四价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）

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四价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：四价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）商品名称：佳达修（GARDASIL）英文名称：Recombinant Human Papillomavirus Quadrivalent (Types 6, 11, 16, 18)Vaccine汉语拼音：Sijia Renrutouliubingdu Yimiao (Niangjiu Jiaomu)

本品系用重组酿酒酵母CANADE 3C-5（菌株 1895）分别表达重组人乳头瘤病毒（HPV） 6、11、16、18 型L1 蛋白的病毒样颗粒（VLP），经纯化，添加铝佐剂等制成的四价疫苗。本品为供肌肉注射的无菌制剂。充分摇匀后，本品呈白色混悬液。活性成份：本品每0.5 mL 剂量约含20μg HPV 6 L1 蛋白，40μg HPV 11L1 蛋白，40μg HPV 16 L1 蛋白和20μg HPV 18 L1 蛋白。非活性成份：本品每0.5mL 剂量约含225μg 铝剂（无定形羟基磷酸硫酸铝佐剂），9.56mg 氯化钠，0.78mg L-组氨酸，50μg 聚山梨酯80，35μg 硼酸钠及注射用水。本品不含防腐剂和抗生素。

本品适用于20～45 岁女性。国外已批准本品用于 9～19 岁女孩接种，但目前中国的临床数据有限。尚未证实本品对已感染疫苗所含HPV 型别的人群有预防疾病的效果。随着年龄增长暴露于HPV 的风险升高，因此建议尽早接种本品。

本品适用于预防因高危HPV16/18 型所致下列疾病 （详见

 宫颈癌 2 级、3 级宫颈上皮内瘤样病变（CIN2/3）和原位腺癌 1 级宫颈上皮内瘤样病变（CIN1）第 2 页/共 15 页

国内临床试验尚未证实本品对低危HPV6/11 型相关疾病的保护效果。

0.5 mL/支，0.5 mL/瓶；每0.5mL 剂量约含 20μg HPV6 L1 蛋白，40μg HPV11 L1 蛋白，40μg HPV16 L1 蛋白和 20μg HPV18 L1 蛋白。

1. 本品肌肉注射，首选接种部位为上臂三角肌。2. 本品推荐于0、2 和 6 月分别接种 1 剂次，共接种 3 剂，每剂0.5mL。根据国外临床研究数据，首剂与第2 剂的接种间隔至少为 1 个月，而第2剂与第3 剂的接种间隔至少为 3 个月，所有 3 剂应在一年内完成。尚未确定本品是否需要加强免疫。

1. 本品使用前应充分摇匀。用前充分摇匀以保持疫苗的混悬状态。本品充分摇匀后呈白色混悬液。应在使用前肉眼观察有无颗粒或变色，如出现上述情况，不得使用。2. 本品禁止进行血管内注射。因本品尚未研究皮下或皮内接种，故不作推荐。3. 预填充注射器仅限单次使用，不可重复使用；对于单剂瓶装，每名接种者必须使用单独的无菌注射器和针头。单剂量瓶装的使用：使用不含防腐剂、消毒剂和去污剂的无菌针头和注射器， 从单剂量瓶装中抽取0.5mL 疫苗。 一旦刺入单剂量瓶装中， 应立即抽取疫苗并接种，使用后应将瓶丢弃。单剂量预填充注射器的使用：将注射器内疫苗全部进行注射。

按 国 际 医 学 科 学 组 织 委 员 会(CIOMS) 推 荐 的 发 生 率 表 示 为 ： 十 分 常 见（≥10%） ， 常见 （1%～10%，含1%） ， 偶见 （0.1%～1%，含0.1%） ， 罕见 （0.01%～0.1%，含0.01%） ，十分罕见（＜0.01%） ，对国内外临床研究进行如下描述：1. 国外临床研究汇总 6 项国外的随机、双盲、安慰剂对照临床研究（P007、P013、P015、P016、P018 和 P019） ，共13822 名受试者接种了至少 1 剂本品。其中 6,996 名9～45 岁女性在接种本品后14 天内使用疫苗接种报告卡（VRC）监测对安全性进行评估，其余受试者使用一般监测方法。观察到如下征集性不良反应：第 3 页/共 15 页

