唑来膦酸注射液

本品的活性成份为唑来膦酸。化学名称：1-羟基-2-(咪唑-1-基)-亚乙基-1,1-双磷酸一水化物

分子式：C5H10N2O7P2·H2O分子量：290.11辅料：枸缘酸钠、甘露醇、注射用水

100 mL：5 mg（按 C5H10N2O7P2计）

用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症。用于治疗成年男性的骨质疏松症以增加骨量。用于治疗 Paget‘s 病（变形性骨炎）。

对于骨质疏松症的治疗，推荐剂量为一次静脉滴注 5 mg 唑来膦酸，每年一次。唑来膦酸治疗骨质疏松症的安全性和有效性是基于 3 年时间的临床数据。尚未确定使用唑来膦酸的最佳疗程。对于所有接受双膦酸盐治疗的患者，需要定期对是否继续治疗进行重新评估。低骨折风险的患者在用药 3 至 5 年后，应考虑停药。停止治疗的患者应该定期重新评估其骨折风险。对于 Paget’s 病的治疗，推荐剂量为一次静脉滴注 5 mg 唑来膦酸。本品通过输液管以恒定速度滴注。滴注时间不得少于 15 分钟（参见

）。本品给药前患者必须进行适当的补水，特别是同时接受利尿剂治疗的患者。对于绝经后妇女的骨质疏松症和成年男性的骨质疏松症，若饮食摄入量不足，有必要适当补充钙剂和维生素 D。此外，对于 Paget’s 病患者，强烈建议在接受本品治疗后 10 天内确保补充维生素 D 和足量的钙剂，保证每次至少补充元素钙 500 mg 和维生素 D，每日两次（参见

）。本品初次治疗有效的患者，疾病缓解期延长，平均缓解时间为 7.7 年。由于 Paget’s 病属于一种终身性疾病，通常需要再次治疗。Paget’s 病再治疗可以在初次治疗一年或更长时间间隔后再次进行 5 mg 本品静脉输注。患者血清碱性磷酸酶水平和临床疗效的定期（如每 6-12 个月评价一次）评估，应作为病人何时进行再次治疗的指导性信息。未出现临床症状恶化（如骨骼疼痛或压迫症状）和/或没有符合 Paget's 病复发的骨扫描结果的情况下，本品第二次静脉输注时间与初次治疗时间应间隔 12 个月以上。特殊人群用药参见

