地西泮鼻喷雾剂

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地西泮鼻喷雾剂说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

警示语 与阿片类药物合并使用的风险联合使用苯二氮䓬类药物和阿片类药物可能导致深度镇静、呼吸抑制、昏迷和死亡。对于替代疗法选择不充分的患者可联合用药，但应采用最小有效剂量和最短治疗时间， 并随访患者呼吸抑制和镇静的体征和症状。 （见

和

） 滥用、误用和成瘾使用包括本品在内的苯二氮䓬类药物有滥用、误用和成瘾的风险，可能导致药物过量或死亡。苯二氮䓬类药物的滥用和误用通常会伴随使用其他药物、酒精和/或非法物质， 可能会增加严重不良结局的发生率。 在开具本品处方前和整个治疗期间， 应评估每例患者的滥用、 误用和成瘾风险。 （见

和

） 依赖和戒断反应持续使用苯二氮䓬类药物可能导致具有临床意义的药物依赖。 依赖和戒断的风险随着治疗持续时间延长和日剂量增加而增加。虽然本品仅间歇性使用，但如果使用频率高于推荐、突然停用或迅速减量可能会诱发急性戒断反应，可能危及生命。 对于本品使用频率高于推荐的患者， 为降低戒断反应的风险，应逐渐减量停用本品。 （见

和

）

通用名称：地西泮鼻喷雾剂英文名称：Diazepam Nasal Spray汉语拼音：Dixipan Bipenwuji

2本品活性成份为地西泮。化学名称：1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂䓬-2-酮

分子式：C16H13ClN2O分子量：284.74辅料：dl-α-生育酚、苯甲醇、十二烷基-β-D-麦芽糖苷和无水乙醇。

本品内容物为淡琥珀色至琥珀色澄明液体。

本品适用于 6 岁及以上儿童和成人癫痫患者的丛集性癫痫发作/急性反复性癫痫发作的急性治疗。其与患者通常的癫痫发作模式不同，表现为间歇、刻板、频繁的癫痫发作特点。

（1）0.1ml︰5mg，每瓶 1 喷，每喷 5mg（2）0.1ml︰7.5mg，每瓶 1 喷，每喷 7.5mg（3）0.1ml︰10mg，每瓶 1 喷，每喷 10mg

用药前说明治疗前， 医务人员应指导患者如何识别丛集性癫痫发作。 患者和护理人员应仔细阅读本说明书的

和患者使用说明（见说明书末尾）以了解如何正确使用本品。用法本品仅供鼻内使用。

3无需组装装置。 本品是一种即用型鼻喷雾装置。 在按压激活后将喷出全部药物。本品仅供单次使用，请勿试喷或尝试多次使用。用量根据患者的年龄和体重，本品推荐剂量为 0.2 mg/kg 或 0.3 mg/kg。由于本品以固定剂量 5、10、15 和 20mg 提供，因此实际建议剂量请参阅下表 1。患者将可能接受推荐计算剂量的 90%~180%， 该固定剂量用药方案的安全有效性已在临床试验中确证。表 1：6 岁及以上儿童和成人患者的推荐剂量基于年龄和体重的剂量 推荐用法用量6~11 岁（0.3mg/kg）12 岁及以上（0.2mg/kg）剂量（mg）使用装置数量 喷雾次数体重（kg） 体重（kg）10~18 14~27 51 个 5 mg 鼻喷雾剂装置 单侧鼻孔喷一次19~37 28~50 101 个 10 mg 鼻喷雾剂装置 单侧鼻孔喷一次38~55 51~75 152 个 7.5 mg 鼻喷雾剂装置双侧鼻孔各喷一次56~74 76 及以上 202 个 10 mg 鼻喷雾剂装置双侧鼻孔各喷一次

第 2 次用药：需经医师评估， 如果癫痫发作持续存在、 预期会复发或已知患者发生难治性癫痫发作，可在首次用药后 4~12 小时进行第 2 次用药。最大剂量：治疗单次癫痫发作时，使用本品不得超过 2 次。治疗频率：建议使用本品治疗每 5 天不超过 1 次，每月不超过 5 次。