全身不良反应十分常见：头痛、发热常见：腹泻、恶心、呕吐、关节痛、肌痛、疲劳、咳嗽偶见：超敏反应、皮疹、荨麻疹局部不良反应十分常见：红斑、疼痛、肿胀常见：瘙痒偶见：硬结以上大部分不良反应程度为轻至中度，且短期内可自行缓解。作为严重不良事件报告的支气管痉挛十分罕见。2. 中国临床试验在国内注册临床保护效力研究（P041）中，共入组3006 名20～45 岁的健康女性，其中1499 名接种了至少 1 剂本品，使用 VRC 监测不良事件。

全身不良反应十分常见：发热、疲劳、肌痛、头痛常见：腹泻、超敏反应、咳嗽、恶心、呕吐偶见：皮疹、荨麻疹、丘疹性荨麻疹局部不良反应十分常见：疼痛、红斑、肿胀常见：硬结、瘙痒3. 国外上市后监测除了上述临床试验中报告的不良反应以外， 本品在国外上市使用后自发报告了以下不良事件。 由于这些事件来自数量难以确定的人群的自发报告， 无法准确地估计其发生频率或确定其与本品接种之间的因果关系。

超敏反应（包括速发过敏反应和类速发过敏反应） 、支气管痉挛、荨麻疹、血管性水肿。

 接种导致的晕厥或血管迷走神经反应（有时还伴有强直-阵挛性发作） 。第 4 页/共 15 页

 急性播散性脑脊髓炎（ADEM） ：接种后数天至2周左右，有可能会出现发热、头痛、惊厥、运动障碍性疾病或意识障碍。 格林巴利综合征：表现为诸如从肢体远端开始的弛缓性麻痹症状、腱反射下降或消失。感染和传染：蜂窝组织炎。血液和淋巴系统：原发性血小板减少性紫癜，淋巴结病。胃肠道消化系统：恶心，呕吐。肌肉骨骼和结缔组织：关节痛、肌痛。全身性异常和接种部位反应：头晕、乏力、寒战、疲劳、不适。已有报道在接种本品后，某些受种者可能会出现不局限于注射部位的剧痛（如肌肉痛、关节痛和皮肤痛） 、麻木、无力感等并且持续较长时间，但发生机制尚未明确。 因此， 如果出现此类异常， 应采取适当的措施， 如到能够进行神经学和免疫学鉴别诊断并提供专业诊疗的医疗机构就诊。

1. 对疫苗的活性成份或任何辅料成份有超敏反应者禁用。2. 注射本品后有超敏反应症状者，不应再次接种本品。

1. 本疫苗接种不能取代常规宫颈癌筛查，也不能取代预防 HPV 感染和性传播疾病的其他措施。 因此， 按照相关部门建议常规进行宫颈癌筛查仍然极为重要。2. 接种本品前医疗人员应询问和审阅受种者的病史（尤其是既往接种史和先前是否发生过与疫苗接种有关的不良反应）并进行临床检查，评估接种本品的获益与风险。本品不推荐用于本说明书

以外人群。3. 与所有注射性疫苗一样，需备好适当的医疗应急处理措施和监测手段，以保证及时处置在接种本品后发生罕见的超敏反应。4. 晕厥反应：任何一剂疫苗接种后可能会出现晕厥（昏厥）， 导致跌倒并受伤，尤其是在青少年及年轻成人中。因此， 建议接种本品后留观至少15 分钟或按接种规范要求。据报道， 接种本品后可能会出现与强直-阵挛性发作和其他癫痫样发作有关的晕厥。 强直-阵挛性发作有关的晕厥通常为一过性， 保持仰卧体位或头低脚高体位， 待脑灌注恢复后症状自行消失。 部分受种者可能在接种前/后出现第 5 页/共 15 页