及

。

由于缺少安全性和有效性数据，不建议在儿童和 18 周岁以下青少年中使用本品。

一下不良反应由唑来膦酸不同的临床试验研究得出，包括：• 绝经后骨质疏松症：一项纳入了 7736 位女性的随机、双盲、安慰剂对照、在多国进行的关键骨折试验（HORIZON-PFT）及其包括了2456名女性的延伸研究。• Paget's 病：两项纳入了 357 名患者的双盲、随机、安全性和有效性试验。• 预防近期低创伤性髋部骨折患者出现再发临床骨折：一项纳入了 2127 名男性和女性的随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心的终点研究（HORIZON-RFT）。• 治疗和预防糖皮质激素诱发的骨质疏松症：一项纳入了 833 名男性及女性患者的随机、多中心、双盲、分层、阳性对照试验。• 男性骨质疏松症或继发于性腺机能减退的严重骨质疏松症：一项纳入了 302 位男性患者的随机、多中心、双盲、阳性对照试验。• 在伴随骨质减少的绝经后女性中预防骨丢失：一项纳入了 581 名绝经后女性的为期 2 年的随机、多中心、双盲、安慰剂对照试验。治疗绝经后妇女和男性骨质疏松症，预防髋部脆性骨折后再发骨折，治疗和预防糖皮质激素引起的骨质疏松症，Paget’s 病在治疗男性与绝经后妇女骨质疏松症，预防髋部脆性骨折后再发骨折，治疗和预防糖皮质激素引起的骨质疏松症以及 Paget's 病的研究中证实，唑来膦酸与安慰剂或阳性对照药相比，严重不良事件的总体发生率无显著差异，大多数不良事件为轻到中度。在上述临床研究中，唑来膦酸给药方法均为每年给药一次。与静脉使用双膦酸盐一样，唑来膦酸最常见的用药后症状包括（治疗绝经后妇女骨质疏松症的研究中的发生率）：发热（18.1％）、肌痛（9.4％）、流感样症状（7.8％）、关节痛（6.8％）、头痛（6.5％），绝大多数出现于用药后 3 天内。这些症状绝大多数为轻到中度，并在出现不良事件后 3 天内缓解。之后再使用唑来膦酸时，这些症状的发生率显著下降。如有需要，可在给药后短时间内服用对乙酰氨基酚或布洛芬，这样可以使唑来膦酸给药后前 3 天内出现的用药后症状的发生率降低约 50%。按照 MedDRA 系统器官分类对临床试验中的药物不良反应列表如下（表 1）。这些怀疑与唑来膦酸相关的不良反应（由研究者评价）发生率来自于支持下述适应症的临床研究综合数据：治疗男性和绝经后妇女骨质疏松、预防髋部脆性骨折后再发骨折、治疗和预防糖皮质激素引起的骨质疏松和 Paget’s 病。在每一个系统器官分类中，药物不良反应以发生频率排列，最常见者列为首位。此外，每一项药物不良反应发生频率通过 CIOMS III 规则评价：十分常见（ ≥ 10%），常见（1%-10%，含 1%），偶见（0.1%-1%，含 0.1%），罕见（0.01%-0.1%），十分罕见（＜0.01%）（包括单发病例报告）。表 1. 在临床试验中怀疑与使用唑来膦酸后有关的药物不良反应* 单项试验中最常报告的不良反应：非常常见：肌痛、关节痛、疲劳、疼痛；常见：昏睡、呼吸困难、消化不良、食管炎、腹痛、多汗、骨骼肌（肌肉）强直、关节肿胀、胸部肌肉骨胳痛、关节僵直、食欲降低、口渴、急性期反应；偶见：葡萄膜炎在单项试验中报告的未在上表中列出的其他不良反应（由于数据有限，唑来膦酸组与安慰剂组相较发生率较低）包括：心脏疾病：心房纤颤*、心悸眼部疾病：眼部充血胃肠道疾病：胃炎、牙痛全身疾病和给药部位病变：输液部位反应检查：C-反应蛋白升高代谢和营养疾病：低钙血症神经系统疾病：味觉障碍*参见‘选择的不良反应的描述’项下‘心房纤颤’部分内容。

静脉给予双膦酸盐（含唑来膦酸），会导致肾功能损害（血浆肌酐水平增加）或罕见情况下出现急性肾衰。已有患者接受唑来膦酸治疗后可出现肾功能损害，特别是有既往肾功能损害或存在其他危险因素的患者（例如：高龄患者、接受化疗的肿瘤病人，同时使用对肾功能有害的药物，伴随利尿剂治疗，严重脱水等）尤为严重，多数出现肾功能损害患者的治疗剂量为每 3-4 周 4 mg 唑来膦酸，但是也有患者在单次唑来膦酸给药后出现。在 HORIZON-PFT 核心试验中，治疗 3 年后，对于肌酐清除率改变（每年给药前测量）以及肾损伤和肾衰竭的发生率，唑来膦酸组和安慰剂组之间相当。唑来膦酸组与安慰剂组血浆肌酐水平在给药后 10 天内一过性升高分别为 1.8% 和 0.8%。在为期 3 年的 HORIZON-PFT 延伸试验中，继续应用唑来膦酸的患者（即，总共暴露唑来膦酸 6 年）有 2.9% 出现一过性血清肌酐升高；相应的，停止用药的患者中（即，核心试验中应用唑来膦酸 3 年，随后在延伸试验中应用安慰剂 3 年），有 0.65% 出现该反应。然而，在研究结束时 2 个治疗组的血清肌酐随时间较基线的平均变化 < 0.5 μmol/L（即，2 个治疗组分别为 + 0.4 和-0.26 μmol/L）。在预防男性及女性髋部骨折后再发骨折，治疗男性骨质疏松症，治疗和预防糖皮质激素引起的骨质疏松症的试验中，肌酐清除率改变（每年给药前测量）以及肾损伤和肾衰竭的发生率，唑来膦酸组、安慰剂组和对照组之间相当。

在 HORIZON-PFT 核心试验中，唑来膦酸组约 0.2% 患者出现给药后血钙水平降低（低于 1.87 mmol/L）。临床未观察到血钙降低的症状。在 HORIZON-PFT 延伸试验中，核心试验中应用安慰剂、延伸试验中应用唑来膦酸患者的 0.4% 已经证实出现低钙血症事件（参见临床研究）。在其他治疗组没有出现已经证实的低钙血症。所有病例都是无症状的，不需要治疗或进行干预。在 HORIZON-RFT 和治疗男性骨质疏松症的试验中，接受唑来膦酸治疗的患者没有出现治疗突发的血清钙水平低于 1.87 mmol/L。在 Paget’s 病研究中，约有 1% 的患者会出现低血钙症状，均痊愈。

