地诺前列酮栓

化学名称：地诺前列酮(前列腺素 E2)

分子式：C20H32O5分子量：352.5

每一枚阴道栓剂含有 10 mg 地诺前列酮。

本品适用于妊娠足月（从妊娠第 38 周开始）时促宫颈成熟，其宫颈 Bishop 评分小于或等于 6 分，单胎头先露，有引产指征且无母婴禁忌症。Bishop 须使用（1964）妇产科学，24（2），266-268 页所列方法。

欣普贝生自冰箱冷冻室取出后，直接置入阴道。放置方法：如图用手指夹紧栓剂置入阴道将栓剂转为 90° 横放在后穹窿深处轻拉终止带，栓剂可被方便取出1. 勿将栓剂自回复装置中取出。将栓剂放在后穹窿处，可使用少量水溶性润滑剂以助放置。2. 为确保栓剂位置适宜，将其旋转 90° 使其横置在穹窿处。3. 在阴道外留有一定长度（2-3 cm）的带子以便取出。4. 放人后，确保病人卧床休息 20 到 30 分钟。5. 由于前列腺素 E2将在 24 小时内持续释放，应定时监测宫缩和胎儿情况。6. 取出：轻拉终止带，栓剂可快速方便的取出。7. 如果在 24 小时内仍未达到充分的宫颈成熟，也应该取出本品。8. 对于取出本品后使用催产素，推荐的给药间隔为至少 30 分钟。剂量：使用一枚栓剂通常足以达到宫颈成熟。当宫颈完全成熟或出现下列情况时栓剂应予取出终止给药：1. 临产 基于使用本品引产的目的，临产定义为出现每 3 分钟一次的规律性疼痛的宫缩，不考虑宫颈变化。使用欣普贝生后，一旦有了规律性的子宫收缩，只要欣普贝生仍然留在原位，地诺前列酮仍将持续释放，宫缩的频率及程度将不会减轻。对于产妇，尤其是经产妇，有时发生了规律性的子宫收缩，宫颈可无明显的变化。只有当宫缩持续存在时，宫颈才会发生消失和扩张。因此，如果已经有规律性的子宫收缩，为避免欣普贝生留于原位造成子宫过度刺激的风险，建议不管宫颈状态如何，应取出本品。2. 自然破膜或人工破膜。3. 出现有任何子宫过度刺激或子宫强直性收缩的迹象。4. 胎儿宫内窘迫的证据。5. 产妇对地诺前列酮发生系统性不良反应的症状，如：恶心、呕吐、低血压和心动过速。6. 至少在开始静脉内滴注催产素前 30 分钟。

不适用。

已报道在地诺前列酮阴道给药期间或之后可出现胎心监护（CTG）的改变和非特异性胎儿窘迫，增加子宫收缩和子宫高张收缩伴或不伴胎儿窘迫的可能性，如在使用催产素之前没有取出地诺前列酮，将会增加子宫过度刺激的风险，因为已知前列腺素有潜在的增加催产素对子宫张力的作用。频率MedDRA*系统器官分级不良反应事件（MedDRA*首选的术语）常见的（>1/100，<1/10）妊娠，产褥期和围产期疾病影响胎儿的异常分娩、胎心率异常、胎儿窘迫综合症、子宫张力过高少见的（>1/1000，<1/100）胃肠道疾病恶心、呕吐和腹泻罕见的（>1/10000，<1/1000）血液和淋巴系统疾病；妊娠，产褥期和围产期疾病弥散性血管内凝血 子宫破裂非常罕见的（<1/10000）免疫系统疾病；生殖系统和乳腺疾病过敏反应 生殖器水肿全屏查看表格MedDRA*：Medical Dictionary for Regulatory Activity 的缩写，为国际公认的新药上市前后的临床研究的标准术语集。在一项双盲、随机、安慰剂对照的多中心临床研究中，受试者 Bishop 评分后，将一枚栓剂置人阴道后穹窿接近子宫颈的部位，放置 12 个小时，在产妇分娩起始或出现其它不良反应时，栓剂应立刻取出。206 例产妇参加试验，其中 102 例接受欣普贝生药物治疗，104 例接受安慰剂的治疗，102 例患者中 5 例（4.9%）出现子宫过度刺激。在这些患者中，3 例（2.9%）出现的不良反应与胎儿窘迫有关。在 5 例出现子宫过度刺激的患者中，4 例在取出药物后子宫过度刺激缓解。所有出现药物不良反应的产妇都从阴道分娩正常的新生儿。在上市后经验报告中，与本品使用有关的子宫破裂极少有报道（参见[禁忌]和[注意事项]）。已有报道使用地诺前列酮或者催产素进行引产后临产的产妇中有增加产后弥散性血管内凝血的风险。已知地诺前列酮在妊娠期会造成胎儿动脉导管未闭，但没有在使用欣普贝生后，新生儿时期出现紫绀的报道。在一项为期 3 年对 121 例用过地诺前列酮引产（其中有 51 例用本品）幼儿的随访中，未发现对婴儿的体格发育和精神运动的成长的不良反应。关于国内不良反应的报道：一项采用多中心、前瞻性、病例对照研究的结果显示：100 例产妇使用 1.1 mm 规格普贝生，49 例产妇使用外形相同的不含药物的阴道栓剂，用药后 12 小时普贝生组 93% 的产妇 Bishop 评分提高 ≥ 2 分，87% 评分提高 ≥ 3 分，而对照组仅有 4% 产妇 Bishop 评分提高 ≥ 2 分，用普贝生后从用药到临产、破膜、分娩的时间缩短明显。使用普贝生和安慰剂的两组产妇产程中的胎心变化，羊水异常发生率无明显差异；两组新生儿出生时状况无明显差异。宫缩过度刺激是普贝生的主要副作用，但研究组的发生率仅 3%，取出后即可好转，并有 2% 的病例有轻度胃肠道反应。

