地舒单抗注射液

恒盖®（地舒单抗注射液）是普罗力®（地舒单抗注射液）的生物类似药1

地舒单抗注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：地舒单抗注射液商品名称：恒盖®英文名称：Denosumab Injection汉语拼音：Dishu Dankang Zhusheye

活性成份：地舒单抗（RANK 配体的免疫球蛋白 G2 全人源单克隆抗体） 。辅料：冰醋酸、山梨醇、氢氧化钠和注射用水。

应为无色或淡黄色澄明液体，可带轻微乳光。

用于骨折高风险的绝经后妇女的骨质疏松症。在绝经后妇女中，本品可显著降低椎体、非椎体和髋部骨折的风险。用于骨折高风险的男性骨质疏松症。

60mg（1.0ml）/支（预充式注射器）

本品的推荐剂量为 60mg，单次皮下注射，每 6 个月给药一次，注射部位为大腿、腹部或上臂部。患者必须充分补充钙和维生素 D（见

）。尚未确定接受骨质疏松症抗骨吸收治疗 （包括地舒单抗和双膦酸盐） 的最佳

1生物类似药是指支持此生物制品获得上市批准的数据已证明该生物制品与国家药品监督管理局批准的参照药高度相似， 并且没有临床意义上的差异。 本品说明书与原研产品说明书保持一致。总治疗时间。 应基于个体患者的风险获益比， 定期评估是否需要继续治疗， 尤其是接受 5 年及以上治疗后（见

）。肾功能损害患者肾功能损害患者不需要调整剂量 （见

中与钙监测相关的推荐意见)。肝功能损害患者尚未在肝功能损害患者中研究地舒单抗的安全性和有效性（见

）。老年用药（年龄≥65 岁）老年患者不需要调整剂量。给药途径皮下给药，应由医务人员实施。在给药前应检查溶液。 如果含有颗粒、 浑浊或变色， 请勿注射。 本品禁止摇晃。为避免注射部位不适，应在注射前使预充式注射器达到室温（最高 25℃），并缓慢注射。请注射预充式注射器中的全部药液。应该按照当地有关规定处理任何未使用的药品或废弃物。由于未开展相容性研究，本品禁止与其他药品混合。

安全性特性总结本品最常见（见于大于 1/10 的患者）的不良反应包括骨骼肌肉疼痛和肢体疼痛。 在使用本品的患者中已有偶见的蜂窝织炎病例以及罕见的低钙血症、 超敏反应、 颌骨骨坏死和非典型股骨骨折病例的报告 （见

和

-特定不良反应的描述)。不良反应列表下表 1 中的数据描述了包括骨质疏松症患者在内的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验报告的和/或自发报告的不良反应。对不良反应进行分类 （见表1） ： 十分常见 （≥1/10） 、 常见 （≥1/100 至＜1/10）、偶见 （≥1/1，000 至＜1/100） 、 罕见 （≥1/10，000 至＜1/1，000） 、 十分罕见 （＜1/10，000） 和未知 （无法根据现有数据估计） 。 在各频率分组和系统器官分类中，按严重性从高到低列出不良反应。表 1 包括骨质疏松症在内的患者报告的不良反应MedDRA 系统器官分类 频率分类 不良反应感染及侵染类常见常见偶见偶见偶见尿路感染上呼吸道感染憩室炎 1蜂窝织炎 1耳部感染免疫系统疾病 罕见罕见药物性超敏反应 1速发严重过敏反应 1代谢及营养类疾病 罕见 低钙血症 1各类神经系统疾病 常见 坐骨神经痛胃肠系统疾病 常见常见便秘腹部不适皮肤及皮下组织类疾病常见常见常见偶见十分罕见未知皮疹湿疹脱发苔藓样药疹 1高敏性血管炎药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状（DRESS）综合征各种肌肉骨骼及结缔组织疾病十分常见十分常见偶见罕见罕见未知肢体疼痛骨骼肌肉疼痛 1终止地舒单抗治疗后多发性椎体骨折 3颌骨骨坏死 1非典型股骨骨折 1外耳道骨坏死 21 见“特定不良反应的描述”部分2 见