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• 与阿片类药物合并使用的风险（见

-1）• 滥用、误用和成瘾（见

-2）• 使用频率高于推荐后的依赖和戒断反应（见

-3）• 中枢神经系统抑制（见

-4）• 自杀行为和想法（见

-5）• 青光眼（见

-6）• 新生儿镇静和戒断综合征 （见

-7）• 苯甲醇防腐剂导致婴儿出现严重不良反应的风险（见

-8）临床试验经验由于临床研究在各种不同条件下进行， 因此在药物临床研究中观察到的不良反应发生率不能直接与其他药物临床研究中的发生率进行比较， 并且可能不能反映在实践中观察到的发生率。 本品的安全性信息主要来自地西泮直肠凝胶的临床试验以及本品在健康受试者和癫痫患者中开展的开放标签、重复用药临床试验。地西泮鼻喷雾剂在 6 岁及以上癫痫患者中开展的临床研究证明了地西泮鼻喷雾剂的安全性和耐受性， 共有220 例 6 岁及以上患者接受地西泮鼻喷雾剂， 其中134 例患者接受治疗至少一年。 一项患者药代动力学研究中共57 例患者纳入安全性分析人群，患者接受 1 剂研究药物，11 例受试者为 6~11 岁，6 例受试者为 12~16 岁，40 例受试者为>16 岁。 另一项开放标签安全性研究中共163 例受试者被纳入安全性分析人群，其中 45 例受试者为 6~11 岁，118 例受试者>12 岁。该研究中患者共发生 4015 次癫痫发作，其中 351 次（8.7%）癫痫发作需要在同 1 个日历日内进行第 2 次用药，共使用本品 4390 次。除与鼻腔局部用药相关的不良反应外，研究中报告的其他不良反应与地西泮直肠凝胶试验中观察到的类似。地西泮鼻喷雾剂治疗患者中常见的不良反应（发生率＞ 1%）为鼻部不适（6%） 、味觉障碍（3%） 、鼻衄（2%）和嗜睡（1%）。地西泮直肠凝胶在 2 岁及以上癫痫患者中开展的地西泮直肠凝胶双盲、 安慰剂对照研究和开放标签研究中收集不良事件数据。第一项双盲、安慰剂研究中有 91 例患者接受5了研究药物治疗 （45 例地西泮直肠凝胶，46 例安慰剂） ，19 例成人患者接受 3 剂地西泮直肠凝胶治疗，1 例成人接受 2 剂；22 例儿童患者接受 2 剂地西泮直肠凝胶治疗，3 例儿童接受 1 剂。第二项双盲、安慰剂研究中有 114 例患者接受了研究药物治疗 （56 例地西泮直肠凝胶，58 例安慰剂） ， 患者均接受1 剂药物。 大多数不良事件的严重程度为轻度至中度，性质为一过性。接受地西泮直肠凝胶治疗的 2 例患者在治疗后 7~15 周死亡，这些死亡均与地西泮直肠凝胶无关。两项双盲、安慰剂对照研究中最常见的不良反应（至少 4%）为嗜睡、头痛和腹泻（详见表 2） ，严重程度通常为轻度或中度。两组中因不良事件而停止治疗的患者比例均为 2%。 在地西泮直肠凝胶组中，1 例患者因皮疹而停药，1 例患者因困倦而停药。表 2：在平行、安慰剂对照试验中地西泮直肠凝胶组发生率大于 1%且高于安慰剂组的不良反应不良反应 地西泮直肠凝胶N=101%安慰剂N=104%嗜睡 23 8头痛 5 4腹泻 4 <1共济失调 3 <1头晕 3 2欣快感 3 0不协调 3 0皮疹 3 0哮喘 2 0血管扩张 2 0

在包括安慰剂对照研究在内的所有临床试验中，573 例癫痫患者使用过地西泮直肠凝胶，在这 573 例患者中，约 1.4%因不良反应停止治疗。与停药相关的最常见不良反应为嗜睡（3 例患者发生） ，其他常见不良反应为通气不足和皮疹（2 例患者发生） ，在1 例患者中发生了与停药相关的不良反应：乏力、运动机能亢进症、不协调、血管舒张和荨麻疹。在暴露于地西泮直肠凝胶的 573 例患者中，至少 1%发生了以下不良事件：6全身：乏力心血管：低血压、血管舒张神经系统：激越、意识模糊、惊厥、构音障碍、情绪不稳、言语障碍、思维异常、眩晕呼吸系统：呃逆其他不良反应既往其他地西泮产品使用中报告了以下罕见不良事件：抑郁、言语不清、晕厥、性欲改变、尿潴留、心动过缓、心血管性虚脱、眼球震颤、荨麻疹、 中性粒细胞减少症和黄疸。 也报告了使用地西泮的反常反应， 如急性过度兴奋状态、焦虑、幻觉、肌肉痉挛、失眠、暴怒、睡眠障碍和刺激。如果在本品使用时发生以上事件，医生应考虑停用本品。

