肌酐清除率分别为 14.5-59 mL/min 和 10-29 mL/min。肌酐清除率随着肾功能降低而降低（分别为 3.42，2.50，2.23 mL/min）。很明显肾损伤（肌酐清除率小于 20 mL/min）与 35% 唑尼沙胺 AUC 的增加有关。（见药剂量与用药章节）肝病：唑尼沙胺在肝功能损伤患者的药代动力学尚未进行研究（见药剂量与用药章节）。年龄：单剂量 300 mg 的唑尼沙胺在年轻人（平均年龄 28 岁）和老年人（平均年龄 69 岁）体内的药代动力学基本相同。性别和种族：目前尚无关于性别和种族对唑尼沙胺药代动力学影响的信息。

遗传毒性在无代谢活化时，唑尼沙胺 CHL 细胞基因突变试验结果为阳性。唑尼沙胺 Ames 试验、小鼠淋巴瘤试验、姐妹染色体交换试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，在剂量为 20、60、200 mg/kg 时可见黄体数、着床数、活胎数降低。按 mg/m2推算，20 mg/kg 相当于最大推荐人用剂量（MRHD）400 mg/kg 的约 0.5 倍。唑尼沙胺对人生育力的影响尚不清楚。在器官形成期给药，小鼠、大鼠和犬中可见致畸作用，猴中可见胚胎致死作用。这些动物种属中出现畸形或胚胎-胎仔死亡时唑尼沙胺的剂量和母体血浆药物水平，与人体相似或更低，提示妊娠期间使用唑尼沙胺会对胎儿带来严重危害。出生前给予唑尼沙胺，出生后可见多种外观、内脏和骨骼畸形。大鼠和犬中均可见心血管缺陷。妊娠犬器官形成期给予唑尼沙胺 10、30、60 mg/kg，中、高剂量下可见胎仔心血管畸形发生率增加，包括心室间隔缺损、心脏扩大、多种瓣膜和动脉异常。30 mg/kg 剂量下母体血浆中唑尼沙胺的峰浓度（25 μg/mL）约为患者在 MRHD 时血浆峰浓度的 0.5 倍。高剂量下约有 50% 的胎仔出现心血管异常，此剂量下的母体血桨药物浓度（44 μg/mL）约相当于患者在 MRHD 时的血浆峰浓度。高剂量下骨骼畸形发生率也增加，各剂量下均可见胎仔发育迟滞，骨骼变异发生率增加。低剂量时母体血浆药物浓度（12 μg/mL）约为患者在 MRHD 时血浆峰浓度的 0.25 倍。妊娠猴器官形成期给予唑尼沙胺 10 或 20 mg/kg，可见胚胎-胎仔死亡，不能排除死亡是由畸形所致的可能性。低剂量下母体血浆药物峰浓度约为患者在 MRHD 时血浆峰浓度的 0.1 倍。妊娠小鼠在器官形成期给予唑尼沙胺 125、250、500 mg/kg，可见各剂量下胎仔畸形发生率增加，包括骨骼和/或颅面缺损。按 mg/m2推算，低剂量相当于 MRHD 的 1.5 倍。妊娠大鼠器官形成期给予唑尼沙胺 20、60、200 mg/kg 可见畸形（心血管缺陷）或变异（胸腺组织束持续存在，骨化程度降低）发生率增加。按 mg/m2推算，低剂量约相当于 MRHD 的 0.5 倍。大鼠围产期给予唑尼沙胺 10、30、60 mg/kg，高剂量下（按 mg/m2推算，约为 MRHD 的 1.4 倍）可见子代围产期死亡率增加。无影响剂量为 30 mg/kg，按 mg/m2推算，约为 MRHD 的 0.7 倍。致癌性在 2 年致癌性试验中，大鼠、小鼠掺食法给予唑尼沙胺剂量达 80 mg/kg，未见致癌性。按 mg/m2推算，在小鼠中剂量约相当于 MRHD，而在大鼠中相当于 MRHD 的 1-2 倍。

深圳市资福药业有限公司

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