3 特别是对于具有椎体骨折史的患者在对所有Ⅱ期和Ⅲ期安慰剂-对照研究数据进行的一项汇总分析中， 地舒单抗组流感样疾病的粗发生率为 1.2％， 安慰剂组为0.7％。 尽管汇总分析观察到了这一失衡，但分层分析则未观察到。特定不良反应的描述低钙血症在两项绝经后骨质疏松症妇女 Ⅲ期安慰剂对照临床试验中，大约 0.05％(2/4050)患者的血清钙水平在给予本品后下降 （低于1.88mmol/L)。 在男性骨质疏松症 III 期安慰剂对照临床试验中未报告血清钙水平下降（低于 1.88 mmol/L）。在上市后环境下， 罕见的重度症状性低钙血症病例主要报告自接受本品治疗的低钙血症高风险的患者， 大部分病例在开始治疗后的最初数周内发生。 重度症状性低钙血症临床表现包括 QT 间期延长、 手足搐搦、 惊厥发作和精神状态改变（见

） 。 在地舒单抗临床研究中， 低钙血症的症状包括感觉异常或肌肉僵硬、颤搐、痉挛和肌肉痛性痉挛。皮肤感染在Ⅲ期安慰剂对照临床试验中，绝经后骨质疏松症妇女（安慰剂 [1.2％，50/4041]， 地舒单抗[1.5％，59/4050]）， 骨质疏松症男性 （安慰剂 [0.8%，1/120]，地舒单抗 [0%，0/120]） ， 安慰剂组和地舒单抗组的皮肤感染总发生率相似。0.1％（3/4041）接受安慰剂治疗的绝经后骨质疏松症妇女和 0.4％（16/4050）接受地舒单抗治疗的妇女报告了导致住院的皮肤感染。这些病例主要为蜂窝织炎。颌骨骨坏死（ONJ）颌骨骨坏死罕有报告， 在23148 例包括骨质疏松症在内患者参与的临床试验中仅有 16 例患者发生（见

） 。在这些ONJ 病例中，有 13 例是在地舒单抗治疗长达 10 年后的Ⅲ期临床研究扩展期发生的。在地舒单抗治疗组中，ONJ 发生率分别为：3 年，0.04%；5 年，0.06%；10 年，0.44%。ONJ 的发生风险可能随着地舒单抗暴露时间的延长而升高。非典型股骨骨折在骨质疏松症临床试验中， 在接受本品治疗的患者中罕有非典型股骨骨折报告（见

）。憩室炎在绝经后骨质疏松症妇女中， 报告发生了憩室炎， 地舒单抗组和安慰剂对照组间发生率相当。 在绝经后骨质疏松症妇女和骨质疏松症男性中， 憩室炎的发生率相当。药物相关超敏反应在上市后环境下， 在接受本品治疗的患者中已有罕见的药物相关超敏反应事件的报告，包括皮疹、荨麻疹、面部肿胀、红斑和速发严重过敏反应。骨骼肌肉疼痛在上市后环境下， 在接受本品治疗的患者中已有骨骼肌肉疼痛的报告， 包括重度病例。 在临床试验中， 地舒单抗和安慰剂组中骨骼肌肉疼痛均十分常见。 因骨骼肌肉疼痛而停止治疗的情况偶见。苔藓样药疹在上市后临床使用中， 接受本品治疗的患者中已有苔藓样药疹 （例如扁平苔藓样反应）的报告。其他特殊人群用药儿童患者本品禁用于儿童患者（＜18 岁） 。在儿童患者中已有报道严重的高钙血症。部分临床试验中的个例报告并发急性肾损伤。肾功能损害患者在临床研究中，重度肾功能损害患者（肌酐清除率＜30ml/min）或接受透析的患者在未补充钙的情况下发生低钙血症的风险更高。 摄入足够的钙和维生素D对重度肾功能损害或接受透析的患者至关重要（见

）。免疫原性在临床研究中， 未观察到地舒单抗的中和抗体。 使用一种灵敏的免疫分析方法检测时， 接受地舒单抗治疗长达5 年患者中， 非中和性结合抗体的阳性率＜1％，未见结合抗体改变药代动力学、毒性或临床疗效的证据。