在 HORIZON-PFT 试验中，0.7% 的患者在给予唑来膦酸时，在注射部位会出现例如红肿和/或痛的局部反应。在 HORIZON-RFT 试验中，唑来膦酸组与安慰剂组不良事件发生率相当。在治疗男性骨质疏松症的试验中，唑来膦酸治疗组和阳性对照组不良事件的发生率分别为 2.6% 和 1.4%。

）。HORIZON-PFT 核心试验共7736名患者入组，其中治疗组和安慰剂组各出现 1 例颌骨坏死。2 例患者均已治愈。在 HORIZON-PFT 延伸试验的2456名参与治疗患者中，有 2 例证实的颌骨坏死病例，1 例发生在核心试验和延伸试验均接受唑来膦酸的患者中（即，暴露于唑来膦酸 6 年），1 例发生在核心试验接受安慰剂、延伸试验接受唑来膦酸的患者中（即，暴露于唑来膦酸 3 年）。2 位患者均具有不良口腔卫生史，且均完全康复。在 HORIZON-RFT 和治疗男性骨质疏松症的试验中，没有颌骨坏死的病例。心房纤颤在一项为期 3 年的绝经后妇女骨质疏松的试验（HORIZON PFT）中，使用唑来膦酸的治疗组心房纤颤不良事件的总体发生率为 2.5%（3862 中 96 例），安慰剂组的发生率为 1.9%（3852 中 75 例）。治疗组心房纤颤严重不良事件的总体发生率为 1.3%（3862 例中 51 例），安慰剂组的发生率为 0.6%（3852 中 22 例）。尚不清楚心房纤颤发生率增加的机理。在其他唑来膦酸临床试验中没有观察到本研究中组间心房纤颤不良事件发生率存在的不一致的状况。HORIZON-PFT 延伸试验中，核心试验和延伸试验接受本品的患者（即，总共暴露于唑来膦酸 6 年）中心房纤颤不良事件发生率为 3.4%（613 例中 21 例），而核心试验接受唑来膦酸、延伸接受安慰剂的患者（即，暴露 3 年）发生率为 2.1%（616 例中 13 例）。接受唑来膦酸 6 年的患者心房纤颤严重不良事件发生率为 2%（613 例中 12 例），而接受唑来膦酸 3 年，随后接受安慰剂 3 年的患者发生率为 1.1%（616 例中 7 例）。这些不一致没有统计学意义。上市后经验以下是唑来膦酸上市后经自发病例报告和文献病例报告获得的药物不良反应。由于这些反应的自发报告是来自不能确定人数的群体，所以对于其发生频度不可能得到可靠的估计，因此将其归类为不清楚。这些药物不良反应将按照 MedDRA 中的系统器官分类列出，并且在每个系统器官分类内，按照严重程度递减顺序列出这些不良反应。

巩膜炎、眼周炎

超敏反应，包括过敏反应、过敏性休克、血管性水肿、支气管痉挛、荨麻疹

继发于给药后症状（例如，发热、呕吐和腹泻）的脱水；在有潜在危险因素患者中出现的低血压；低磷血症

颌骨的骨坏死（参见

） 、非典型转子下和股骨干骨折

需要透析的或致命性的肾功能衰竭、肾功能损伤（参见

），特别是在已有肾损害或有其它危险因素的患者中（例如，高龄、合用肾毒性药物、伴随应用利尿剂治疗或滴注给药后出现脱水）。

对唑来膦酸或其他双膦酸盐或药品成份中任何一种辅料过敏者禁用。低钙血症患者（参见

）。肌酐清除率 < 35 mL/min 的严重肾功能损害患者（参见

）。妊娠和哺乳期妇女（参见

）。

5 mg 的唑来膦酸剂量给药必须在至少 15 分钟以上。由于缺乏充分临床使用数据，严重肾功能不全患者不可使用（肌酐清除率小于 35 mL/min）。在给予本品前，应对患者的血清肌酐水平进行评估。给药前必须对患者进行适当的补水，对于老年患者和接受利尿剂治疗的患者尤为重要。在给予本品治疗前，患有低钙血症的患者需服用足量的钙和维生素 D（参见