 已知对地西泮或本品中其他成份过敏者。 急性闭角型青光眼患者。

1. 与阿片类药物合并使用的风险合并使用包括本品在内的 苯二氮䓬类药物和阿片类药物可能会导致深度镇静、 呼吸抑制、 昏迷和死亡。 由于存在这些风险， 因此苯二氮䓬类药物和阿片类药物的合并仅用于替代疗法选择不充分的患者。观察性研究表明，与单独使用阿片类药物相比，合并使用 阿片类镇痛药和苯二氮䓬类药物会增加与药物相关的死亡风险。 如果确定要同时使用阿片类药物和地西泮鼻喷雾剂， 则应采用最小有效剂量和最短治疗时间， 并密切关注患者呼吸抑制和镇静的体征和症状。当地西泮鼻喷雾剂与阿片类药物合并使用时， 应告知患者和护理人员有关呼吸抑制和镇静的风险。2. 滥用、误用和成瘾使用包括本品在内的苯二氮䓬类药物有滥用、误用和成瘾的风险，可能导致药物过量或死亡。苯二氮䓬类药物的滥用和误用通常（但不总是）涉及使用剂量大于最大推荐剂量，通常会伴随使用其他药物、酒精和 /或非法物质，可能会增加严重不良事件（包括呼吸抑制、药物过量或死亡）的发生率。7在开具本品处方前和整个治疗过程中，应评估每例患者的滥用、误用和成瘾风险。使用本品，尤其是在风险较高的患者中，需要就本品的风险和正确使用进行指导，并监测滥用、误用和成瘾的体征和症状。使用时不得超过推荐的用药频率；避免或尽量减少与滥用、误用和成瘾相关的中枢神经系统抑制剂和其他物质（例如阿片类镇痛药、兴奋剂）的合并使用；并指导患者正确处置未使用的药物。如果怀疑存在药物滥用风险，应进行评估并根据情况进行早期治疗（或转诊） 。3. 使用频率高于推荐后的依赖和戒断反应对于使用地西泮鼻喷雾剂的患者，为了降低戒断反应的风险，应 使用逐渐减量的方式停用本品（应采取患者特定计划来逐渐减量） 。服用较高剂量和持续使用时间较长的患者停用苯二氮䓬类药物或快速减量后撤药不良反应风险增加。急性戒断反应持续使用苯二氮䓬类药物可能导致具有临床意义的药物依赖。虽然本品仅间歇性使用，但如果使用频率高于推荐、突然停用或快速减量、或服用氟马西尼（一种苯二氮䓬类拮抗剂）可能会诱发危及生命的急性戒断反应（例如，癫痫发作） 。稽延性戒断综合征在某些病例中，使用苯二氮䓬类药物患者发生了持续数周至超过 12 个月的稽延性戒断综合征。4. 中枢神经系统抑制包括本品在内 的苯二氮䓬类药物可能会导致中枢神经系统抑制。应提醒患者不要从事需要集中注意力的的危险活动（例如操作机器、驾驶机动车辆或骑自行车） ， 直至药物的作用 （例如嗜睡） 消退， 并在其医疗条件允许的情况下进行。虽然本品为间歇性使用， 但医生应考虑其与酒精或其他中枢神经系统抑制剂共同使用时造成中枢神经系统抑制作用的协同可能性， 并向患者和/或护理人员提出适当建议。5. 自杀行为和想法8包括本品在内的抗癫痫药物（ AED）可增加因任何适应症服用这些药物的患者自杀念头或行为的风险。应对接受任何 AED 治疗的所有适应症患者进行监测，以确定抑郁、自杀想法或行为的出现或恶化，和 /或情绪或行为的任何异常变化。对 11 种不同 AED 的 199 项安慰剂对照临床试验（单药和辅助治疗）的汇总分析显示，随机分配至其中一种 AED 的患者自杀想法或行为的风险约是安慰剂组患者的两倍（调整后相对风险 1.8，95% CI：1.2~2.7） 。在中位治疗持续时间为 12 周的这些试验中，27,863 例 AED 治疗患者中自杀行为或想法的估计发生率为 0.43%， 16,029 例安慰剂治疗患者中的估计发生率为 0.24%，表明每530 例接受治疗的患者中自杀想法或行为的病例增加约 1 例。试验中药物治疗组患者中有 4 例自杀，安慰剂治疗组患者中无自杀，由于数量有限，无法得出关于药物对自杀影响的任何结论。AED 药物治疗后 1 周即可观察到 AED 自杀想法或行为风险增加，并在评估的治疗时间内持续存在。 由于分析中纳入的大多数试验治疗周期未超过24 周，因此无法评估超过 24 周的自杀想法或行为风险。 在分析的数据中， 不同药物的自杀想法或行为的风险基本一致。使用不同作用机制的 AED 和各种适应症的风险增加结果分析表明， 用于任何适应症的所有 AED 均会导致该风险。 在分析的临床试验中，风险不会因年龄（ 5~100 岁）而发生显著变化。表 3 按适应症显示了所有评估的 AED 的绝对和相对风险。表 3:按适应症显示的抗癫痫药物风险的汇总分析适应症发生事件的患者/1000 名患者（接受安慰剂治疗）发生事件的患者/1000 名患者（接受药物治疗）

药物治疗时发生事件的患者/安慰剂治疗时发生事件的患者

药物治疗增加的发生事件的患者/1000 名患者癫痫 1.0 3.4 3.5 2.4精神疾病 5.7 8.5 1.5 2.9其他 1.0 1.8 1.9 0.9总计 2.4 4.3 1.8 1.99癫痫临床试验中自杀想法或行为的相对风险高于精神或其他疾病临床试验，但癫痫和精神疾病适应症的绝对风险差异相似。开具本品或任何其他 AED 处方的医生必须考虑自杀想法或行为的风险与未经治疗的疾病风险之间的平衡。癫痫和许多其他开具 AED 的疾病本身与发病率和死亡率相关， 并且自杀想法和行为风险增加。 如果在治疗期间出现自杀想法和行为， 医生开具处方时需要考虑这些症状在任何用药患者中的出现是否可能与正在治疗的疾病相关。6. 青光眼包括本品内的苯二氮䓬类药物可增加青光眼患者的眼内压。只有在接受适当治疗的情况下，本品才可用于开角型青光眼患者。本品禁用于闭角型青光眼患者。7. 新生儿镇静和戒断综合征在妊娠晚期使用本品可能导致新生儿出现镇静（呼吸抑制、嗜睡、肌张力减低）和/或戒断症状（反射亢进、易怒、烦躁、震颤、无法安抚的哭闹和喂养困难） 。应监测妊娠或分娩期间暴露于本品的新生儿镇静症状和妊娠期间暴露于本品的新生儿戒断症状，并进行相应的管理。8. 苯甲醇防腐剂导致婴儿发生严重不良反应的风险本品未获批用于新生儿或婴儿。接受包括本品在内的含苯甲醇药物治疗的新生儿和低出生体重婴儿可能发生严重和致死性不良反应， 包括 “喘息综合征” 。“喘息综合征”的特征为中枢神经系统抑制、代谢性酸中毒和喘息呼吸。尚不清楚可能发生严重不良反应的最低苯甲醇用量（每 0.1 ml 本品含 10.5 mg 苯甲醇） 。9. 呼吸功能受损患者的使用对由于并发疾病（例如哮喘、感染性肺炎）或神经损伤导致呼吸功能受损的患者，应谨慎使用本品。