对活性成份或任何辅料成份（见

）过敏者禁用。低钙血症（见

）。

补充钙和维生素 D对于所有患者，摄入足够的钙和维生素 D 至关重要。使用注意事顶低钙血症识别存在低钙血症风险的患者至关重要。 在开始治疗前必须通过摄入足够的钙和维生素 D 来纠正低钙血症。推荐在每次给药前，以及在易于出现低钙血症的患者首次给药后 2 周内对其钙水平进行临床监测。 如果任何患者在治疗期间出现低钙血症疑似症状 （见

） ， 应测定钙水平。 应鼓励患者报告提示低钙血症的症状。已有上市后重度症状性低钙血症的报告 （见

） ， 多数病例在治疗开始后的最初数周内出现，但也可在更晚时间发生。糖皮质激素合并治疗也是导致低钙血症的额外危险因素。肾功能损害重度肾功能损害患者 （肌酐清除率＜30ml/min） 或接受透析的患者发生低钙血症的风险更高。 随着肾功能损害程度的加重， 低钙血症伴甲状旁腺素水平升高的风险增加。因此，摄入足够的钙、维生素 D 和定期监测钙水平对这类患者尤其重要。皮肤感染接受本品治疗的患者可能会发生导致住院的皮肤感染（主要为蜂窝织炎）(见

)。如果出现蜂窝织炎的症状和体征，建议患者立即就医。颌骨骨坏死（ONJ）在因骨质疏松症而接受本品治疗的患者中罕有 ONJ 报告 （见

）。口腔内有未愈合的开放性软组织病变的患者应推迟开始治疗 /新疗程的时间。对于存在合并危险因素的患者， 建议在开始地舒单抗治疗前进行预防性牙科检查和个体获益/风险评估。在评估患者发生 ONJ 的风险时应考虑以下危险因素： 药品抑制骨质吸收的能力（抑制能力越强，风险越高） 、给药途径（胃肠外给药的风险更高）和抗骨吸收治疗药物的累积剂量。 肿瘤、合并症（例如贫血、凝血障碍、感染） 、吸烟。 合并治疗：皮质类固醇、化疗、血管生成抑制剂、头颈部放疗。 口腔卫生不佳、牙周疾病、义齿契合度不佳、牙病史、侵入性牙科手术（例如拔牙） 。鼓励所有患者在地舒单抗治疗期间保持良好的口腔卫生、 接受常规口腔检查和立刻报告任何口腔症状 （例如牙齿活动、 疼痛或肿胀、 口腔溃疡不愈合或分泌物）。治疗期间，仅应在慎重考虑后行侵入性牙科手术，并应避免邻近本品给药时间。治疗医师应与具有 ONJ 治疗经验的牙医或口腔外科医师密切合作，制定发生 ONJ 患者的管理计划。如可行，应考虑暂时中断治疗，直到病症消退和相关危险因素缓解。外耳道骨坏死地舒单抗已有外耳道骨坏死的报告。 外耳道骨坏死的可能危险因素包括使用类固醇和化疗和/或局部危险因素（例如感染或创伤） 。在接受地舒单抗治疗且出现耳部症状 （包括慢性耳部感染） 的患者中， 应考虑发生外耳道骨坏死的可能性。非典型股骨骨折在接受地舒单抗治疗的患者中已有发生非典型股骨骨折的报告 （见

)。非典型股骨骨折可在几乎没有创伤的情况下发生 在股骨转子下和股骨干区域。 这些事件有特定影像学表现。 在某些合并症患者中 （例如维生素D 缺乏、类风湿性关节炎、 低磷酸酶血症)和使用特定药物 （例如双膦酸盐、 皮质类固醇、质子泵抑制剂） 的患者中也已有非典型股骨骨折的报告。 这些事件也曾在未接受抗骨吸收药物治疗的情况下发生。 所报告的与双膦酸盐相关的类似骨折通常为双侧； 因此发生股骨干骨折且接受地舒单抗治疗的患者应检查对侧股骨。 在对疑似有非典型股骨骨折的患者进行基于个体获益风险评估之前， 应考虑中断本品治疗。在地舒单抗治疗期间，建议患者报告新发或不寻常的股部、髋部或腹股沟疼痛。应评估出现此类症状的患者有无不完全股骨骨折。终止本品治疗后多发性椎体骨折（MVF）在终止本品治疗后可能会发生多发性椎体骨折（MVF），特别是对于有椎体骨折史的患者。 建议患者在没有医生建议的情况下不要中断本品治疗。 在终止本品治疗前应评估个体获益/风险。如果终止本品治疗，应考虑改用另外一种抗骨吸收的治疗药物。长期抗骨吸收治疗长期抗骨吸收治疗 （包括地舒单抗和双膦酸盐） 可能导致不良结局的风险增加， 例如显著抑制骨重建引起的颌骨骨坏死和非典型股骨骨折（见