心因性反应，需采取措施以避免晕厥造成的伤害。5. 乳胶反应：本品预充式注射器的针帽可能含有天然乳胶，会引起乳胶敏感人群的过敏反应。6. 与其他疫苗一样，在受种者患有急性严重发热疾病时应推迟接种本品。若当前或近期有发热症状， 是否推迟疫苗接种主要取决于症状的严重性及其病因。仅有低热和轻度的上呼吸道感染并非接种的绝对禁忌。7. 本品严禁静脉或皮内注射。尚无本品皮下接种的临床数据。8. 血小板减少症患者及任何凝血功能障碍患者接种本品需谨慎，因为此类人群肌肉接种后可能会引起出血。9. 与任何疫苗一样，无法确保本品对所有接种者均产生保护作用。10. 本品仅用于预防用途， 不适用于治疗已经发生的HPV 相关病变， 也不能防止病变的进展。11. 本品不能预防所有高危型 HPV 感染所致病变。尚未证实本品能预防疫苗所含型别以外的其他HPV 感染导致的病变以及非 HPV 引起的疾病。12. 免疫系统受损者可能会降低对主动免疫的抗体应答， 无论这种损害是由使用免疫抑制剂、 遗传缺陷、HIV 感染还是其他原因所导致。与其他疫苗一样， 当上述人群接种本品时，可能无法产生足够的免疫应答。13. 目前尚未完全确定本品的保护时限。 在国外首次接种后的6.7 年（2.8～8.4年）和7.2 年（0.5～8.5 年）持续的临床研究中可观察到本品长期的保护效力。

妊娠目前尚未进行研究评估本品对妊娠期妇女的影响。在妊娠妇女中收集到的有限数据（包括妊娠登记资料、 流行病学研究和临床试验期间的意外妊娠）尚不足以判断接种本品后是否导致发生不良妊娠（包括自然流产）的风险 。妊娠期间应避免接种本品。若女性已经或准备妊娠，建议推迟或中断接种，妊娠期结束后再进行接种。动物实验中没有发现接种本品对生殖、妊娠、胚胎/胎儿发育、分娩或出生后发育造成直接或间接的不良影响。因动物生殖实验并不能完全预测人体的反应，故在本品接种期间应避免妊娠。第 6 页/共 15 页

哺乳期妇女在临床试验中，尚未观察本品诱导的抗体经母乳分泌情况。由于许多药物可经母乳分泌，因此，哺乳期妇女应慎用。

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1. 由于国内尚未进行本品与其他疫苗联合接种的临床试验，目前暂不推荐本品与其它疫苗同时接种。接种本品前三个月内避免使用免疫球蛋白或血液制品。2. 尚无临床证据显示使用镇痛药、抗炎药、抗生素和维生素制剂以及激素类避孕药会影响本品的预防效果。3. 与其他疫苗一样，免疫力低下人群接种本品可能无法诱导充分的免疫应答。与免疫抑制药物 (全身性多剂量的类固醇、抗代谢药、烷化剂、细胞毒性药物)同时使用可能不会产生最佳的主动免疫应答。4. 由于缺乏配伍禁忌研究，因此本品禁止与其他医药产品混合注射。5. 目前尚无临床数据支持本品与其他HPV 疫苗互换使用。

已有注射超过推荐剂量的报告。接种过量报告的不良事件与接种推荐剂量时发生的情况相当。

一、国外临床研究在国外女性人群中开展的临床研究见表 1。表 1 国外 9～45 岁女性人群中开展的临床研究汇总研究[方案号]分期 研究设计和随访时间女性受试者N年龄（岁）研究 1[P005]IIa期随机双盲、安慰剂对照、多中心研究，平均随访4.0 年。 2391 16-26研究 2[P007]IIb期随机双盲、安慰剂对照、多中心、剂量研究。平均随访 3.0 年。 551 16-26研究 3[P0l3]III期随机双盲、安慰剂对照、多中心研究，平均随访3.0 年。 5442 16-26研究 4[P0l5]III期随机双盲、安慰剂对照、多中心研究。平均随访3.0 年。 12157 16-26研究 5[P019] III 期 随机双盲、安慰剂对照、多中心研究。平均随访4.0 年。 3817 24-45第 8 页/共 15 页

