地氯雷他定片

本品活性成分为：地氯雷他定分子式：C19H19ClN2分子量：310.83

5 mg。

用于缓解慢性特发性荨麻疹及过敏性鼻炎的相关症状。

成人及 12 岁或 12 岁以上的青少年：口服，每日一次，每次 1 片。进食不影响服药效果。对于患有间歇性过敏性鼻炎(症状发作每周少于 4 天或病程少于 4 周)的患者来说，首先应对患者的患病史进行评估，然后再安排治疗，并且当患者复发的症状消除并恢复后，应该停止治疗。而对于患有持续性过敏性鼻炎(症状发作每周 4 天或超过 4 天且病程大于 4 周)的患者来说，建议在急性发作期对患者进行连续治疗。

地氯雷他定对 12 岁以下的儿童患者的有效性和安全性尚未确定。

安全性总结在一系列以过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹为适应症的临床试验中，患者按每天 5 毫克的推荐剂量服用地氯雷他定，试验组不良反应发生率比安慰剂组高 3%。超过安慰剂组的最常见不良反应为疲倦(1.2%)，口干(0.8%)和头痛(0.6%)。在一项有 578 名年龄在 12-17 周岁青少年受试者参加的临床试验中，最常见的不良反应为头痛；在地氯雷他定治疗组中有 5.9% 的患者发生，而在安慰剂治疗组中有 6.9% 发生。不良反应列表下表列出了超过安慰剂的本品临床试验不良反应发生率和上市后报告的其他不良反应发生率。发生率定义：十分常见( ≥ 1/10)、常见( ≥ 1/100 到<1/10)、偶见( ≥ 1/1,000 到<1/100)、罕见( ≥ 110,000 到<1/1000)、十分罕见(<1/10000)和未知(无法从可用数据中估计)。儿科人群上市后儿科患者中报告的其他不良反应有 QT 间期延长、心律失常、心动过缓、行为异常和攻击性,这些不良反应的发生率不明。

对本品活性成份或辅料过敏者禁用。

未见地氯雷他定对驾驶及操作机器的能力造成影响。然而需向患者说明，有极少数的患者出现困倦现象，这样会影响他们的驾驶和使用机械的能力。严重肾功能不全患者慎用。对于存在罕见的遗传性半乳糖不耐受，Lapp 乳糖酶缺乏或葡萄糖半乳糖吸收不良的患者来说，不宜服用该种药品。地氯雷他定应慎用于具有癫痫病史或家族史的患者。特别是幼儿，在地氯雷他定治疗期间可能更容易癫痫发作。治疗时，如果患者癫痫发作，医疗保健提供者可能会考虑停用地氯雷他定。