）。使用其他含地舒单抗制剂的合并治疗正在接受本品治疗的患者不应接受其他含地舒单抗的药物的合并治疗（预防成人实体瘤骨转移的骨骼相关事件）。儿童患者中的高钙血症本品禁用于儿童患者（<18 岁） 。在儿童患者中已有报道严重的高钙血症。部分临床试验中的个例报告并发急性肾损伤。辅料警告本品每毫升溶液含有 47mg 山梨醇。应考虑合并接受含山梨醇（或果糖）产品及饮食摄入山梨醇（或果糖）的叠加效应。本品每 60mg 含钠量低于 1mmol（23mg），即基本上“无钠”。本品对驾驶车辆和使用机械的能力没有影响或影响可忽略。

妊娠期用药尚无孕妇使用地舒单抗的数据或数据尚不充分。 孕妇和有生育能力且未进行避孕的女性禁用本品。动物研究表明本品具有生殖毒性（见

)。建议女性患者避免在接受本品治疗期间及治疗结束后至少 5 个月内怀孕。 由于单克隆抗体透过胎盘转运会随着妊娠的进展逐渐增加， 妊娠晚期的量最大， 因此本品的任何效应可能在妊娠中期和晚期更大。哺乳期用药尚不清楚地舒单抗能否经人乳分泌。 由于本品可能会对哺乳婴儿导致不良反应，应决定停止哺乳，还是停止 本品治疗。应权衡哺乳对新生儿 /婴儿获益以及本品治疗对女性患者的获益，然后决定停止哺乳，还是停止本品治疗。生育力尚无地舒单抗对人类生育力影响的数据。

由于存在严重的高钙血症以及潜在的骨骼生长抑制和牙齿萌出缺乏的安全性问题，本品不应用于 18 岁以下的儿童。 （见

及

）。

老年患者与年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。在年龄 75 岁以上绝经后骨质疏松症妇女中， 本品可降低新发椎体骨折（64％）和非椎体骨折（16％）发生率。 在一项事后分析中， 本品也可降低髋部骨折发生率（62％）。

在一项相互作用研究中， 本品对咪达唑仑 （经细胞色素P450 3A4[CYP3A4]代谢）的药代动力学无影响。这表明本品不会影响经 CYP3A4 代谢的药物的药代动力学。没有地舒单抗与激素替代治疗药物 （雌激素） 合用的临床数据； 但认为发生药效学相互作用的可能性很低。在绝经后骨质疏松症妇女中， 根据一项转换研究的数据 （阿仑膦酸钠转换到地舒单抗)，先前阿仑膦酸钠治疗对地舒单抗药代动力学和药效学无影响。