研究 6[P018] III 期 随机双盲、安慰剂对照、多中心研究。随访 18 个月。 936 9-15N：入组研究并接种了至少 1 剂的受试者人数。

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1. 本品对 16～26 岁女性人群的 HPV 6、11、16 和 18 型保护效力在当前或既往未感染相应HPV 型别的女性中，对符合方案保护效力(PPE)人群进行有关HPV 6、11、16 和18 的主要保护效力分析，PPE 人群包括符合下列条件的受试者：在入组后1 年内完成所有 3 剂接种；没有严重偏离试验方案并且在试验入组第1 天疫苗相关HPV 血清学阴性并且试验入组第 1 天至第 3 剂疫苗接种后1 个月对同一HPV 型别PCR 检测持续阴性的受试者，从入组第 7 个月后开始评价保护效力。PPE 人群中，本品降低疫苗所含HPV 型别引起的下列疾病发生率：宫颈上皮内瘤样病变（CIN）、宫颈原位腺癌（AIS）、生殖器疣、外阴上皮内瘤样病变（VIN）和阴道上皮内瘤样病变（VaIN），见表2。表 2 本品对 16～26 岁女性人群不同疾病终点的保护效力汇总(PPE 人群)人群 本品 AAHS 对照 保护效力，% (95%置信区间) N 例数 N 例数HPV 16 或 18 相关 CIN 2/3 或 AIS研究 1‡ [P005] 755 0 750 12 100.0 (65.1, 100.0)研究 2 [P007] 231 0 230 1 100.0 (-3744.9, 100.0)研究 3 [P0l3] 2201 0 2222 36 100.0 (89.2, 100.0)研究 4 [P0l5] 5306 2 5262 63 96.9 (88.2, 99.6)合并数据§ 8493 2 8464 112 98.2 (93.5, 99.8)HPV 16 相关 CIN 2/3 或 AIS合并数据§ 7402 2 7205 93 97.9 (92.3, 99.8)HPV 18 相关 CIN 2/3 或 AIS合并数据§ 7382 0 7316 29 100.0 (86.6, 100.0)HPV 16 或 18 相关 VIN 2/3研究 2 [P007] 231 0 230 0 不可评估研究 3 [P0l3] 2219 0 2239 6 100.0 (14.4, 100.0)研究 4 [P0l5] 5322 0 5275 4 100.0 (-50.3, 100.0)合并数据‡ 7772 0 7744 10 100.0 (55.5, 100.0)HPV 16 或 18 相关 VaIN 2/3研究 2 [P007] 231 0 230 0 不可评估研究 3 [P0l3] 2219 0 2239 5 100.0 (-10.1, 100.0)研究 4 [P0l5] 5322 0 5275 4 100.0 (-50.3, 100.0)合并数据§ 7772 0 7744 9 100.0 (49.5, 100.0)HPV 6、11、16 或 18 相关 CIN (CIN 1, CIN 2/3)或 AIS研究 2 [P007] 235 0 233 3 100.0 (-138.4, 100.0)研究 3 [P0l3] 2241 0 2258 77 100.0 (95.1, 100.0)研究 4 [P0l5] 5388 9 5374 145 93.8 (88.0, 97.2)合并数据§ 7864 9 7865 225 96.0 (92.3, 98.2)HPV 6、11、16 或 18 相关生殖器疣研究 2 [P007] 235 0 233 3 100.0 (-139.5, 100.0)研究 3 [P0l3] 2261 0 2279 58 100.0 (93.5, 100.0)研究 4 [P0l5] 5404 2 5390 132 98.5 (94.5, 99.8)合并数据§ 7900 2 7902 193 99.0 (96.2, 99.9)HPV 6 和 11 相关生殖器疣合并数据§ 6932 2 6856 189 99.0 (96.2, 99.9)‡仅评估疫苗的 HPV 16 L1 VLP 成份。第 10 页/共 15 页

