噻托溴铵奥达特罗吸入喷雾剂

1

噻托溴铵奥达特罗吸入喷雾剂请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：噻托溴铵奥达特罗吸入喷雾剂商品名称：思合华®能倍乐®/Spiolto® Respimat®英文名称：Tiotropium Bromide and Olodaterol Hydrochloride Inhalation Spray汉语拼音：Saituoxiu’an Aodateluo Xirupenwuji

本品为复方制剂，活性成分为噻托溴铵和盐酸奥达特罗。

化学名称：(1,2,4,5,7)3-恶-9-氮翁三环[3.3.1.02,4]壬烷,7-[(羟基-二-2-噻吩乙酰基)氧基]-9,9-二甲基,溴化物,一水合物

分子式：C19H22NO4S2Br· H2O分子量：490.4

化学名称：2H-1,4-苯并恶嗪-3H(4H)-酮,6-羟基-8-[(1R)-1-羟基-2-[[2-(4-甲氧苯基)-1,1-二甲基乙基]氨基]乙基]-,单盐酸盐

2

分子式：C21H26N2O5·HCl分子量： 422.91辅料：苯扎氯铵、依地酸二钠、1M 盐酸、注射用水。

本品为无色澄清液体， 装于铝壳包覆的塑料药瓶中， 使用时插入吸入器中， 揿压吸入器，药液呈雾状喷出。

本品适用于慢性阻塞性肺疾病（COPD，简称慢阻肺，包括慢性支气管炎和肺气肿）患者的长期维持治疗，以缓解症状。

每瓶 60 喷，每喷含噻托铵 2.5µg（相当于噻托溴铵一水合物 3.124µg） 和奥达特罗2.5µg（相当于盐酸奥达特罗 2.736µg）。

本品只能吸入使用。 药瓶只能插入能倍乐®吸入器中， 并通过能倍乐®吸入器吸入使用。由能倍乐®吸入器喷出的 2 揿药物为 1 个药用剂量。成人推荐剂量为噻托铵 5μg 和奥达特罗 5μg，每日 1 次，每次吸入 2 揿，每日在相同的时间通过能倍乐®吸入器吸入（参见

）。不得超过推荐剂量。使用说明开始使用本品前请仔细阅读使用说明。每天仅需使用一次本品。每次使用时需要喷 2 揿。

3

能倍乐®吸入器示意图 如果超过 7 天未使用该品，应先朝地面释放 1 揿。 如果超过 21 天未使用该品，应按照“初次使用前的准备”项下重复步骤 4 至 6，直至见到水雾喷出。然后再重复步骤 4 至 6 三次。 请勿触碰透明底座内的针刺器。吸嘴通气孔保险扣药物释放按钮透明底座

针刺器防尘帽药瓶

4

能倍乐®吸入器的保养只能用湿布或湿纸巾清洁吸嘴，包括吸嘴内部的金属部分，每周至少一次。吸嘴上如有轻微褪色不会影响本吸入器的性能。如有必要，使用湿布擦拭能倍乐®吸入器外表面。何时需要更换新的噻托溴铵奥达特罗吸入喷雾剂

 本吸入喷雾剂中含 60 揿（30 个药用剂量） ，应按照指示方法使用（每日一次，每次 2 揿） 。 药物剂量指示计可以显示大致剩余药量。 当药物剂量指示计指针进入刻度的红色区域时，需要更换一个新的噻托溴铵奥达特罗吸入喷雾剂，此时大约还剩余 7 天的药量（14 揿） 。 一旦药物剂量指示计指针到达红色刻度末端，本品的能倍乐®吸入器会自动锁住，这表明已经没有更多的剂量可以释放。此时，透明底座不能再旋动。 自初次使用本品后三个月，即使药物尚未用完也应当丢弃。初次使用前的准备1. 取下透明底座 保持防尘帽关闭的状态。 按住保险扣， 同时用另一只手用力拔下透明底座。2. 插入药瓶 将药瓶的细小一端插入吸入器。 将吸入器置于稳固平面上， 用力向下按压，使其良好对位。 药瓶一旦插入吸入器后就不要再将其拆下。

满空 药物剂量指示计“咔哒”声保险扣透明底座

5

3. 重新装回透明底座 将透明底座重新装回原来的位置， 直到发出咔哒声。 请勿再次拆卸透明底座。4. 旋转 保持防尘帽关闭的状态。 按照吸入器标签上箭头所示方向旋转透明底座直到发出咔哒声（即旋转半周） 。5. 打开 将防尘帽充分打开。6. 按压 将吸入器指向地面。 按压药物释放按钮。 盖上防尘帽。 重复步骤 4-6， 直到看见有水雾喷出。 看到水雾喷出后， 再重复步骤4-6 三次。现在，您可以开始使用能倍乐®吸入器了。这些步骤不会影响本品可提供的药用剂量。在完成以上准备步骤后，本品将能为您提供 60 揿（30个药用剂量）的药物。