妊娠风险总结曾有报道妊娠晚期 使用苯二氮䓬类药物的母亲所生的新生儿出现镇静和 /或10新生儿戒断症状（见

） 。已发表的孕妇暴露于苯二氮䓬类药物的观察性研究中，未报告苯二氮䓬类药物和重大出生缺陷具有明确相关性。在动物研究中， 在妊娠器官形成期间给予地西泮剂量大于临床使用剂量时导致胎仔畸形发生率增加。 地西泮和其他苯二氮䓬类药物的数据表明， 基于临床相关剂量下产前或产后早期暴露的动物结果， 可能会增加神经元细胞死亡， 并对神经行为和免疫功能产生长期影响。临床注意事项胎儿/新生儿不良反应苯二氮䓬类药物可穿过胎盘屏障， 可能导致新生儿呼吸抑制、 肌张力减低和镇静。 监测妊娠或分娩期间暴露于本品的新生儿是否出现镇静、 呼吸抑制、 肌张力减低和喂养困难的迹象。 监测妊娠期间暴露于本品的新生儿戒断症状。 应对这些新生儿进行相应的管理（见

）。数据人体数据已发表的关于妊娠期间使用苯二氮䓬类药物的观察性研究数据中， 并未报告苯二氮䓬类药物和重大出生缺陷之间具有明确相关性。尽管早期研究报告称地西泮和利眠宁会增加先天性畸形的风险， 但结论并不一致。 此外， 最近大多数关于妊娠期使用苯二氮䓬类药物的病例对照和队列研究（根据酒精、烟草和其他药物的混杂暴露进行了调整）也并未证实这些发现。动物数据已证明在以 100 mg/kg 或更高剂量（约为人体最大推荐剂量[MRHD=0.6mg/kg/天] 的 13 倍或更高，以 mg/m2 为基础计算）单次经口给药时，地西泮可增加小鼠和仓鼠的胎儿畸形发生率。在器官形成期间给予母体高剂量的毒性剂量地西泮，小鼠和仓鼠中发生的最常见且一致的畸形为上腭裂和露脑畸形。在已发表的动物研究中，已报告苯二氮䓬类或其他能增强新生大鼠 GABA能抑制剂的药物给药时， 可导致正在发育的脑发生广泛的细胞凋亡神经变性， 此时血浆浓度与人类癫痫发作控制相关。大鼠易受影响的窗口期（出生后第 0 ~ 14天）包括在人类妊娠晚期的脑发育阶段。11哺乳期风险总结地西泮可分泌入乳汁。有报道称婴儿通过母乳接触苯二氮䓬类药物后会出现镇静、 喂养困难和体重增加异常的情况。应考虑母乳喂养的发育和健康获益以及母亲对本品的临床需求，以及本品或母亲基础疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。临床注意事项应监测通过母乳暴露于地西泮鼻喷雾剂的婴儿是否出现镇静、喂养困难和体重增加异常的现象。

已通过临床研究确定了本品在 6 岁及以上儿童患者中的安全性和有效性， 在6 岁以下儿童患者中未开展临床研究，安全性和有效性尚未确定。

• 在接受地西泮治疗的新生儿中观察到中枢神经系统抑制延长。• 在新生儿重症监护室中的早产新生儿和低出生体重婴儿接受含苯甲醇作为防腐剂的药物时发生了严重不良反应， 包括致死性反应和“喘息综合征”。 在这些病例中，99~234 mg/kg/天剂量的苯甲醇在血液和尿液中产生高浓度的苯甲醇及其代谢产物（苯甲醇的血液水平为 0.61~1.378 mmol/L） 。其他不良反应包括渐进性神经功能恶化、 惊厥发作、 颅内出血、 血液学异常、 皮肤破损、 肝衰竭和肾衰竭、 低血压、心动过缓和心血管性虚脱。早产儿、低出生体重儿更容易发生这些反应，因为它们代谢苯甲醇的能力可能较低。 可能发生严重不良反应的最低苯甲醇含量未知 （每0.1 ml 本品含 10.5 mg 苯甲醇） 。

本品临床研究未纳入足够数量≥65 岁的老年受试者以确定与年轻受试者的反应是否不同。老年患者应谨慎使用本品， 因为半衰期增加后， 游离型地西泮的消除相应减慢，建议减少剂量以降低共济失调或过度镇静的可能性。