没有药物过量的临床研 究经验。地舒单抗在临床研究中的用药剂量高达180mg 每 4 周一次（6 个月的累积剂量高达 1080mg），未观察到其他不良反应。

在绝经后骨质疏松症妇女中的临床有效性和安全性在绝经后骨质疏松症妇女中开展的全球 III 期有效性和安全性研究在基线腰椎或全髋骨密度（BMD）T 评分在-2.5 和-4.0 之间，且主要骨质疏松性骨折与髋部骨折 10 年平均绝对骨折概率分别为 18.60%（十分位数：7.9-32.4%）和 7.22%（十分位数：1.4-14.9%）的绝经后妇女（7808 名年龄 60-91岁的妇女，其中 23.6%具有再发性椎体骨折）中研究了本品每 6 个月给药一次，连续治疗 3 年时的有效性和安全性。 患有其他疾病或接受可能影响骨骼的治疗的女性被排除在本项研究之外。女性患者每天补充钙（至少 1000 mg）和维生素 D（至少 400 IU）。对椎体骨折的影响在治疗的第 1、2 和 3 年，本品可显著降低新发椎体骨折风险（p < 0.0001）（见表 2）。表 2 地舒单抗对新发椎体骨折风险的影响骨折女性比例（%） 绝对风险下降（%）（95% CI）相对风险下降 （%）（95% CI） 安慰剂N=3,906地舒单抗N=3,9020-1 年 2.2 0.9 1.4 （0.8, 1.9） 61 （42, 74) **0-2 年 5.0 1.4 3.5 （2.7, 4.3） 71 （61,79）**0-3 年 7.2 2.3 4.8（3.9, 5.8） 68 （59, 74）**p<0.0001, **p<0.0001–探索性分析对髋部骨折的影响接受地舒单抗治疗 3 年后，髋部骨折风险相对下降了 40%（绝对风险下降0.5%）（p < 0.05） 。在第3 年，安慰剂组髋部骨折发生率为 1.2%，地舒单抗组为0.7%。在一项针对>75 岁妇女的事后分析中，地舒单抗组的相对风险下降了 62%（绝对风险下降 1.4%，p < 0.01）。对所有临床骨折的影响本品可显著降低所有类型/组别的骨折（见表 3）。表 3 第 3 年地舒单抗对临床骨折风险的影响骨折女性比例（%）+ 绝对风险下降（%）（95% CI）相对风险下降 （%)（95% CI） 安慰剂N=3,906地舒单抗N=3,902任何临床骨折 1 10.2 7.2 2.9 （1.6, 4.2） 30 （19, 41）***临床椎体骨折 2.6 0.8 1.8 （1.2, 2.4） 69 （53, 80）***非椎体骨折 2 8.0 6.5 1.5 （0.3, 2.7） 20 （5, 33）**主要非椎体骨折 3 6.4 5.2 1.2 （0.1, 2.2） 20 （3, 34）*主要骨质疏松性骨折 4 8.0 5.3 2.7 （1.6, 3.9） 35 （22, 45）****p ≤0.05； **p = 0.0106（包含在多重性校正中的次要终点）,***p ≤0.0001+ 基于 3 年 Kaplan-Meier 估计值的事件发生率。1 包括临床椎体骨折和非椎体骨折。2 不包括椎体、颅骨、面部、下颌、掌骨和手指指骨与足趾趾骨骨折。3 包括骨盆、股骨远端、胫骨近端、肋骨、肱骨近端、前臂和髋部骨折。4 根据 WHO 定义，包括临床椎体、髋部、前臂和肱骨骨折。在基线股骨颈 BMD≤-2.5 的妇女中，本品可降低非椎体骨折风险（相对风险下降 35%，绝对风险下降 4.1%，p < 0.001，探索性分析） 。无论 10 年基线骨折风险如何，本品 3 年内新发椎体骨折、髋部骨折和非椎体骨折的发生率均一致降低。对骨密度的影响在治疗第 1、2 和 3 年，与安慰剂相比，地舒单抗组中所有测量的临床部位的 BMD 均升高。在第 3 年，地舒单抗组腰椎 BMD 升高 9.2%，全髋 BMD 升高6.0%， 股骨颈BMD 升高 4.8%， 髋部转子BMD 升高 7.9%， 桡骨远端1/3 处 BMD升高 3.5%，全身 BMD 升高 4.1%（均 p < 0.0001）。在观察停止地舒单抗治疗后的影响的临床研究中， BMD 在末次给药后 18个月内大致恢复至治疗前水平， 并保持高于安慰剂组。 这些数据表明地舒单抗需要连续治疗方可维持治疗作用。重新开始地舒单抗治疗可使 BMD 升高，且与首次治疗时相似。治疗绝经后骨质疏松症的开放标签扩展研究共 4550 名在上述关键性研究中错过试验用药给药不超过 1 次并完成了第 36个月研究访视的妇女（地舒单抗组 2343 名，安慰剂组 2207 名）同意入组这项 7年、多国、多中心、开放标签、单组、扩展研究来评价地舒单抗的长期安全性和有效性。 在扩展研究中， 所有女性患者每6 个月接受一次地舒单抗 60 mg 治疗，同时每天补充钙 （至少1g） 和维生素D（至少 400 IU） 。 共有2626 名受试者 （扩展研究中 58%的女性，即关键研究中 34%的女性）完成本项扩展研究。在接受地舒单抗治疗长达 10 年的患者中，与关键研究的基线相比，腰椎的BMD 升高 21.7%，全髋 BMD 升高 9.2%，股骨颈 BMD 升高 9.0%，转子 BMD升高 13.0%, 桡骨远端 1/3 处 BMD 升高 2.8%。 在接受10 年治疗的患者中， 研究结束时平均腰椎 BMD T 评分为-1.3。将骨折发生率作为安全性终点进行了评估， 由于终止治疗的患者数量较多且为开放标签研究设计， 因此无法评估对骨折预防的有效性。 在接受地舒单抗治疗10 年的患者（n=1278）中，新发椎体和非椎体骨折的累计发生率分别约为 6.8%和 13.1%。因任何原因而未能完成研究的患者的治疗期间骨折发生率升高。在扩展研究中发生了 13 例经裁定的颌骨骨坏死（ONJ）和 2 例经裁定的非典型股骨骨折。男性骨质疏松症的临床有效性和安全性在患有骨质疏松症男性中开展的全球 III 期有效性和安全性研究。在 242 名年龄 31 至 84 岁的男性中研究了地舒单抗每 6 个月给药一次共计 1年的有效性和安全性。将 eGFR < 30 mL/min/1.73 m 2 的受试者被排除在研究之外。所有受试男性每天补充钙（至少 1000 mg）和维生素 D（至少 800 IU）。主要有效性变量为腰椎 BMD 的百分比变化，未评估骨折有效性。第 12 个月时，相对于安慰剂，地舒单抗显著提高所有检测的临床部位的 BMD：腰椎4.8%， 全髋2.0%， 股骨颈2.2%， 髋部转子2.3%， 桡骨远端1/3 处 0.9%（所有 p< 0.05）。 1 年时， 相对于基线， 地舒单抗提高了94.7%男性受试者的腰椎 BMD。6 个月时显著提高腰椎、全髋、股骨颈和髋部转子的 BMD（p < 0.0001）。绝经后妇女骨质疏松症和男性骨质疏松症的骨组织学在地舒单抗治疗 1-3 年后评价了 62 名未接受过骨质疏松症治疗或从既往阿仑膦酸钠治疗转换为本品治疗的骨质疏松症或低骨量绝经后妇女的骨组织学。59名妇女在绝经后骨质疏松症扩展研究第 24 个月 （n=41）和/或第 84 个月 （n=22）参与了骨活检研究。17 名男性骨质疏松症患者在接受地舒单抗治疗 1 年后也进行了骨组织学研究。骨活检结果显示：骨骼的结构和质量正常，未见矿化缺陷、编织骨或骨髓纤维化证据。 绝经后骨质疏松症妇女的扩展研究中进行的组织形态学检测结果显示了地舒单抗的抗骨吸收作用 （通过激活频率和骨形成速率来衡量）可随时间的延长而持续存在。