透明底座箭头防尘帽

药物释放按钮

6

日常使用旋转 保持防尘帽关闭的状态。 按照吸入器标签上箭头所示方向 旋转透明底座直到发出咔哒声（即旋转半周） 。

打开 将防尘帽充分打开。

按压 缓慢而充分地呼气。 用嘴唇含住吸嘴末端，但不要堵住通气孔。将吸入器指向咽喉后部。 用嘴缓慢地深吸气的同时， 按压药物释放按钮， 然后继续缓慢且在可耐受的范围内尽量长时间地吸气。 屏住呼吸 10 秒钟或在可耐受的范围内尽量长时间地屏住呼吸。 重复旋转、打开、按压步骤，一共吸入 2 揿。 关闭防尘帽直到再次使用能倍乐 ®吸入器。

a. 安全性特征概述所列出的不良反应大多可归因于本复方制剂中成份噻托铵的抗胆碱能特性或奥达特罗的2-肾上腺素能特性。b. 不良反应概述箭头防尘帽通气孔

7

以下列举的不良反应发生率是基于在慢阻肺患者中开展的、 持续4 周至 52 周治疗的 8项平行分组、 活性对照或安慰剂对照临床试验的汇总结果中噻托铵5µ g/奥达特罗 5µ g剂量组（5646 例患者）所观察到的药物不良反应（即与噻托溴铵奥达特罗吸入喷雾剂有关的事件）的大致发生率。以下按照系统器官分类方式显示了在本复方制剂临床试验中报告的所有不良反应。这里还包括既往使用两个单一成份时报告的所有不良反应。

十分常见 （≥ 1/10） ； 常见 （≥ 1/100 至< 1/10） ； 偶见 （≥ 1/1,000 至< 1/100） ； 罕见 （≥ 1/10,000至< 1,000） ；十分罕见（< 1/10,000）；不明确（基于现有数据无法估计） 。

- 不明确：鼻咽炎

- 不明确：脱水

- 偶见：头晕、头痛- 罕见：失眠

- 罕见：视物模糊- 不明确：青光眼、眼内压升高

- 偶见：心动过速- 罕见：房颤、室上性心动过速、心悸

- 罕见：高血压呼吸、胸腔和纵隔异常：- 偶见：咳嗽、发声困难- 罕见：喉炎、咽炎、鼻衄、支气管痉挛- 不明确：鼻窦炎

- 偶见：口干- 罕见：便秘、口咽念珠菌病、牙龈炎、口腔炎、恶心- 不明确：肠梗阻（包括麻痹性肠梗阻）、吞咽困难、胃食管反流病、舌炎、龋齿皮肤和皮下组织异常、免疫系统异常：- 罕见：超敏反应、血管神经性水肿、荨麻疹、皮疹、瘙痒- 不明确：速发型超敏反应、皮肤感染和皮肤溃疡、皮肤干燥

- 罕见：关节痛、背痛 1、关节肿胀

- 罕见：尿潴留、尿路感染、排尿困难1 本复方制剂已报告，而单一成份制剂未报告的不良反应。

8

c. 特定不良反应描述由于噻托铵和奥达特罗成份的存在，本复方制剂兼有抗胆碱能特性和 β2-肾上腺素能特性。

在使用本复方制剂治疗、 为期52 周的长期临床试验中， 常见的抗胆碱能不良反应为口干，复方治疗组患者的发生率约为 1.3%， 噻托铵5μg 组和奥达特罗 5μg 组患者的发生率分别为 1.7%和 1%。因口干导致了 2/4968（0.04%）本复方制剂治疗的患者停药。与抗胆碱能特性相关的严重不良反应包括青光眼、 便秘、 肠梗阻 （包括麻痹性肠梗阻）和尿潴留。

作为本复方制剂成份之一的奥达特罗属长效 β2-肾上腺素能受体激动剂类药物。因此，应考虑上述并未列出的与 β-肾上腺素能受体激动剂类相关的其他不良反应，如心律失常、心肌缺血、心绞痛、低血压、震颤、头痛、精神紧张、恶心、肌肉痉挛、疲劳、不适、低钾血症、高血糖和代谢性酸中毒。d. 其他特殊人群抗胆碱能作用可能随年龄增长而增强。

禁用于对噻托铵（tiotropium）、奥达特罗、或本复方制剂中任何辅料过敏的患者。也禁用于对阿托品或其衍生物（如：异丙托铵或氧托铵）有过敏史的患者。所有长效 β2-肾上腺素能受体激动剂（LABA）均禁用于未使用长期控制药物的哮喘患者（参见

）。本复方制剂不适用于治疗哮喘。

一般警告本品每日使用次数不得多于一次。哮喘本品不得用于治疗哮喘。尚未对本品用于哮喘治疗的有效性和安全性进行研究。哮喘相关死亡一项在哮喘患者中开展的大型安慰剂对照研究数据显示，长效 β2-肾上腺素能受体激动剂（LABA） ，如奥达特罗（本复方制剂的活性成份之一） ，可能增加哮喘相关死亡的风险。目前尚无数据确定长效 β2-肾上腺素能受体激动剂是否增加慢阻肺患者的死亡率。一项为期 28 周、安慰剂对照的美国研究比较了在哮喘常规治疗的基础上添加另一种长效 β2-肾上腺素能受体激动剂（沙美特罗）或安慰剂的安全性，其数据显示，接受沙美特罗治疗的患者中哮喘相关死亡有所增加（接受沙美特罗治疗的患者中为 13/13, 176 ，相比接受安慰剂治疗的患者中为 3/13, 179；相对风险为 4.37，95% CI 为 1.25, 15.34） 。哮喘相关死亡的风险增加被认为是长效 β2-肾上腺素能受体激动剂（包括奥达特罗，本复方制剂的活性成份之一）的类效应。尚未进行足以确定接受本复方制剂治疗的患者中哮喘相关死亡率是否升高的研究。尚未确定本复方制剂在哮喘患者中的安全性和有效性。本复方制剂不适用于治疗哮喘。(参见