地氯雷他定是一种非镇静性的长效组胺拮抗剂，具有强效、选择性的拮抗外周 H1-受体的作用。已证实地氯雷他定具有抗过敏、抗组胺及抗炎作用。因为地氯雷他定口服后不进入中枢神经系统，故可选择性阻断外周组胺 H1-受体。体外研究表明，除抗组胺作用外，地氯雷他定还显示出抗过敏和抗炎作用。这些研究表明地氯雷他定可以抑制过敏性炎症初期及进展期的多个环节，包括抑制来自人肥大细胞/嗜碱粒细胞的促炎症反应细胞因子诸如：IL-4、IL-6、IL-8 和 IL-IL13 的释放，同时抑制内皮细胞上黏附分子如选择蛋白 P 的表达。这些观察结果的临床相关性还有待于进一步证实。在地氯雷他定 20 mg/日 × 14 日的多剂量的临床试验中，未发现有统计学或临床相关意义的心血管作用。在临床药理学试验中，服用地氯雷他定 45 mg/日(临床剂量的 9 倍) × 10 日，未见 QTc 间期延长。地氯雷他定不易透过中枢神经系统。在推荐剂量 5 mg/日下嗜睡反应发生率不超过安慰剂。临床试验中，即使在 7.5 mg/日剂量下，地氯雷他定也不会影响智力操作性能。在一项对成人进行的单剂量研究中，地氯雷他定 5 mg 不影响飞行表现的标准指标，包括主观嗜睡的加剧或与飞行有关的任务。临床药理学试验中，地氯雷他定与酒同服并不加剧嗜睡或酒精对行为能力的损害作用。无论是单独服用还是与酒同服，地氯雷他定组和安慰剂组在精神运动试验方面均无显著差别。对于过敏性鼻炎患者，本品可有效缓解过敏性鼻炎的症状，如打喷嚏、流涕和鼻痒；鼻粘膜充血/鼻塞；眼痒、流泪和充血；腭痒。本品可在 24 小时内有效地控制以上症状。本品在年龄 12-17 周岁的青少年受试者中的有效性临床研究资料有限。过敏性鼻炎除了可分为季节性和常年性之外，还可根据症状的持续时间分为间歇性过敏性鼻炎和持续性过敏性鼻炎间歇性过敏性鼻炎每周发作少于四天或病程少于四周。持续性过敏性鼻炎每周发作四天或超过四天，且病程大于四周。在两项为期 4 周的对季节性过敏性鼻炎并发哮喘患者进行的临床试验中，地氯雷他定能有效缓解季节性过敏性鼻炎的症状(流涕、鼻塞、鼻痒及打喷嚏；眼痒及烧灼感；流泪；充血；腭痒或耳痒及哮喘的症状(咳嗽、喘鸣及呼吸困难)，并能减少β受体激动剂的使用地氯雷他定组和安慰剂组的第一秒用力呼气量(FEV1)均未改变。对过敏性鼻一结膜炎患者的问卷调查表明，地氯雷他定片能够有效缓解季节性过敏性鼻炎患者的负担，能够显著改善症状所造成的日常不便。在为期六周的两项安慰剂对照治疗的临床试验中，对于患有慢性特发性荨麻疹的患者，本品可缓解瘙痒并减少荨麻疹的大小和数量，疗效在首次给药间隔时即显现出来。在每一项试验中，治疗作用可以维持超过 24 小时给药间隔。与其他抗组胺药物治疗慢性特发性荨麻疹的临床试验相似，对抗组胺剂没有反应的少数患者被排除在外。55% 的接受地氯雷他定治疗组中的患者中瘙痒症状得到改善的约 50% 以上，而在安慰剂治疗组中，则只有 19% 的患者的瘙痒症状得到改善。经四级评级评估法测评，使用本品进行治疗也能够明显减少对患者睡眠和日间活动机能的干扰。

地氯雷他定口服后 30 分钟可测得其血浆浓度，吸收较好，约 3 小时后达到血药峰浓度，终末半衰期约为 27 小时。地氯雷他定的蓄积程度与其半衰期( 约 27 小时 )及每日一次的服药次数一致。地氯雷他定的生物利用度在 5 mg-20 mg 范围内与剂量成正比。在一项药代动力学试验中，患者的基本信息与普通季节性过敏性鼻炎患者人群相似，其中有 4% 的受试者达到了较高的地氯雷他定血药浓度。这一比例依人种不同而有所变化。在给药 7 小时时，地氯雷他定血药浓度可高达 3 倍,其终末半衰期约为 89 小时。这些受试者的安全性情况与一般人群没有差异。地氯雷他定可与血浆蛋白中等程度结合(83%-87%)。每日一次服用地氯雷他定( 5 mg-20 mg )14 天，未见有临床相关意义的药物蓄积。尚未确立地氯雷他定代谢对酶的依赖性，因而不完全排除其与其他药物间的相互作用。与 CYP3A4 及 CYP2D6 的特异性抑制剂的体内试验表明，这些酶在地氯雷他定的代谢中并不重要。地氯雷他定不抑制 CYP3A4 或 CYP2D6，而且也不是 P-糖蛋白的底物或抑制剂。在一项服用 7.5 毫克地氯雷他定的单剂量试验中，食物( 高脂肪、高热量早餐 )对地氯雷他定的分布无影响。在另一研究中，葡萄柚汁对地氯雷他定的分布无影响。肾损害患者在一项单剂量研究和一项多剂量研究中,比较了慢性肾功能不全(CRI)患者与健康受试者中地氯雷他定的药代动力学特性。在单剂量研究中，轻中度 CRI 受试者与重度 CRI 受试者的地氯雷他定暴露水平分别大约是健康受试者的 2 倍和 2.5 倍多。在多剂量研究中，第 11 天后地氯雷他定的暴露水平达到稳态，且轻中度 CRI 受试者和重度 CRI 受试者的暴露水平分别大约为健康受试者的 1.5 倍多和 2.5 倍多。在这两项研究中，地氯雷他定和 3 羟基地氯雷他定暴露水平的变化(AUC 和 Cmax)临床上并不相关。