1. 合并使用苯二氮䓬类和阿片类的影响12合并使用苯二氮䓬类药物和阿片类药物会增加呼吸抑制的风险，因为两者作用于中枢神经系统中控制呼吸的不同受体。苯二氮䓬类药物与 GABAA 位点相互作用，阿片类药物主要与 μ 受体相互作用 。当苯二氮䓬类药物和阿片类药物联合使用时，苯二氮䓬类药物显著增加阿片类有关呼吸抑制的可能性。合并使用苯二氮䓬类和阿片类药物时应使用最小有效剂量和最短持续时间，并密切随访患者的呼吸抑制和镇静症状。2. 中枢神经系统抑制剂和酒精合并使用其他中枢神经系统抑制剂（例如丙戊酸盐）或饮酒可能会增强地西泮的中枢神经系统抑制作用。3. 其他药物对本品代谢的影 响当地西泮与影响 CYP2C19 和 CYP3A4 活性的药物同时用药时，可能发生潜在相互作用。CYP2C19 和 CYP3A4 抑制剂CYP2C19 抑制剂 （例如西咪替丁、 奎尼丁和反苯环丙胺） 和CYP3A4 抑制剂（例如酮康唑、醋竹桃霉素和克霉唑）可降低地西泮的消除率，本品的不良反应可能会增加。CYP2C19 和 CYP3A4 的诱导剂CYP2C19（例如利福平）和 CYP3A4（例如卡马西平、苯妥英钠、地塞米松和苯巴比妥）诱导剂可增加地西泮的消除率，本品疗效可能降低。4. 本品对其他药物代谢的影响地西泮是 CYP2C19 和 CYP3A4 的底物，因此地西泮鼻喷雾剂可能干扰CYP2C19（例如奥美拉唑、普萘洛尔和丙咪嗪）和 CYP3A4（例如环孢菌素、紫杉醇、茶碱和华法林）底物药物的代谢，导致潜在的药物间相互作用。

药物滥用地西泮鼻喷雾剂是一种苯二氮䓬类药物和中枢神经系统抑制剂，具有滥用和成瘾的可能性。即使按处方服用苯二氮䓬类药物也可能使患者有滥用和误用药物的风险。苯二氮䓬类药物的滥用和误用可能导致成瘾。13苯二氮䓬类药物的滥用和误用通常（但不总是）与使用剂量大于最大推荐剂量有关，通常涉及伴随使用其他药物、酒 精和/或非法物质，这会增加严重不良事件的发生频率，包括呼吸抑制、药物过量或死亡。滥用药物和其他物质以及具有成瘾性的人经常寻求苯二氮䓬类药物。苯二氮䓬类药物滥用和 /或误用曾发生以下不良反应： 腹痛、 健忘症、 厌食、焦虑、 攻击、 共济失调、 视力模糊、 意识模糊、 抑郁、 抑制解除、 定向力障碍、头晕、 欣快感、 注意力和记忆受损、 消化不良、 易激惹、 肌肉疼痛、 言语不清、震颤和眩晕。苯二氮䓬类药物滥用和 /或误用曾发生以下严重不良反应：谵妄、偏执、自杀想法和行为、癫痫发作、昏迷、呼吸困难和死亡。死亡更常与多种物质的使用相关（尤其是 苯二氮䓬类与其他中枢神经系统抑制剂如阿片类药物和酒精） 。在地西泮鼻喷雾剂推荐剂量的临床研究中，与滥用相关的不良事件包括欣快感、嗜睡、镇静、顺行性遗忘、抑郁、焦虑、幻觉和躁动。药物依赖地西泮鼻喷雾剂使用频率高于推荐后的药物依赖如果使用频率高于推荐频率，本品可能产生身体依赖性。虽然本品仅适用于间歇性使用，但如果使用频率高于推荐频率，突然停药或快速减量或给予苯二氮䓬类拮抗剂氟马西尼可能会引发急性戒断反应，包括癫痫发作，可能会危及生命。苯二氮䓬类停药或快速减量后撤药不良反应在使用较高剂量（即，较高和/或更频繁的剂量） 和使用较长时间的患者中风险增加。 对于使用频率高于推荐的患者，为降低戒断反应的风险，应逐渐减量停用本品。急性戒断体征和症状与苯二氮䓬类药物相关的急性戒断体征和症状包括不自主运动异常、 焦虑、视力模糊、人格解体、抑郁、意识丧失、头晕、疲乏、胃肠道不良反应（如恶心、呕吐、腹泻、体重减轻、食欲减退） 、头痛、听觉过敏、高血压、易怒、失眠、记忆障碍、肌肉疼痛和僵硬、惊恐发作、畏光、坐立不安、心动过速和震颤。 更严重的急性戒断体征和症状， 包括危及生命的反应， 包括紧张症、 惊厥、震颤性谵妄、抑郁、幻觉、躁狂、精神病、癫痫发作和自杀倾向。稽延性戒断综合征14与苯二氮䓬类药物相关的 稽延性戒断综合征的特征为焦虑、认知障碍、抑郁、失眠、蚁行感、运动症状（ 如无力、震颤、肌肉抽搐） 、感觉异常和耳鸣，在苯二氮䓬类药物开始戒断后持续超过 4~6 周。稽延性戒断症状可能持续数周至超过 12 个月。 因此， 可能难以将使用本品产生的戒断症状与曾经使用苯二氮䓬类药物产生的潜在反复性或持续性症状进行区分。耐受性使用频率高于推荐频率后，患者对地西泮鼻喷雾剂的耐受性可能会提高。可能产生对苯二氮䓬类药物治疗效果的耐受性；然而，对苯二氮䓬类药物引起的遗忘反应和其他认知损害的耐受性极低。建议患者接受地西泮鼻喷雾剂治疗的频率：每 5 天不超过 1 次，每月不超过 5 次。不建议将地西泮鼻喷雾剂作为抗惊厥药长期每日使用。长期每日使用地西泮可能会增加强直性阵挛性发作的频率和 /或严重程度， 从而需要增加标准抗惊厥药物的剂量。在这种情况下，突然停用慢性地西泮可能会短暂增加癫痫发作频率和/或严重程度。