)疾病恶化和急性发作本复方制剂不得用于治疗患者的慢阻肺急性恶化（可能危及生命） 。 尚未开展本复方制剂在慢阻肺急性恶化患者中的研究。在此种情况下，不适合使用本复方制剂。

9

本复方制剂不得用于缓解急性症状， 即不得用作支气管痉挛急性发作的急救治疗药物。尚未开展本复方制剂用于急性症状缓解的研究，且不得使用额外的剂量以达到缓解急性症状的目的。应通过吸入短效 β2-受体激动剂治疗急性症状。当开始使用本复方制剂治疗时， 应指导已接受吸入性短效 β2-受体激动剂规律治疗（例如，每日 4 次）的患者停止这些药物的规律使用，并将这些药物仅用于急性呼吸道症状的对症缓解治疗。 当开具本复方制剂时， 医疗保健提供者也应该开具吸入性短效β2-受体激动剂， 并指导患者如何使用。 吸入性β2-受体激动剂的使用量增加是疾病恶化的信号， 需尽快进行医学观察。慢阻肺可在数小时内迅速恶化，或经历数天甚至更长时间而缓慢恶化。如果本复方制剂不能继续控制支气管收缩的相关症状，或患者的吸入性短效 β2-受体激动剂的疗效减弱，或患者需要吸入比平常更多的短效 β2-受体激动剂， 这些都可能是疾病恶化的标志。 在这种情况下，应立即对患者和慢阻肺治疗方案进行重新评估。这种情况下增加本复方制剂的每日使用剂量并超过推荐剂量是不合适的。过量使用本复方制剂以及与长效β2-受体激动剂联合使用与其他含 β2-肾上腺素能药物的吸入性药物一样，本复方制剂的使用不得超过推荐的每日用药次数，使用剂量不得高于推荐剂量，也不得与其他含长效 β2-受体激动剂的药物联合使用，因为这些做法可能会导致药物过量。既往曾报告与过量使用吸入型拟交感神经药物相关的具有临床意义的心血管影响和死亡事件。急性支气管痉挛本复方制剂不适用于支气管痉挛急性发作的治疗，即不得用作急救治疗药物。超敏反应本复方制剂给药后可能发生速发型超敏反应，包括荨麻疹、血管性水肿（包括唇、舌或喉咙的肿胀） 、 皮疹、 支气管痉挛、严重速发型超敏反应或瘙痒。如果出现此类反应，应该立即停止本复方制剂的治疗，并考虑其他治疗。鉴于噻托铵与阿托品的结构式相似，对阿托品及其衍生物有超敏反应病史的患者使用本复方制剂时，应密切监测其是否出现相似的超敏反应。矛盾性支气管痉挛与其他吸入药物一样，本复方制剂可能会导致可能危及生命的矛盾性支气管痉挛。如果发生矛盾性支气管痉挛，应立即停用本复方制剂，并改用其他替代治疗。窄角型青光眼、前列腺增生或膀胱颈梗阻鉴于噻托铵（tiotropium）的抗胆碱能活性，本复方制剂应慎用于窄角型青光眼、前列腺增生或膀胱颈梗阻患者（例如排尿困难、 尿痛）。如果发生上述任何体征或症状， 应立即就医。肝损伤和肾损伤患者本品中所含的噻托铵是一种主要经肾脏排泄的药物，奥达特罗是一种主要经肝脏代谢的药物。肝损伤患者轻度和中度肝损伤的患者可以按照推荐剂量使用本品。目前尚无重度肝损伤患者使用奥达特罗的数据。肾损伤患者肾损伤患者使用本品不必调整剂量。由于噻托铵主要是经肾脏排泄，中度到重度肾损伤患者（肌酐清除率<50mL/min）在

10

应用本复方制剂时应给予密切监测其是否出现抗胆碱能相关副作用（参见

）。本品含有奥达特罗，重度肾损伤患者使用奥达特罗的经验有限。眼部症状患者必须接受正确使用本复方制剂的指导。必须小心，以免溶液或喷雾进入眼内。眼睛疼痛或不适、视物模糊、与结膜充血所致的红眼以及角膜水肿有关的视觉晕轮或彩色影像，这些表现可能是急性窄角型青光眼的征象。如果出现任何上述症状，患者应立即停用本复方制剂并寻求医师的建议。缩瞳滴眼剂不是有效处理。龋齿在使用抗胆碱能药物治疗时观察到口干，长期口干可能伴发龋齿。全身性作用本复方制剂中含有长效 β2-肾上腺素能受体激动剂。以下患者均应慎用 β2-肾上腺素能受体激动剂：心血管疾病患者尤其是冠状动脉供血不足、重度心功能失代偿、心律失常、肥厚型梗阻性心肌病、高血压和动脉瘤患者；惊厥性疾病或甲状腺功能亢进患者，已知或怀疑 QT 间期延长的患者；以及对拟交感胺类药物有异常反应的患者。心血管作用在临床试验中排除了具有如下病史的患者：既往一年中发生心肌梗死、不稳定性或危及生命的心律失常、既往一年中因心力衰竭而住院或被诊断患有阵发性心动过速（每分钟心跳>100 次），因此在具有这些病史的患者中使用本复方制剂的经验有限。本复方制剂应慎用于这些患者。与其他 β2-肾上腺素能受体激动剂一样， 奥达特罗可能会在某些患者中产生具有临床意义的心血管作用的影响， 表现为脉搏加快、 血压升高、和/或症状增加。 一旦发生这些作用，可能需要停止治疗。此外，据报道，β-肾上腺素能受体激动剂诱发心电图（ECG）改变，例如 T 波低平、QTc 间期延长和 ST 段压低，但这些观察结果的临床意义尚不清楚。血管疾病患者应慎用长效 β2-肾上腺素能受体激动剂， 尤其是冠状动脉供血不足、 心律失常、肥厚型梗阻性心肌病和高血压患者。低钾血症β2-肾上腺素能受体激动剂可能会使某些患者发生明显的低钾血症， 从而可能产生心血管副作用。血钾的降低通常是一过性的，不需补钾。对于重度慢阻肺患者来说，低钾血症可能会由于缺氧以及合并治疗而加重（参见