）。对于其他矿物质代谢异常也应给予有效治疗（例如，甲状旁腺贮备降低；甲状腺手术；甲状旁腺手术；肠内钙吸收不良）。医生应当对该类病人进行临床监测。肾功能损害本品禁用于严重肾功能损害（肌酐清除率 < 35 mL/min）的患者，其会使该人群肾衰风险增加。据国外文献报道，已观察到患者接受唑来膦酸治疗后可出现肾功能损害（见

，上市后自发报告），特别是有已知肾功能损害或存在其他危险因素（包括高龄患者、同时使用肾毒性药物或使用利尿剂（见

），或者使用唑来膦酸后脱水的患者。肾功能损害在本品单剂给药后即可被观察到。在有潜在肾功能损害或存在以上所述危险因素的患者中罕见发生过需要透析的或无法挽救的肾功能衰竭。应考虑采用以下预防措施将肾脏不良反应的风险减至最低：• 每次使用本品之前应检测肌酐清除率（如 Cockcroft-Gault 氏法）。血肌酐短暂升高在有肾功能损害的患者中可能加重；对于这些有风险患者应考虑给药期间监测血清肌酐。• 当伴随使用其他可引起肾功能损害的药物（见

）时，须慎用本品。• 患者（特别是高龄或接受利尿治疗的患者），在使用本品之前应适当的补水。• 本品单次给药剂量不应超过 5 mg，输液时间不能少于 15 分钟（见

）。肝功能不全患者无需调整剂量（参见

）。补充钙和维生素 D治疗骨质疏松对于绝经后妇女的骨质疏松症和成年男性的骨质疏松症，如果饮食中钙剂以及维生素 D 摄入不充足，进行适量补充非常重要。治疗 Paget’s 病骨转换率升高是 Paget’s 病的主要特征。由于唑来膦酸快速对骨转换起效，因此在本品给药后可能会发生短暂的，有时是有症状的低血钙，通常在给药后最初 10 天内最明显（参见

）。建议本品给药同时给予足够的维生素 D 补充剂。另外，强烈建议 Paget’s 病患者接受本品治疗后至少 10 天内，接受足量的钙补充剂，保证每日两次至少 500 mg 元素钙。应告知患者低血钙症状，并对危险患者给予足够的临床监护。骨骼肌疼痛对使用双膦酸盐（含本品）的患者，严重及偶发的失能性骨骼、关节和/或肌肉疼痛罕有报道。颌骨骨坏死颌骨骨坏死的报道主要发生在使用双膦酸盐类药物（包括唑来膦酸）进行治疗的成年癌症患者中。大多数患者还同时接受了化疗和皮质激素的治疗。在这些报告的病例中，多数患者均曾经接受过牙科疾病的治疗（如拔牙），而且多数病例还有局部感染（包括骨髓炎）的体征。对于同时伴有危险因素（如癌症、化疗、皮质激素、抗血管生成药物、口腔卫生不良）的患者在使用双膦酸盐类药物之前，应当考虑对其进行预防牙科并发症的牙齿检查。除非临床急需，口腔开放性软组织损伤未愈合的患者，应暂缓用药或暂缓开始新疗程。用药期间患者应注意保持口腔卫生情况良好，尽量避免应用侵入性的牙科治疗操作。用药期间如确需牙科治疗操作，患者应主动告知牙科医生唑来膦酸的用药情况。对于在使用双膦酸盐类药物治疗期间已出现颌骨骨坏死的患者，如果进行牙科手术可能会使患者的病情恶化。目前还没有数据可以说明停用双膦酸盐类药物就可以降低颌骨骨坏死的危险性，但可考虑暂时停药以待其他危险因素情况好转。医生需根据每个患者个体的获益风险评估情况制订相应的治疗方案。评估患者发生颌骨骨坏死的风险时应考虑如下危险因素：• 抑制骨吸收的药物的药效（药效强者风险高）、给药方式（静脉给药方式风险高）和累积暴露剂量；• 癌症、并发症（例如贫血、凝血障碍、感染）、吸烟；• 合并使用皮质激素、化疗药物、抗血管生成药物以及接受头颈部放疗；• 口腔卫生不良，牙周疾病，假牙安装不当，有牙科疾病，侵入性的牙科操作（如拔牙、种牙）。使用唑来膦酸期间，患者如出现牙齿松动、疼痛、肿胀、难以愈合的口腔溃疡及分泌物，应立即告知医生。唑来膦酸与抗血管生成药物合用时应谨慎，因为在合用这些药物治疗的患者中观察到颌骨骨坏死的发生率增加。其他骨坏死已有其他骨坏死（包括股骨、髋骨，膝盖骨和肱骨）的病例报告。然而，其与唑来膦酸注射液治疗的因果关系尚未确定。非典型股骨骨折在使用双膦酸盐类药物治疗的患者中，报道了非典型的转子下和股骨干骨折，主要发生于长期使用双膦酸盐治疗骨质疏松的患者中。此类骨折为横骨折或短斜形骨折，发生部位沿股骨从小转子下到髁上均有出现，发生前仅有轻微外伤或无外伤，某些患者出现大腿或腹股沟痛，常伴应力性骨折的影像特征，可在出现完全股骨骨折前持续数周至数月。由于骨折多为双侧，因此接受本品治疗的患者若持续存在股骨干骨折，其对侧股骨也应接受检查。另报道，此类骨折愈合情况不佳。有报道，接受唑来膦酸治疗的患者也发生了非典型股骨骨折。发生非典型股骨骨折的患者应考虑停用唑来膦酸治疗，待得出个体的获益风险评估结果后决定是否恢复用药。唑来膦酸治疗期间应建议患者报告任何大腿、髋部或腹股沟疼痛，对于出现此类症状的患者应评估是否已发生不完全股骨骨折或存在不完全股骨骨折的风险。本品与用于肿瘤患者的择泰®（唑来膦酸）具有相同的活性成份，如果患者已使用了择泰®，请勿使用本品。目前尚无数据显示本品会影响驾驶和操作设备的能力。配伍禁忌本品不能与其他钙制剂或其他二价阳离子注射剂同时使用。使用说明本品不能与任何其他药物混合或同时静脉给药，必须通过单独的输液管按照恒量恒速输注。本品如果经过冷藏，请放置室温后使用。必须保证输注前的准备过程是无菌操作。请单独使用本品。任何未用完的溶液必须丢弃。仅有澄清的，无颗粒及无色的溶液才可以使用。