苯二氮䓬类药物过量的表现是中枢神经系统抑制，程度从嗜睡到昏迷不等。在轻度到中度的情况下，症状可能包括嗜睡、 意识模糊、构音障碍、困倦、催眠状态、 反射减弱、 共济失调和肌张力减低。 罕见情况下可能出现相反的或非抑制性反应 （包括激越、 易激惹、 冲动、 暴力行为、 意识模糊、 烦躁、 兴奋和健谈）。在严重的药物过量情况下， 患者可能会出现呼吸抑制和昏迷。 苯二氮䓬类药物过量与其他 CNS 抑制剂 （包括酒精和阿片样物质） 联用可能是致命的。 血压、 心率或呼吸频率的显著异常（降低或升高）会引起对其他药物和 /或酒精过量有关的担忧。在处理苯二氮䓬类药物过量时，应采取一般支持措施，包括静脉输液并保持气道通畅。氟马西尼是特异性的苯二氮䓬受体拮抗剂，适用于完全或部分逆转苯二氮䓬类药物过量的镇静作用，可导致戒断和不良反应，包括癫痫发作，特别是在与增加癫痫发作风险的药物（例如：三环和四环抗抑郁药）合并用药过量的情况下以及长期使用苯二氮䓬类药物和具有身体依赖性的患者中。癫痫15患者使用氟马西尼可能会增加戒断性癫痫发作的风险。氟马西尼禁用于接受苯二氮䓬类药物控制潜在危及生命的疾病（例如癫痫持续状态）的患者。如果决定使用氟马西尼，则应将其作为苯二氮䓬类药物过量的支持性治疗的辅助手段，而不是替代品。参见氟马西尼注射液说明书。

地西泮对中枢神经系统的影响取决于用药剂量、 用药途径以及是否使用其他药物。

吸收地西泮鼻喷雾剂经鼻内用药的药代动力学信息来自在健康成人受试者和 6岁及以上儿童和成人癫痫受试者中进行的研究。在境外健康成人受试者的药代动力学研究中， 本品经鼻腔用药后被很好地吸收， 在1.5 小时达到最高血浆浓度。 地西泮稳态分布容积估计值为0.8~1.0 L/kg。地西泮鼻喷雾剂相对于静脉注射地西泮的绝对生物利用度为 97%。研究发现，10mg 剂量的本品用药后地西泮的平均消除半衰期约为 49.2 小时。 在健康成人受试者的另一项药代动力学研究中，地西泮血浆暴露量（Cmax 和 AUC）与用药剂量 5 mg 增加至 20 mg 大致成比例。在境外健康受试者中进行的另一项相对生物利用度研究中评价了 15mg 和20 mg 地西泮鼻喷雾剂和地西泮直肠凝胶用药后地西泮暴露量 （Cmax 和 AUC）。本品的地西泮暴露量 （Cmax 和 AUC） 在地西泮直肠凝胶的范围内， 变异较其低2~4 倍。在中国健康成人受试者开展的药代动力学研究中， 单次鼻腔用药后本品吸收迅速且完全， 地西泮绝对生物利用度约78%， 主要活性代谢产物去甲地西泮绝对生物利用度约 83%。地西泮约 1.8 小时达到血药浓度峰值，本品消除较慢，平均血浆消除半衰期约 85 小时； 去甲地西泮达峰时间较晚， 为36~240 小时， 平均消除半衰期为 183 小时。在癫痫患者的药代动力学研究中， 癫痫发作与非癫痫发作状态之间的药代动力学参数相似。16分布地西泮及其主要活性代谢物去甲地西泮均与血浆蛋白广泛结合（95~98%）。代谢和消除使用人肝细胞混悬液的体外研究表明，CYP2C19 和 CYP3A4 是参与地西泮初始氧化代谢的主要同工酶。 据文献报道， 地西泮在血浆中被广泛代谢为一种主要活性代谢物去甲地西泮和两种次要活性代谢物，3-羟基地西泮（替马西泮）和3-羟基-N-地西泮（奥沙西泮） 。在治疗剂量下，血浆中的去甲地西泮浓度与地西泮浓度相当， 而奥沙西泮和替马西泮通常无法检出。 地西泮的代谢部位主要是肝脏，涉及去甲基化（主要包括 CYP2C19 和 CYP3A4）和 3-羟基化（主要包括CYP3A4） ， 然后进行葡萄糖醛酸化。 文献报道的地西泮清除中显著的个体差异可能归因于 CYP2C19（已知其表现出遗传多态性， 约3~5%白种人几乎无活性并且是“代谢不良者”）和 CYP3A4 的变异性。在 CYP2A6、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1 或 CYP1A2 选择性抑制剂存在时未显示出抑制效应，表明这些酶未显著参与地西泮的代谢。特殊人群老年患者一项地西泮 （0.1 mg/kg） 单次静脉注射用药研究表明， 地西泮的消除半衰期随年龄增加呈线性增加，范围为 18 岁时约 15 小时（健康年轻成人）至 95 岁时约 100 小时（健康老年人） ，游离地西泮清除率相应降低。儿童患者文献综述表明， 静脉注射用药 （0.33 mg/kg） 后， 地西泮在6~12 岁儿童患者中的半衰期约为 15~21 小时。肝功能损伤患者未在肝功能受损的患者中进行地西泮的药代动力学研究。肾功能损伤患者未在肾功能受损的受试者中进行地西泮鼻喷雾剂药代动力学研究。 文献综述表明， 与年龄匹配的对照组受试者 （n=37） 相比， 酒精性肝硬化受试者 （n=24）静脉给予 0.1~0.15 mg/kg 地西泮后， 地西泮的半衰期延长了2~5 倍， 清除率相应降低了一半。然而，在本文献中未描述这些受试者中肝损害的确切程度。17性别、种族和吸烟的影响未进行针对性的药代动力学研究来评估性别、 种族和吸烟对地西泮药代动力学的影响。然而，治疗患者人群给予地西泮直肠凝胶治疗后的协变量分析表明，性别和吸烟都不会对地西泮的药代动力学产生任何影响。