药理作用地舒单抗可与核因子-κB 受体活化因子配体（RANKL）结合。RANKL 是一种对破骨细胞的形成、 功能和存活发挥关键作用的跨膜或可溶性蛋白。 破骨细胞在体内负责骨吸收。 地舒单抗能够阻断RANKL 激活破骨细胞及其前体表面的受体 RANK，阻断 RANKL/RANK 相互作用可抑制破骨细胞形成、功能和存活，从而减少骨吸收，增加骨皮质和骨小梁的骨量和强度。毒理研究重复给药毒性30~48 月龄食蟹猴 （相当于人类青少年） 皮下注射地舒单抗1、10、50mg/kg，每 4 周 1 次，连续 12 个月，在 10、50mg/kg 剂量下，食蟹猴股骨、胫骨、胸骨出现药物相关性改变， 包括骨骺生长板增大、 该区域软骨破裂降低， 破骨细胞和成骨细胞减少。50mg/kg 剂量下未见对雄性动物生育力的明显影响。 各剂量组动物均检测到高比例的阳性抗药抗体， 导致药物清除率升高、 药理活性下降， 未见免疫复合物沉积。本试验 NOAEL 值为 50mg/kg（按 mg/kg 计算，高于人体推荐剂量 60mg 的 50 倍） 。遗传毒性尚未开展地舒单抗的遗传毒性研究。生殖毒性雌性食蟹猴自交配前两个月经周期至交配后 20 天，每周 1 次，连续皮下注射地舒单抗最高达 12.5mg/kg（按 mg/kg 计算， 高于人体推荐剂量60mg 的 13 倍） ，未见对雌性动物生育力的不良影响。 食蟹猴自妊娠20 至 50 日， 每周1 次连续皮下注射地舒单抗 2.5、5、12.5mg/kg， 未引起母体毒性、 发育毒性或致畸性作用。食蟹猴自妊娠 20 日至分娩，每月 1 次皮下注射地舒单抗 50 mg/kg（按 mg/kg 计算，高于人体推荐剂量的 50 倍） ，妊娠期流产、死胎、产后死亡率升高，幼仔生长缓慢， 腋窝、 腹股沟、 下颌及肠系膜淋巴结缺失， 骨骼生长异常、 骨强度降低、造血功能下降、 牙齿发育不良、 牙齿排列不齐。 从出生至1 月龄， 幼仔体内可检测到地舒单抗，浓度为母体水平的 22~621%。幼仔从出生至 6 月龄恢复期时，骨质及骨骼强度可恢复正常， 对牙齿萌出未见不良影响， 但仍存在牙齿发育不良及髓外造血； 腋窝和腹股沟淋巴结仍缺失， 下颌及肠系膜淋巴结可见， 但体积小；在恢复期 1 只动物中， 观察到多种组织的微小至中度矿化。 分娩前未见对母体的损害， 分娩期间母体的不良反应发生不频繁。 产后14 天 （距最后给药日1 个月）母体乳汁中可检测到地舒单抗， 乳汁/母体血清比为 0.48%。 母体乳腺发育正常。由于本试验仅 50mg/kg 单一剂量， 因此未确定胎仔NOAEL 值。 在子宫内暴露于地舒单抗的雌性幼仔， 在6 月龄时乳腺病理学检查未见异常， 但对幼仔发育及泌乳未进行充分评估。致癌性尚未在动物中开展地舒单抗的长期致癌性研究。