） ，这可能会增加患者心律失常的易感性。高血糖吸入高剂量的 β2-肾上腺素能受体激动剂可能使血糖水平升高。合并疾病与其他拟交感胺类药物一样，惊厥性疾病或甲状腺功能亢进、已知或怀疑 QT 间期延长的患者和对拟交感胺类应答异常的患者应慎用奥达特罗。据报告，相关 β2-受体激动剂沙丁胺醇静脉内给药数次可加重已经存在的糖尿病和酮症酸中毒。麻醉由于和 β-受体激动剂类支气管舒张剂相关的心脏不良反应的易感性增加，在进行采用卤化烃麻醉剂的择期手术的情况下需谨慎。对驾驶和操纵机械能力的影响

11

目前尚未针对本复方制剂对驾驶和操纵机械能力的影响进行研究。然而，应告知患者已有报告在使用本复方制剂时出现头晕或视物模糊。因此，在驾驶汽车或操纵机械时应慎用本复方制剂。如果患者出现这些症状，应避免从事如驾驶或操纵机械等存在潜在风险的工作。

妊娠期作为一项预防措施，在妊娠期间最好避免使用本复方制剂。与其他β2-肾上腺素能受体激动剂相似，由于对子宫平滑肌的松弛效应，本 复方制剂中成份奥达特罗可抑制分娩。噻托铵妊娠期妇女使用噻托铵（tiotropium）的数据资料非常有限。动物研究表明，当给予临床相关剂量时未发现直接或间接的有关生殖毒性的有害影响（参见

） 。奥达特罗对于奥达特罗，无可用的妊娠暴露临床数据。奥达特罗的临床前数据表明，当给予高倍的治疗剂量时可见 β-肾上腺素能受体激动剂的典型效应（参见

）。哺乳期目前尚未获得哺乳期妇女暴露于噻托铵和/或奥达特罗的临床数据。在噻托铵和奥达特罗的动物研究中，已在哺乳期大鼠的乳汁中检测到该药物 成份和/或其代谢产物， 但噻托铵和/或奥达特罗是否会进入人乳汁尚不清楚。应在考虑到哺乳婴儿的获益和母亲的治疗获益后，决定是否停止哺乳或放弃本复方制剂的治疗。生育能力目前尚未获得噻托铵和奥达特罗或二者的复方组合对于生育能力产生影响的临床数据。

尚无儿科患者 （年龄在18 岁以下） 应用本复方制剂的相关经验。儿科患者应用本复方制剂的安全性和有效性尚未确立。

老年患者可按照推荐剂量使用本复方制剂。

虽然尚未进行正式的药物相互作用研究，本复方制剂在与其他常用的慢阻肺治疗药物（包括短效拟交感神经性支气管舒张剂和吸入性类固醇激素）联合使用时，未发现药物相互作用的临床证据。抗胆碱能药物未对噻托铵和其他抗胆碱能药物长期联合应用进行研究。联合使用多种抗胆碱能药物可能发生叠加性相互作用。因此，不建议本复方制剂与其他抗胆碱能药物长期联合使用。肾上腺素能药物若通过任何给药途径给予额外的肾上腺素能药物，则可能会增强奥达特罗的交感作用，故应慎用。

12

黄嘌呤衍生物、皮质类固醇激素或利尿剂噻托铵已作为合并药物与短效和长效支气管舒张剂拟交感神经药 （β-受体激动剂） 、 甲基黄嘌呤和口服及吸入皮质类固醇激素一同给药，未增加不良反应。联合使用黄嘌呤衍生物，皮质类固醇激素或非保钾利尿剂可能会增强肾上腺素能受体激动剂的降血钾作用（参见

） 。非保钾利尿剂β-受体激动剂可使非保钾利尿剂 （如袢利尿剂或噻嗪类利尿剂） 导致的ECG 变化和／或低钾血症急性加重，特别是超出 β-受体激动剂的推荐剂量时。虽然尚不清楚这些效应的临床意义，但本复方制剂与非保钾利尿剂联合给药时建议谨慎使用。β-受体阻滞剂β-肾上腺素能受体拮抗剂（β-受体阻滞剂）和奥达特罗（本复方制剂成份之一）联用时，可能会干扰彼此的作用。β-受体阻滞剂在慢阻肺患者中不仅阻碍 β-受体激动剂的治疗作用，也可导致重度支气管痉挛。因此，慢阻肺患者通常不能接受 β-受体阻滞剂治疗。然而，在某些情况下，如作为慢阻肺患者心肌梗塞后的预防措施，可能尚无可接受的方法来代替 β-受体阻滞剂。在此种情况下，可以考虑使用心脏选择性β-受体阻滞剂，但仍应谨慎给药。单胺氧化酶抑制剂（MAO） 、三环类抗抑郁药物、延长QTc间期的药物单胺氧化酶抑制剂或三环类抗抑郁药或其他已知可延长 QTc 间期的药物， 可能会增强本复方制剂对心血管系统的作用。已知延长 QTc 间期的药物可能与室性心律不齐的风险增加相关。药物之间的药代动力学相互作用在与用作 CYP2C9 模型抑制剂的氟康唑联合使用的药物相互作用研究中未观察到对奥达特罗全身暴露的相关影响。与强效 P-gp 和 CYP3A4 抑制剂的酮康唑联合使用时，可使奥达特罗全身暴露量大约增加了 70%。无需对本复方制剂进行剂量调整。体外研究显示，在临床实践中所达到的血浆浓度下奥达特罗不会抑制CYP 酶或药物转运蛋白。