未开展遗传药理学研究。

地西泮鼻喷雾剂的有效性基于在健康成人中与地西泮直肠凝胶相比的相对生物利用度研究。已在两项充分且良好对照的儿童和成人癫痫发作模式的临床研究中确立了地西泮直肠凝胶的有效性。第一项随机、双盲研究在 91 例显示适当癫痫发作特征的患者（47 例儿童，44 例成人）中比较了一系列剂量的地西泮直肠凝胶和安慰剂。在明确癫痫发作开始时进行首次用药。儿童在首次用药后 4 小时再次用药，共观察 12 小时。成人在首次用药后 4 和 12 小时用药， 并观察总计24 小时。 本研究的主要结果为观察期间的癫痫发作频率， 以及考虑癫痫发作严重程度和性质以及发作频率的全局评估。地西泮直肠凝胶治疗组的中位癫痫发作频率为 0 次/小时，而安慰剂组的中位癫痫发作频率为 0.3 次/小时，有显著性差异（p < 0.0001） 。发现全局评估的三个类别 （癫痫发作频率、 癫痫发作严重程度和 “总体” 评估）也具有显著性差异，地西泮直肠凝胶有更好的治疗效果（p < 0.0001） 。以下直方图显示了全局评估中“总体”类别的结果。

图 1：护理人员对地西泮直肠凝胶疗效的总体评估18

与安慰剂相比， 使用地西泮直肠凝胶治疗的患者， 至下一次癫痫发作的时间延长（p=0.0002） ，如下图所示。

图 2：至下一次癫痫发作时间的 Kaplan-Meier 生存分析-第一项研究

此外，在观察期间，62%的地西泮直肠凝胶治疗患者无癫痫发作，而安慰剂组患者无癫痫发作概率为 20%。按性别和年龄进行的应答分析显示， 这些亚组之间的治疗无显著差异。 由于非白种人的百分比较小，按人种进行的应答分析不可靠。

19第二项双盲研究在 114 例患者（53 例儿童，61 例成人）中比较了地西泮直肠凝胶和安慰剂单次用药。在明确发作开始时用药，观察患者 12 小时。本研究的主要结果为癫痫发作频率。 地西泮直肠凝胶治疗组的中位癫痫发作频率为0 次/12 小时， 而安慰剂组的中位癫痫发作频率为2.0 次/12 小时， 有显著统计学差异（p<0.03） 。 与安慰剂相比， 使用地西泮直肠凝胶治疗的患者， 至下一次癫痫发作的时间延长（p=0.0072） ，如图3 中所示。

图 3：至下一次癫痫发作时间的 Kaplan-Meier 生存分析-第二项研究

此外，观察期内，55%接受地西泮直肠凝胶治疗的患者无癫痫发作，相比之下，34%接受安慰剂治疗的患者无癫痫发作。总体而言，根据 10 厘米视觉模拟量表，护理人员判断地西泮直肠凝胶比安慰剂更有效（p=0.018） 。此外，研究者也评价了地西泮直肠凝胶的疗效并判定地西泮直肠凝胶比安慰剂更有效（p<0.001）。按性别进行的应答分析显示， 在本研究中， 女性之间两组的治疗结果存在显著性差异， 男性之间两组则没有显著性差异， 两种性别之间对治疗的应答差异达到临界统计学显著性。 由于非白种人的百分比较小， 按人种进行的应答分析不可靠。