唑来膦酸属于含氮双膦酸化合物，主要作用于人体骨骼，通过对破骨细胞的抑制，从而抑制骨吸收。双膦酸化合物对矿化骨具有高度亲和力，可以选择性的作用于骨骼。唑来膦酸静脉注射后可以迅速分布于骨骼当中，优先聚集于高骨转化部位。唑来膦酸的主要分子靶点是破骨细胞中法尼基焦磷酸合成酶。

在 64 位癌症伴骨转移的患者中单次和多次 5 分钟和 15 分钟滴注唑来膦酸 2、4、8 和 16 mg 给药，获得了以下药代动力学数据，这些数据显示本品不具有剂量依赖性。暂未获得骨质疏松症和 Paget’s 病患者的药代动力学数据。开始滴注唑来膦酸后，活性物质的血浆浓度快速升高，输液结束时达到峰值，4 小时后血浆浓度迅速降至低于峰值的 10%，24 小时后降至小于峰值的 1%，在之后的延续期内浓度均很低，不超过峰值的 0.1%。唑来膦酸静脉给药的消除呈三相过程：从体循环中快速双相消失，半衰期 t½ α和 t½ β分别为 0.24 小时和 1.87 小时；然后是 1 个长消除相，终末消除半衰期 t½ γ为 146 个小时。多次给药后（每 28 天给药一次），血浆中没有活性物质蓄积。推测早期处置阶段（α和β，以及上文的 t½值）代表了快速吸收至骨内以及经肾脏排泄。唑来膦酸不被代谢并且以原形经肾脏排泄。在最初 24 小时内，给药剂量的 39±16% 以原形形式出现在尿中，而剩余药物主要与骨组织结合。活性成份被非常缓慢地从骨骼组织释放入体循环中，并经肾脏消除。全身清除率为 5.04±2.5 L/h，与剂量无关，并且不受性别、年龄、种族或体重的影响。研究表明，受试者之间和受试者内的唑来膦酸血浆清除率差异分别为 36% 和 34%。输液时间从 5 分钟增加为 15 分钟可使输液结束时的唑来膦酸浓度下降 30%，但对血浆浓度-时间曲线下面积没有影响。特殊人群唑来膦酸肾脏清除与肌酐清除具相关性，在一项有 64 例病人进行的试验中，患者唑来膦酸清除率的均值为 84±29 mL/min（范围由 22-143 mL/min），为肌酐清除率的 75±33%。对比肾功能正常病人，轻中度肾功能损伤患者 0-24 小时的 AUC 值有所增加，大约增加 30-40%，但多剂量给药不产生药物蓄积作用。这表明：轻度（Clcr= 50-80 mL/min）和中度（Clcr= 30-50 mL/min）肾功能损伤患者在使用唑来膦酸时无需调整给药剂量。由于严重肾功能损伤患者（肌酐清除率小于 35 mL/min）的临床安全性数据有限，对这类人群目前还没有给出唑来膦酸的推荐剂量。本品禁用于肌酐清除率 < 35 mL/min 的患者，其会使该人群肾衰风险增加（参见