有关本复方制剂药物过量的资料有限。在慢阻肺患者中给予剂量高达 5μg/10μg（噻托铵/奥达特罗） ，在健康受试者中给予剂量高达 10μg/40μg（噻托铵/奥达特罗）对本复方制剂进行了药物过量研究，未观察到有临床意义的影响。药物过量可导致噻托铵的抗毒蕈碱样作用增强和/或奥达特罗的 β2 受体激动剂作用增强。症状抗胆碱能药物噻托铵的过量大剂量使用噻托铵可能会引起抗胆碱能作用相关体征与症状，如唾液流量减少、口干/咽喉干燥和鼻粘膜干燥。β2-受体激动剂奥达特罗的过量奥达特罗过量可能导致增强的 β2-肾上腺素能受体激动剂的特征性作用，即心肌缺血、高血压或低血压、心动过速、心律不齐、心悸、头晕、精神紧张、失眠、焦虑、头痛、震颤、口干、肌肉痉挛、恶心、疲劳、不适、低钾血症、高血糖和代谢性酸中毒。

13

药物过量的处理应停用本复方制剂的治疗。 并考虑进行支持治疗和对症治疗。 严重病例则应住院治疗。可以考虑使用心脏选择性 β-受体阻滞剂，但必须非常谨慎地使用， 因为使用β-肾上腺素能受体阻滞剂可能会引发支气管痉挛。

对心脏电生理的影响

在 53 例健康志愿者中实施的一项QT 专项研究中， 在12 天内给予噻托铵吸入粉剂18μg和 54μg（即治疗剂量的 3 倍）未显著延长 ECG 的 QT 间期。

一项双盲、随机、安慰剂和活性药物（莫西沙星）对照的研究评估了奥达特罗对ECGT/QTc 间期的作用，该研究共纳入 24 名健康男性和女性志愿者。与安慰剂相比，10、20、30 和 50μg 单剂量的奥达特罗在给药后 20 分钟至 2 个小时之间，QT 间期相对于基线期改变的均数呈剂量依赖性，增加值介于 1.6ms（10μg 奥达特罗）至 6.5ms（50μg 奥达特罗）之间，所有剂量水平的双侧 90%置信区间的上限均小于 10ms。在为期 48 周的安慰剂对照 III 期临床试验的一个包括 772 名患者的子集中，采用 24小时连续记录心电图 （Holter 监测） 评估5μg 和 10μg 剂量的奥达特罗对心率和心律的影响。目前尚未观察到心率或早搏变化幅度的均数存在剂量相关或时间相关的趋势或模式。从基线期至治疗结束的早搏数的改变未显示奥达特罗 5μg、10μg 以及安慰剂之间存在有意义的差别。

两项对本复方制剂进行的为期 52 周的随机、 双盲试验中， 纳入了5162 例慢阻肺患者。汇总分析中，在第 85、169 和 365 天给药后 40 分钟，校正的 QTcF 间期（经 Fridericia 方法校正） 较基线期的变化值大于 30ms 的受试者例数的范围在复方制剂组分别为 3.1%、4.7%和 3.6%。与之相对应，在奥达特罗 5μg 组的这类受试者例数的范围分别为 4.1%、4.4%和3.6%；在噻托铵 5μg 组的这类受试者例数的范围分别为 3.4%、2.3%和 4.6%。临床有效性和安全性本复方制剂的 III 期临床开发项目包括三项随机、双盲试验：(i) 两项 设计相同的、为期 52 周的平行分组试验， 比较 了本复方制剂 与噻托铵（tiotropium）5μg 和奥达特罗 5μg（1029 名患者接受本复方制剂）（试验 1 和 2）；(ii) 一项为期 6 周的交叉试验，比较了本复方制剂与噻托铵 5μg 和奥达特罗 5μg 以及安慰剂（139 名患者接受本复方制剂）（试验 3）；在这些试验中， 进行比较的产品噻托铵 5μg、 奥达特罗5μg 和安慰剂， 均通过能倍乐®吸入器给药。患者特征为期 52 周的全球性临床试验（试验 1 和 2） 共招募了5162 名患者， 主要为男性 （73%）、白种人 （71%） 或亚洲人 （25%）、平均年龄为 64.0 岁。 使用支气管舒张剂之后的平均 FEV1为 1.37L（GOLD2（50%），GOLD3（39%）和 GOLD4（11%） ） 。β2-受体激动剂反应的均数为基线值的 16.6%（0.171L） 。允许同时应用的肺部治疗用药包括吸入型皮质类固醇激素（47%）和黄嘌呤类药物（10%）。为期 6 周的临床试验（试验 3）是在欧洲和北美洲进行。在所招募的 219 名患者中，