下列情况，本品不可使用或留在原位：1. 己临产。2. 正在给催产素时。3. 在病人不宜出现宫缩过强而又延长的情况，如：a. 有子宫大手术史，例如剖腹产、子宫肌瘤切除术等b. 头盆不称c. 胎先露异常d. 怀疑或证实有胎儿宫内窘迫e. 三次以上足月产f. 有宫颈手术史或宫颈破裂史4. 正患盆腔炎，除非在使用本品前已接受足够的治疗。5. 在对地诺前列酮或任何赋形剂成分过敏时。6. 在本次妊娠期内有前置胎盘或无法解释的阴道出血。

1. 在使用本品之前，应对宫颈的条件仔细加以评估。置入栓剂后，必须定时监测子宫收缩和胎儿情况。必须在有可以进行连续的胎心和宫缩监测的设备时才能使用欣普贝生。若有任何母婴并发症和不良反应的迹象发生时，应将本品从阴道中取出。2. 在破膜的患者中使用本品还没有足够的经验，应该谨慎使用。因为置入本品后地诺前列酮的释放会受到羊水存在的影响，应该特别注意子宫收缩和胎儿情况。3. 对于既往有子宫张力过高、青光眼、哮喘病史的患者，应该慎用欣普贝生。4. 在使用地诺前列酮之前应该停止使用包括乙酰水杨酸在内的非甾体类抗炎药物。5. 如果子宫收缩时间过长或子宫收缩过强，则有子宫张力过高和子宫破裂的可能性，应立即取出本品。已经有和使用欣普贝生有关的子宫破裂的报道，主要出现在有禁忌症的患者中。因此，考虑到潜在的子宫破裂的风险和相关的产科并发症，对于既往有剖腹产或子宫手术史的患者不应该使用本品。6. 在多胎妊娠时应该慎用本品。对于多胎妊娠没有相关的研究。7. 不推荐使用本品的第二枚药物，因为尚无关于使用第二枚药物的效果的研究。8. 在患有可以影响地诺前列酮的代谢或排泄疾病者，如肺、肝脏或肾脏疾病患者中，尚未对本品的使用进行专门研究。不推荐在这类患者中使用本品。9. 年龄大于或等于 35 岁、合并有妊娠并发症的孕妇，例如妊娠糖尿病、动脉性高血压和甲状腺机能减退症、以及孕周超过 40 周的女性，有较高的产后出现弥散性血管内凝血的风险。在使用药物诱导分娩的孕妇中，这些因素会进一步增加产后弥散性血管内凝血的风险。应该慎用地诺前列酮栓和催产素。在产后即刻医生应该仔细观察弥散性血管内凝血的早期征兆（例如纤维蛋白溶解）。