吸收皮下注射 1.0mg/kg 剂量（大约相当于批准剂量 60mg）后，基于 AUC 的暴露量为相同剂量水平静脉给药时的 78％。 皮下注射60mg 剂量后， 在第10 天 （范围 2-28 天） 达到最大血清地舒单抗浓度 （Cmax），Cmax 为 6µ g/ml（范围 1-17µ g/ml）。生物转化地舒单抗仅由氨基酸和碳水化合物组成， 为天然免疫球蛋白， 不太可能经肝脏代谢机制清除。 预计地舒单抗的代谢和清除与免疫球蛋白的清除途径相同， 可降解为小肽和单个氨基酸。清除在达到 Cmax 后，血清水平在 3 个月（范围：1.5-4.5 个月）内逐渐下降，半衰期为 26 天 （范围：6-52 天） 。53％患者在给药后 6 个月时无法检测到地舒单抗。60mg 每 6 个月一次、多次给药后，未观察到地舒单抗的累积或药代动力学特征随时间推移的变化。 地舒单抗结合抗体的产生对地舒单抗的药代动力学无影响，且男性与女性之间的药代动力学相似。年龄（28 至 87 岁） 、人种和疾病状态未显示对地舒单抗的药代动力学有显著影响。基于 AUC 和 Cmax，观察到了体重越大则暴露量越小的趋势。但基于骨转换标志物和 BMD 升高药效学作用在较宽的体重范围内是一致的， 该趋势被认为无临床重要意义。线性/非线性在剂量探索研究中， 地舒单抗的药代动力学呈非线性、 剂量依赖性。 剂量或浓度越高、清除率越低，但剂量大于等于 60mg 时，暴露量大致以与剂量成比例的方式增高。肾功能损害在一项针对 55 名不同肾功能程度患者（包括接受透析的患者）的研究中，肾功能损害程度对地舒单抗的药代动力学无影响。肝功能损害未专门在肝功能损害患者中进行研究。 一般而言， 单克隆抗体不经肝代谢机制清除。预计肝功能损害对地舒单抗的药代动力学无影响。

于 2℃-8℃保存，请勿冷冻。将容器放置在原纸盒包装中，避光保存。

1 支/盒。

36 个月。一旦从冰箱中取出，本品在原纸盒中在室温下（最高 25℃）可保存不超过30 天，必须在 30 天内使用。

YBS00642024

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