14

大多数为男性（59%）和白种人（99%）、平均年龄为 61.1 岁。使用支气管舒张剂后的平均FEV1 值为 1.55L（GOLD2（64%），GOLD3（34%），GOLD4（2%））。β2-受体激动剂反应的均数为基线值的 15.9%（0.193L） 。允许同时应用的肺部治疗用药包括吸入型皮质类固醇激素（41%）和黄嘌呤类药物（4%）。对肺功能的影响在为期 52 周的临床试验中， 每日早晨给予一次本复方制剂，与噻托铵 （tiotropium）5μg相比， 在首次给药后5 分钟内可显著改善肺功能 （本复方制剂的 FEV1 增加均数为 0.137L，噻托铵 5μg 的增加均数为 0.058L（p<0.0001） ， 奥达特罗5μg 的增加均数为 0.125L（p=0.16））。在这两项研究中， 均可观察到24 周后本复方制剂的 FEV1 AUC0-3h 反应和 FEV1 谷值反应（肺功能主要终点）较噻托铵 5μg 和奥达特罗 5μg 显著改善（表 1）。表1：24周后本复方制剂与噻托铵5μg组、奥达特罗5μg组的FEV1AUC0-3h反应和FEV1谷值反应的差值（试验1和2）FEV1AUC0-3h 反应 FEV1 谷值反应试验 1 试验 2 试验 1 试验 2n 均数 n 均数 n 均数 n 均数本复方制剂相比于 522 -- 502 -- 521 -- 497 --噻托铵 5μg 526 0.117L 500 0.103L 520 0.071L 498 0.050L奥达特罗 5μg 525 0.123L 507 0.132L 519 0.082L 503 0.088L治疗前基线期 FEV1：试验 1=1.16L；试验 2=1.15L对于所有比较 p≤0.0001与噻托铵 5μg 和奥达特罗 5μg 相比，本复方制剂可使增强的支气管舒张作用在整个 52周的治疗期间持续存在。根据患者每天的检测记录，与噻托铵 5μg 和奥达特罗 5μg 相比，本复方制剂还能改善晨间和夜间的呼气峰值流速（PEFR）。在为期 6 周的试验中， 在整个 24 小时给药间期，与噻托铵 5μg、奥达特罗 5μg 以及安慰剂相比，本复方制剂可显著增加 FEV1 的反应（p<0.0001，表 2）。表2：6周后， 在连续24小时给药间期本复方制剂与噻托铵5μg、 奥达特罗5μg和安慰剂的FEV1（L） 差值（试验3）n 3 小时内平均值 n 12 小时内平均值24 小时内平均值 1 谷值本复方制剂相比于 138 138噻托铵 5μg 137 0.109 135 0.119 0.110 0.079奥达特罗 5μg 138 0.109 136 0.126 0.115 0.092安慰剂 135 0.325 132 0.319 0.280 0.207治疗前基线期 FEV1=1.30L1 主要终点对于所有比较，p<0.0001n=患者例数呼吸困难24 周后（试验 1 和试验 2），复方制剂组的 TDI 病灶评分均数为 1.98 个单位，与噻托铵 5μg（差值均数为 0.36，p=0.008）和奥达特罗 5μg（差值均数为 0.42，p=0.002）相比显著改善。与噻托铵 5μg 组（54.9%比 50.6%，p=0.0546） 和奥达特罗5μg 组（54.9%比 48.2%，p=0.0026）相比，本复方制剂治疗组中获得具有临床意义的 TDI 总评分改善（MCID 值被定义为至少 1 个单位）的患者数更多。急救药物的应用与接受噻托铵 5μg 和奥达特罗 5μg 治疗的患者相比，接受本复方制剂治疗的患者在日间和夜间使用急救药物沙丁胺醇的次数更少（与噻托铵 5μg 组每天日间使用 0.97 次和奥达

药理作用本品为噻托溴铵与奥达特罗组成的复方制剂。噻托溴铵是长效毒蕈碱受体拮抗剂 （LAMA） ， 对M1 -M5 型毒蕈碱受体具有相似的亲和力， 可通过竞争性抑制乙酰胆碱和呼吸道平滑肌上的M3-受体结合而扩张支气管。 噻托溴铵与 M3-受体的解离速度慢，半衰期显著长于异丙托溴铵。在非临床体外和体内试验中，噻托溴铵可剂量依赖性的预防乙酰甲胆碱诱导的支气管收缩，且作用持续超过24h。噻托溴铵吸入后主要在呼吸道产生局部药效而非全身作用。奥达特罗是长效 β2-肾上腺素受体激动剂（LABA），对人 β2-肾上腺素受体具有高亲和力和高选择性，局部吸入后可结合并活化气道中 β2-肾上腺素受体，激活细胞内腺苷酸环化酶，介导环-3',5'磷酸腺苷（cAMP）水平升高，从而松弛气道平滑肌，舒张支气管，作用可持续 24h 以上。β-肾上腺素受体分为 3 种亚型，β1-肾上腺素受体主要表达于心肌，β2-肾上腺素受体主要表达于呼吸道平滑肌，β3-肾上腺素受体主要表达于脂肪组织。尽管呼吸道平滑肌上的肾上腺素受体主要是 β2 型，但是由于心肌也表达 β2-肾上腺素受体，奥达特罗有可能作用于心脏。毒理研究