前列腺素 E2 是在机体大多数组织中以低浓度存在的天然形成的化合物。有局部激素的功能。前列腺素 E2 在宫颈成熟的一系列复杂的生物化学和结构变化过程中发挥重要作用。宫颈成熟包括明显的宫颈肌纤维松弛，须从僵硬变为柔软结构，形态上变为扩张，才允许胎儿从产道娩出。该过程可使胶原断裂的胶原酶的激活。对宫颈局部给予地诺前列酮促使宫颈成熟，诱发后续反应完成分娩。临床前期的研究已经证实地诺前列酮是一局部作用物质，迅速失活并且没有全身毒性。水凝胶和聚酯聚合体都是具有很好局部耐受性的惰性化合物。

前列腺素 E2 主要在其合成组织被迅速代谢，未被局部灭活的部分在循环中快速消除，通常半衰期约为 1-3 分钟。尚未能建立前列腺素 E2 和其代谢物 PGEm 血浆浓度的相关性。也未能测定内源和外源释放的前列腺素 E2对代谢物 PGEm 的血浆水平的相关分布。10 mg 的地诺前列酮用于维持一种可控而稳定的释放。在有完整胎膜的孕妇中以大约每小时 0.3 mg 的速率持续释放超过 24 小时，而在胎膜早破的孕妇中释放速率较高。欣普贝生持续释放以促进宫颈成熟至完全成熟，当临床医生确定宫颈已成熟或已开始临床时，可以取出地诺前列酮，此时已不需要更多的地诺前列酮。

本品尚未在中国进行临床试验，以下数据来自国外研究：以下二项临床试验目的是观察欣普贝生阴道栓剂的有效性和安全性，比较两者产妇用药后的 Bishop（BS）评分，分娩的发生时间和治疗成功率（治疗成功的评定标准为：12 小时内阴道分娩，或 12 小时内 BS 评分达到 ≥ 6，或 12 小时内 BS 评分提高 ≥ 3）以及药物对产妇，胎儿和新生儿的影响。结果显示如下：受试者人数疗效评估不良事件研究 1：采用随机、双盲、对照、多中心的临床研究共 371 例产妇入组，其中欣普贝生用药组 176 例，安慰剂对照组 195 例。用药后 12 小时 BS 评分提高≧3 分，欣普贝生组产妇中为 47.3%，安慰剂对照组中为 15.2%；12 小时内阴道分娩比例，欣普贝生组为 20.0%，安慰剂对照组为 1.1%；治疗成功率，欣普贝生组为 73%，安慰剂对照组为 22%，两组比较有显著差异（p﹤0.001）。欣普贝生药物组 176 例中，21 例（11.9%）发生药物相关的不良事件，18 例出现子宫收缩增加，其中 4 例伴胎儿窘迫，所有产妇在取出栓剂后恢复正常。其他的 6 例不良事件包括 3 例宫缩频繁，1 例恶心和呕吐，1 例胸痛，1 例阴道出血。胎儿：欣普贝生药物组出现 11 例（6.3%）的不良事件，表现为胎心率异常，对照组 195 人中出现 8 例不良事件。新生儿：两组没有差异。新生儿中，Apgar 评分低（5 分钟评分≦6）的欣普贝生药物组和对照组各 5 例，都恢复良好。没有宫内或新生儿死亡。研究 2：采用双盲、随机、安慰剂对照的单中心开放临床研究共 81 例产妇入组，42 例为用药物组，39 例为安慰剂对照组。用药后 12 小时 BS 评分提高≧3 分，欣普贝生组产妇中为 43.9%，安慰剂对照组为 22.2%；12 小时内阴道分娩比例，欣普贝生组为 24.3%，对照组为 0.0%；治疗成功率，欣普贝生组为 73%，对照组为 28%，两组比较有显著差异（p = 0.001）。产妇：欣普贝生药物组中，42 例产妇中 6 例（14.3%）出现药物相关的 7 次不良事件，其中 2 例（4.8%）子宫过度刺激，2 例（4.8%）腹泻，2 例（4.8%）发热，1 例（2.4%）恶心和呕吐，所有事件都是暂时的，可逆的，胎儿：3 例（7.1%）药物相关的不良事件，其中 2 例（4.8%）子宫过度刺激胎儿伴胎儿心率异常，1 例（2.4%）胎儿窘迫。全屏查看表格

聚合体的生殖毒性、遗传毒性或致癌作用未经研究，但其全身浓度可被忽略。

Ferring Pharmaceuticals Ltd.

Ferring Controlld Therapeutics Limited