）。对于肌酐清除率 ≥ 35 mL/min 的患者不需要进行剂量调整。

遗传毒性唑来膦酸 Ames 试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、中国仓鼠基因突变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性雌性大鼠从交配前 15 天持续给药至妊娠期，皮下注射唑来膦酸 0.01、0.03、0.1 mg/kg/天，0.03、0.1 mg/kg/天组（基于 AUC 比较，为人体静脉注射 5 mg 全身暴露量的 0.3 至 1 倍）可见死胎数量增加，胎仔存活率下降；在所有给药组（基于 AUC 比较， ≥ 人体静脉注射 5 mg 全身暴露量的 0.1 倍）观察到母体的不良反应，包括孕鼠分娩时难产和围产期死亡率升高；孕鼠死亡率升高被认为与药物诱导的抑制骨骼钙动员而导致围产期低钙血症相关，这与二磷酸盐类效应相关。大鼠妊娠期间，每日皮下注射唑来膦酸 0.1、0.2、0.4 mg/kg/天，0.4 mg/kg/天剂量组观察到胎仔不良反应（基于 AUC 比较，约为人体静脉注射 5 mg 全身暴露量的 2 倍和 4 倍），这些不良反应包括胚胎着床前和着床后的丢失增加，活胎数减少，以及胎仔骨骼、内脏和外形畸形；0.4 mg/kg/天组观察到的胎仔骨骼影响包括未骨化或未完全骨化的骨骼、骨骼的增厚、弯曲或缩短、波浪状肋骨和下颌骨缩短；其他对胎仔不良影响包括晶状体减少、小脑发育不全、肝叶减少或缺失、肺叶减少、血管扩张、腭裂和水肿；观察到母体毒性包括体重减轻和进食减少。0.1 mg/kg/天组也观察到骨骼变异（基于 AUC 比较，约为人体预期全身暴露量的 1.2 倍）。孕兔妊娠期间，皮下注射唑来膦酸 0.01、0.03、0.1 mg/kg/天（基于 mg/m2比较， ≤ 人体静脉注射 5 mg 全身暴露量的 0.4 倍），未观察到对胎仔的不良影响。所有给药组（基于 mg/m2比较， ≥ 人体静脉注射 5 mg 全身暴露量的 0.04 倍）均出现孕兔死亡率升高和流产。母体不良反应可能是由药物引起的低钙血症引起。致癌性小鼠经口给予唑来膦酸 0.1、0.5、2.0 mg/kg/天，在所有给药组中，雄性和雌性动物哈德氏腺腺瘤发生率均增加（基于 mg/m2比较， ≥ 人体静脉注射 5 mg 的 0.002 倍）。大鼠经口给予唑来膦酸 0.1、0.5、2.0 mg/kg/天，未见到肿瘤发病率增加（基于 mg/m2比较， ≤ 人体静脉注射 5 mg 的 0.1 倍）。其他安全性信息骨安全性研究：唑来膦酸是一种有效的破骨细胞性骨吸收抑制剂。在卵巢切除大鼠中，单次静脉注射 4-500 μg/kg 的唑来膦酸（基于 mg/m2比较，静脉注射剂量小于人体暴露量的 0.1-3.5 倍）可剂量相关性的抑制骨转换，防止小梁骨丢失、皮质变薄和椎体减少及股骨强度改变。卵巢切除的大鼠和猴给予唑来膦酸，以剂量依赖性地抑制骨转换，预防骨松质和皮质骨密度下降及骨强度下降（基于 mg/m2比较，累积剂量达人体静脉注射剂量 5 mg 的 3.5 倍），动物骨组织正常，未见矿化缺陷、骨样堆积及编织骨出现。

正大天晴药业集团股份有限公司

正大天晴药业集团股份有限公司