18

噻托溴铵遗传毒性：噻托溴铵 Ames 试验、V79 中国仓鼠细胞致突变试验、人淋巴细胞体外染色体畸变试验、体外原代大鼠肝细胞程序外 DNA 合成试验、小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：大鼠吸入噻托溴铵≥78μg/kg/d（按体表面积计算，约为临床推荐日吸入剂量的 35 倍） 可见黄体数和着床减少， 在9μg/kg/d 剂量未见上述不良影响， 在高达1689μg/kg/d剂量未见对生育指数的显著影响。妊娠大鼠和兔分别吸入噻托溴铵 1471μg/kg/d 和 7μg/kg/d（按体表面积计算，约为临床推荐日吸入剂量的790 倍和 8 倍） ，胚胎-胎仔未见畸形；大鼠在 78μg/kg/d 剂量下（按体表面积计算，约为临床推荐日吸入剂量的 40 倍）可见吸收胎、窝仔数减少、 出生活仔数减少、 平均体重减轻以及性成熟延迟； 兔在400μg/kg/d 剂量下 （按体表面积计算， 约为临床推荐日吸入剂量的430 倍） 可见着床后丢失增加； 大鼠和兔分别吸入 5 倍和 95 倍临床推荐日剂量 （剂量分别为9μg/kg/d 和 88μg/kg/d） 未见上述毒性反应。 噻托溴铵可泌入大鼠乳汁，是否泌入人乳汁尚不明确。致癌性：大鼠连续 104 周吸入噻托溴铵 59μg/kg/d，雌性小鼠连续 83 周吸入噻托溴铵145μg/kg/d，雄性小鼠连续 101 周吸入噻托溴铵 2μg/kg/d（按体表面积计算，分别为临床推荐日吸入剂量的 30、40、0.5 倍） ，未见明显致癌性。

奥达特罗遗传毒性：奥达特罗 Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤试验结果均为阴性。大鼠静脉注射奥达特罗后可见红细胞微核发生率增加， 可能与药物促进红细胞代偿性增生有关， 奥达特罗在临床暴露量下诱导微核形成的可能性不大。生殖毒性：雄性和雌性大鼠吸入奥达特罗 3068μg/kg/d（按暴露量计算，约为临床推荐日吸入剂量下 AUC 的 2322 倍） 未见对生育力的显著影响。 妊娠兔吸入奥达特罗1054μg/kg/d（按暴露量计算，约为临床推荐日吸入剂量下 AUC 的 2731 倍）未见致畸性。奥达特罗可通过大鼠胎盘屏障转运。奥达特罗吸入给药，在 2489μg/kg/d 剂量下（按暴露量计算，约为临床推荐日吸入剂量下 AUC 的 7130 倍）对新西兰兔有致畸作用，可见胎仔心房或心室异常增大或缩小、眼畸形、 胸骨异常； 在974μg/kg/d（按暴露量计算， 约为临床推荐日吸入剂量下AUC 的 1353 倍）剂量下未见明显生殖毒性。 奥达特罗和代谢产物可泌入大鼠乳汁， 是否泌入人乳汁尚不明确。致癌性：在 2 年致癌性试验中，雌性大鼠吸入奥达特罗 25.8μg/kg/d 和 270μg/kg/d（按暴露量计算，约为临床推荐日吸入剂量下 AUC 的 18 倍和 198 倍）可见卵巢系膜平滑肌瘤；雄性大鼠在 270μg/kg/d（按暴露量计算，约为临床推荐日吸入剂量下 AUC 的 230 倍）剂量下未见肿瘤发生。在小鼠 2 年致癌性试验中，雌性小鼠吸入奥达特罗剂量≥76.9μg/kg/d（按暴露量计算，约为临床推荐日吸入剂量下 AUC 的 106 倍）可见子宫平滑肌瘤和平滑肌肉瘤；雄性小鼠在

19

255μg/kg/d（按暴露量计算，约为临床推荐日吸入剂量下 AUC 的 455 倍）剂量下未见肿瘤发生。其他 β2-肾上腺素受体激动剂药物同样可诱导雌性啮齿类动物生殖道平滑肌瘤和平滑肌肉瘤发生率增加。尚不清楚上述发现与人的相关性。

a. 一般介绍当噻托铵（tiotropium）和奥达特罗通过吸入方式联合给药时，两种组份的药代动力学参数与每种活性成份单独给药时的药代动力学参数相似。在治疗浓度范围内噻托铵和奥达特罗的药代动力学呈线性。 重复每日一次吸入给药后，在第 7 天噻托铵达到稳态。每日一次吸入给药，在 8 天后奥达特罗达到稳态，与单次给药相比蓄积达 1.8 倍。b. 药品给药后活性成份的一般特征吸收噻托铵：年轻的健康志愿者在经能倍乐®吸入器吸入药液后， 尿液排泄数据表明约33%的吸入药量进入体循环。口服溶液的绝对生物利用度为 2～3％。研究表明，在经能倍乐®吸入器吸入后 5-7 分钟，噻托铵的血药浓度达到峰值。奥达特罗：健康志愿者吸入奥达特罗后的绝对生物利用度估计约为30%，而给予口服溶液后的绝对生物利用度则低于 1%。通常经能倍乐®吸入奥达特罗 10-20 分钟后血药浓度达到峰值。分布噻托铵的血浆蛋白结合率为 72%，分布容积为 32L/kg。对大鼠的研究表明，噻托铵不会透过血脑屏障达到任何有意义的需要浓度。奥达特罗的血浆蛋白结合率约为 60%，分布容积为 1110L。奥达特罗是 P-gp、OA T1、OA T3和 OCT1 转运蛋白的底物。 奥达特罗不是以下转运蛋白的底物：BCRP、MRP、OA TP2、OA TP8、OATP-B、OCT2 和 OCT3。生物转化噻托铵：代谢程度很低。静注药物后有 74%的剂量以原型药物经尿液排泄，从而证明了这一点。噻托铵是一种酯，经非酶促方式分解为乙醇（N-甲基东莨菪醇）和酸（二噻吩羟基乙酸） ， 二者均不能与毒蕈碱受体结合。 在体外使用人肝脏微粒体和人肝细胞进行的试验表明，另有部分药物（小于静脉给药剂量的 20%）经过依赖细胞色素 P450（CYP）2D6和 3A4 的氧化及随后与谷胱甘肽结合的过程而转化为各种 II 相代谢物。奥达特罗主要通过直接葡萄糖醛酸化和甲氧基团的 O-去甲基化及随后产生的共轭反应进行代谢。 在6 种已确定的代谢产物中， 仅未产生共轭的去甲基化产物 （SOM 1522）可以和 β2-受体结合； 然而， 经长期吸入推荐治疗剂量或高达4 倍推荐剂量后， 在血浆中仍不能检测到此种代谢产物。细胞色素 P450 同功酶 CYP2C9 和 CYP2C8，以及作用可忽略不计的 CYP3A4，均涉及了奥达特罗的 O-去甲基化，同时尿苷二磷酸葡萄糖基转移酶亚型UGT2B7，UGT1A1，1A7 和 1A9 都参与了奥达特罗葡糖苷酸的形成。消除噻托铵：在健康志愿者中总清除率为 880mL/min。静脉给予噻托铵后主要以原型经尿