§对研究进行的汇总分析是预先计划好的，并且使用类似的研究入选标准。N = 在第 7 个月后至少有一次随访的受试者数量。注 1：根据随访人时对点估计值及置信区间进行调整。注 2：表中的第 1 项分析（即 HPV 16 或 18 相关的 CIN 2/3, AIS 或更严重疾病）是疫苗研究项目的主要终点。注 3： 本表不包括非疫苗 HPV 型别所导致的病例。AAHS 对照 = 无定型羟基磷酸硫酸铝盐

尚未证实本品对既往暴露于疫苗所含HPV 型别的人群有预防疾病的效果。2. 本品对 27～45 岁女性人群的 HPV 6、11、16 和 18 型保护效力在研究5 [P019]中评估了3253 名27-45 岁女性接种本品后对HPV 6，11，16 或18 的相关持续感染、生殖器疣、任何分级外阴和阴道不典型病变、任何分级CIN，AIS 和宫颈癌的复合终点保护效力。以复合终点作为保护效力的有效性结论主要根据对持续感染的预防作用，如表3 所示。表 3 在 27～45 岁的女性人群的保护效力（疫苗相关 HPV 型别阴性人群）HPV 6、11、16 或18 相关的终点本品 AAHS 对照 保护效力， ％ （95％置信区间）N 病例数 N 病例数持续感染 1550 20 1547 100 80.5（68.3, 88.6)CIN（任何分级） 1555 3 1551 21 85.8 （52.4, 97.3）CIN 2/3、 原位腺癌或宫颈癌1555 3 1551 7 57.4 (-86.9, 92.9)生殖器疣 1571 1 1565 8 87.6 （7.3, 99.7）疫苗相关 HPV 型别阴性人群： 至少接种 1 剂、在第 1 天未感染疫苗相关 HPV 型别（即血清学阴性和PCR 阴性）的受试者。在第 1 剂接种后 1 个月开始病例计数。N =第 1 天后至少有 1 次随访的受试者数量 。AAHS 对照= 无定型羟基磷酸硫酸铝盐。目前尚未证实本品在27～45 岁的女性中预防HPV 16和18 相关的CIN 2/3、AIS 或宫颈癌的有效性。未证实本品在 27～45 岁的女性中对非疫苗包含 HPV 型别相关CIN 2/3、AIS 或宫颈癌的有效性。3. 免疫原性结果目前尚未确定本品接种产生的HPV 抗体保护水平（界值）。应用竞争性Luminex 免疫分析法（cLIA）（由 MSD 公司研发）测定了针对HPV-6、HPV-11、HPV-16 和HPV-18 的免疫应答。由于检测方法的特异性，不适合进行型别间的相互比较或与其他检测方法进行比较。第 11 页/共 15 页

2至8°C避光贮存，不可冷冻。自冷藏室中取出后，应尽快接种。

1 支/盒，每个包装中包括1 个单剂量（0.5mL）预填充注射器和1 个针头。10 支/盒，每个包装中包括 10 个单剂量（0.5mL）预填充注射器和 10 个针头。

1 瓶/盒，每个包装中包括1 个单剂量（0.5mL）西林瓶。10 瓶/盒，每个包装中包括10 个单剂量（0.5mL）西林瓶。

36 个月

公司名称：Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty Ltd第 15 页/共 15 页

地址：54-68 Ferndell Street South Granville NSW 2142, Australia生产厂名称：Merck Sharp & Dohme Corp., U.S.A.地址：770 Sumneytown Pike West Point Pennsylvania 19486, U.S.A.

包装厂名称：Merck Sharp & Dohme B.V.地址：Waarderweg 39 Haarlem 2031 BN Netherlands

包装厂名称：Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty Ltd地址：54-68 Ferndell Street South Granville NSW 2142, Australia国内联系方式电话：021-22118888传真：021-22118899