大鼠经口给药剂量达 250 mg/kg 出现死亡，小鼠经口给药 LD50为 353 mg/kg。猴经口给药剂量达 250 mg/kg 时，未出现死亡。遗传毒性：在回复突变试验(沙门氏菌/肠杆菌哺乳动物微粒体细菌基因突变实验)和染色体畸变试验(人外周血淋巴细胞诱裂性试验和小鼠骨骼微核试验)中，未见本品有潜在遗传毒性。

本品经口给药剂量达 24 mg/kg/(地氯雷他定及其代谢物的暴露量约为临床日推荐口服剂量下 AUC 的 130 倍时，对雌性大鼠生育力无影响；经口给药剂量达 12 mg/kg(地氯雷他定的暴露量约为临床日推荐口服剂量下 AUC 的 45 倍)时，出现雌鼠受孕率下降、雄鼠精子数减少、精子活力降低和睾丸组织学改变，表明雄性大鼠生育力降低；经口给药剂量为 3 mg/kg/日(地氯雷他定及其代谢物的暴露量约为临床日推荐口服剂量 AUC 的 8 倍)时，对大鼠生育力无影响。大鼠和家兔经口给予本品，剂量分别达 48 和 0 mg/kg/日(地氯雷他定及其代谢物的暴露量约为临床日推荐口服剂量 AUC 的 210 和 230 倍时，未见致畸作用。雄性大鼠给药剂量为 24 mg/kg(地氯雷他定及其代谢物的暴露量约为临床日推荐口服剂量下 AUC 的 120 倍)时，可见植入前丢失率增加、植入数和胚胎数减少：给药剂量为 9 mg/kg/日地氯雷他定及其代谢物的暴露量约为临床日推荐口服剂量下 AUC 的 50 倍或以上时，可见仔鼠体重减轻和翻正反射减慢；给药剂量为 3 mg/kg/日(地氯雷他定及其代谢物的暴露量约为临床日推荐口服剂量下 AUC 的 7 倍)时，本品对仔鼠发育无影响。但目前尚无充分的和严格对照的孕妇临床研究资料，因为动物生殖试验并不总能预测人的反应，除非确实需要，在怀孕期间不应使用本品本品可通过乳汁分泌，因此应根据该药对母亲的重要性决定是否停止哺乳或停药。

通过氯雷他定的研究对本品的潜在致癌性进行了评估小鼠和大鼠分别连续经口给予氯雷他定 18 个月和 2 年，雄性小鼠给药剂量达 40 mg/kg/日(地氯雷他定及其代谢物的暴露量约为临床日推荐口服剂量下 AUC 的 3 倍)时，肝细胞瘤(包括腺瘤和癌)的发生率明显高于对照组雄性大鼠给药剂量为 10 mg/kg/日(地氯雷他定及其代谢物的暴露量约为临床日推荐口服剂量下 AUC 的 7 倍)，雌性和雄性大鼠给药剂量为 25 mg/kg/日时，肝细胞瘤发生率显著升高。以上发现与地氯雷他定长期给药的临床相关性尚不明确。

Merck Sharp & Dohme B.V.