20

液排泄（74%）。慢阻肺患者在吸入给药达稳态后，18.6%的药量经尿液排出，其余在肠道内未被吸收的药物，会随粪便排出。噻托铵的肾脏清除率超过了肌酐清除率，表明药物可被主动排泄进入尿液。慢阻肺患者吸入给药后噻托铵的有效半衰期范围为 27-45 小时。奥达特罗 ： 奥 达 特 罗 在 健 康 志 愿 者 的 总 清 除 率 为872mL/min，肾脏清除率为173mL/min。[14C]-标记奥达特罗静脉注射给药后，尿液中回收 38%的放射性剂量，粪便中回收 53%。静脉给药后，尿液中回收的奥达特罗原型药物为19%。口服给药后，在尿液中仅回收 9%的放射性活性（0.7%为奥达特罗原型），而大部分（84%）在粪便中回收。静脉注射和口服给药后，超过 90%的剂量分别在 6 天和 5 天内被排泄。奥达特罗吸入后，稳态时健康志愿者在给药间期内通过尿液排出的原型奥达特罗约占剂量的 5-7%。吸入给药后的奥达特罗血浆浓度以多相方式下降，终末半衰期约为45 小时。c. 患者特性噻托铵：正如所有主要经肾脏排泄的药物一样，老年患者的噻托铵肾脏清除率下降与年龄相关（年龄小于 65 岁的慢阻肺患者的清除率为 347mL/min，而年龄大于等于 65 岁的慢阻肺患者的清除率为 275mL/min）。这不会导致 AUC0-6,ss 或 Cmax,ss 值的相应增加。奥达特罗：在一项使用了 2 项对照临床试验（包括 405 名慢阻肺患者和 296 名哮喘患者）的药代动力学数据荟萃分析表明无需因年龄、性别和体重对奥达特罗的全身暴露的影响而进行剂量调整。人种奥达特罗：奥达特罗研究和研究之间的药代动力学数据的比较表明，日本人和其他亚裔较白种人存在全身暴露更高的趋势。在白种人和亚裔进行的长达一年的奥达特罗（奥达特罗的给药剂量达推荐治疗剂量的 2 倍）研究中未发现安全性问题。肾功能不全噻托铵：与肾功能正常的患者（CLcr>80mL/min）相比，具有轻度肾损伤的慢阻肺患者（ CLCR50-80mL/min）在每日一次吸入 噻托铵 达稳态后， AUC0-6,ss 轻微升高（增加1.8-30%） ，而Cmax,ss 相似。与肾功能正常的患者相比，中度至重度肾功能不全的慢阻肺患者（CLCR<50mL/min）静脉给予噻托铵后，总暴露量加倍（AUC0-4h 增加 82%，Cmax 增加52%） ，这已通过吸入干粉后的血药浓度得以证实。奥达特罗：在肾损伤患者中未发现具有临床意义的全身暴露量的升高。肝功能不全噻托铵：肝功能不全预计不会对噻托铵的药代动力学有任何相关影响。噻托铵主要是经肾脏排泄清除（年轻健康志愿者为 74%） ，少量以简单的非酶酯解方式转化成无药理学活性的产物。奥达特罗：无证据表明奥达特罗的消除或蛋白结合率在轻度或中度肝损伤受试者与其健康对照之间存在差异。尚未在重度肝损伤受试者中进行研究。

密闭保存，不得冷冻。请存放于儿童触及不到的安全的地方！

每盒含一个能倍乐®吸入器和一个药瓶，每瓶 60 喷（30 个药用剂量） 。

21

装有药液的药瓶为聚乙烯/聚丙烯材料，配有一个带硅胶密封圈的聚丙烯盖。药瓶被密封于一个铝制圆筒中。

36 个月。使用有效期：自药瓶插入吸入器后 3 个月内使用。

进口药品注册标准：JX20180113

HXXXXXXXX

公司名称：Boehringer Ingelheim International GmbH地 址：Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany (德国)生 产 厂：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG生产地址：Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany (德国)

上海勃林格殷格翰药业有限公司地 址：中国（上海）自由贸易试验区龙东大道 1010 号邮政编码：201203电话号码/产品服务热线：400-820-5907，800-820-5907传真号码：(021) 5080 1530网 址：www.boehringer-ingelheim.com.cn