20药理作用地西泮是一种苯二氮䓬类药物， 其确切的作用机制尚未完全阐明， 但被认为涉及与 γ-氨基丁酸 A 型（GABAA） 受体的苯二氮䓬位点结合而增强 GABA 能神经传递。毒理研究遗传毒性目前现有数据尚不足以确定地西泮的致突变潜力。生殖毒性大 鼠 于 交 配 前 、 交 配 期 间 以 及 整 个 妊 娠 期 和 哺 乳 期 经 口 给 予 地 西 泮100mg/kg/天[以 mg/m2 计， 约为人最大推荐剂量 （MRHD）0.6mg/kg/天的 27 倍]，可导致妊娠数量和存活子代数量减少， 生育力和子代存活的未见不良影响剂量为80mg/kg/天（以 mg/m2 计，约为 MRHD 的 22 倍） 。妊娠小鼠和仓鼠于器官发生期经口给予地西泮 100mg/kg/天（以 mg/m2 计，约为 MRHD 的 13 倍） 或更高剂量， 可导致胎仔畸形率升高， 腭裂和露脑畸形是母体毒性剂量下在两种种属中所报告的最常见和一致的畸形。在已发表的动物试验中，新生大鼠给予苯二氮 䓬类药物或其他增强 GABA能抑制作用的药物， 在与人类癫痫发作控制相关的血浆浓度下， 可导致发育中脑广泛的凋亡性神经变性。大鼠对这些变化的易损性窗口（出生后 0~14 天）包含了人类妊娠晚期的脑发育阶段。致癌性尚未进行地西泮鼻内给药途径的致癌性试验。 小鼠和大鼠以掺食法分别连续80 周和 104 周给予地西泮 75mg/kg/天（以 mg/m2 计，分别约为 MRHD 的 10 和20 倍） ，在两个种属的雄性动物中均观察到肝脏肿瘤的发生率增加。

遮光，密闭，不超过 25℃保存。不得冷冻。

吸入剂用中硼硅玻璃管制玻璃瓶及氯化丁基橡胶塞，配备单剂量药用喷雾剂泵。（1）0.1ml︰5mg：2 瓶/盒；21（2）0.1ml︰7.5mg：4 瓶/盒；（3）0.1ml︰10mg：2 瓶/盒；4 瓶/盒。

27 个月

JX20230055

名称：Neurelis, Inc.注册地址：3430 Carmel Mountain Rd, Suite 300, San Diego, CA 92121 United Statesof America邮政编码：92121电话号码：+1-858-251-2100网址：https://www.neurelis.com

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名称：深圳市康哲药业有限公司注册地址：深圳市南山区南头街道大新路 198 号马家龙创新大厦 B 座 6-8 楼邮政编码：518052电话号码：0755-82416868传真号码：0755-82416622网址：https://www.cms.net.cn23患者使用说明使用前请仔细阅读该使用说明，如对产品使用有任何疑问，请咨询医生。重要提示：仅用于鼻内。请勿提前试喷， 每个鼻喷雾剂装置内仅有一喷药物。 请勿在包装盒和泡罩包装上印刷的失效日期后使用。1. 用药步骤（根据医生处方给予不同剂量，不同剂量组用药方式如下）5 mg 和 10 mg 剂量用药 15 mg 和 20 mg 剂量用药每个泡罩中含 1 个鼻喷雾剂装置，1个装置为 1 次用药剂量。1) 沿着包装的一角撕下标签，从包装背面取出鼻喷雾剂装置。

图 12) 用拇指按住活塞的底部，食指和中指放在喷嘴两侧，握住装置。暂时先不要按压活塞，此时如果您按下活塞，将喷出药物。

图 23) 将喷嘴的尖端插入一个鼻孔中，直到喷嘴两侧的任一手指碰到患者的鼻子。每个泡罩中含 2 个鼻喷雾剂装置，2 个装置为 1 次用药剂量。1) 沿着包装的一角撕下标签，从包装背面取出第 1 个鼻喷雾剂装置。

图 12) 用拇指按住活塞的底部，食指和中指放在喷嘴两侧，握住装置。暂时先不要按压活塞，此时如果您按下活塞，将喷出药物。

图 23) 将喷嘴的尖端插入一个鼻孔中，直到喷嘴两侧的任一手指碰到患者的鼻子。

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图 34) 用力按压活塞的底部给予药物，用药时患者无需深吸气。

图 4用药完成后取出装置。

图 34) 用力按压活塞的底部给予药物，用药时患者无需深吸气。

图 4用药完成后取出装置。5) 还没有给予完整剂量。应从泡罩中取出第 2 个鼻喷雾剂装置，在另一鼻孔中使用第 2 个装置重复上述步骤 2) ~ 4)。

图 5

使用后将鼻喷雾剂装置以及泡罩包装丢弃。

25如发生以下任一情况，请拨打急救电话： 癫痫发作的行为与之前的癫痫发作不同。 癫痫发作的频率、严重程度、持续时间或患者的肤色和呼吸引起警惕。记录用药时间并持续密切观察患者。

医生可能会根据需要处方第二次地西泮鼻喷雾剂用药，应在首次用药至少4 小时后再次用药。如需进行第二次用药，使用一个新泡罩包装的药品重复以上步骤用药。