地达西尼胶囊

第 1 页 / 共 13 页核准日期： 年 月 日修改日期： 年 月 日

地达西尼胶囊说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用警示语：与阿片类药物同时使用的风险苯二氮䓬类药物和阿片类药物同时使用可能导致深度镇静、呼吸抑制、昏迷甚至死亡。•只有缺乏其他治疗选择的患者才能联合使用本品与其他苯二氮䓬类药物或中枢神经系统抑制剂。•剂量和使用时间应限制在治疗所需的最低程度。•对患者是否出现呼吸抑制和镇静的症状与体征进行随访。

通用名称：地达西尼胶囊商品名称：京诺宁®英文名称：Dimdazenil Capsules汉语拼音：Didaxini Jiaonang

本品活性成份为地达西尼化学名称：7-氯-3-(5-二甲氨基甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4,5-二氢-咪唑并[1,5-α][1,4]苯并二氮杂䓬-6-酮

分子式：C17H17ClN6O2分子量：372.81

第 2 页 / 共 13 页辅料：泊洛沙姆 188、乳糖、丁基羟基苯甲醚、微晶纤维素、硬脂酸镁、明胶空心胶囊。

本品内容物为白色或类白色粉末和颗粒。

本品适用于失眠患者的短期治疗。

2.5 mg。

本品临睡前口服给药，每次 2.5 mg。本品治疗时间一般不超过 4 周， 包括减药期。 由于滥用和依赖风险会随治疗持续时间的增加而升高， 因此， 在未对患者状况进行重新评估的情况下， 不应在服药超过 4 周后延长治疗时间。肝功能不全患者： 对于轻度肝功能不全患者， 无需根据肝功能调整剂量。 目前尚无中度和重度肝功能不全患者的研究数据。 对于肝功能不全患者， 在服用本品过程中，需定期检测肝功能，如有异常需及时就医。肾功能不全患者： 对于轻度肾功能不全患者， 无需根据肾功能调整剂量。 目前尚无中度和重度肾功能不全患者的研究数据。 对于肾功能不全患者， 在服用本品过程中，需定期检测肾功能，如有异常需及时就医。18 岁以下儿童及青少年和 65 岁以上的老年患者用药的安全有效性尚未确立。

由于临床研究是在各种不同条件下进行的， 在一个临床研究中观察到的不良反应发生率不能与另一个临床研究观察到的不良反应发生率直接比较。 临床研究中的不良反应发生率也无法直接反应药物临床实践中的实际不良反应发生率。在地达西尼临床研究中，833 名受试者参与了安慰剂对照的临床研究。以下列出了地达西尼单药治疗临床研究中观察到的不良反应， 并按照系统器官分类和第 3 页 / 共 13 页发生频率列出这些不良反应。发生频率定义如下：十分常见（≥ 10%） ，常见（1%~10%，含1%） ， 偶见 （0.1%~1%，含0.1%） ， 罕见 （0.01%~0.1%，含0.01%），十分罕见（<0.01%）。表 1 接受地达西尼患者所发生的药物不良反应全身性疾病及给药部位各种反应常见 乏力、紧张不安、疲乏、胸部不适偶见 步态障碍、反应迟缓、口渴、宿醉、肿胀各类神经系统疾病十分常见 头晕常见 头痛、不宁腿综合征、周期性肢体运动障碍、感觉过敏、记忆损害、嗅觉异常偶见 困倦、震颤、嗜睡、头部不适、肌肉不自主收缩、感觉减退、记忆受损、平衡障碍、失忆症、感觉迟钝、感觉障碍、认知障碍、睡眠性瘫痪、味觉障碍、张力减低精神病类常见 幻觉偶见 焦虑、心境抑郁、错觉、沮丧、绝望感、抑郁、烦躁不安、紧张、睡眠障碍呼吸系统、胸及纵隔疾病常见 睡眠呼吸暂停综合征偶见 呼吸困难、呼吸异常心脏器官疾病偶见 窦性心动过缓、室性期外收缩、心悸、窦性心动过速、窦性心律不齐、房性心动过速、心肌缺血胃肠系统疾病常见 恶心、口臭偶见 腹胀、口干、上腹痛、呃逆、干呕、口部感觉异常、呕吐、排便困难、唾液减少、牙疼血管与淋巴管类疾病偶见 潮热、高血压肾脏及泌尿系统疾病偶见 泌尿道出血、肾功能损害、血尿症各种肌肉骨骼及结缔组织疾病常见 肌痛偶见 肌无力、肌肉痉挛、胸部肌肉骨骼疼痛、肢体不适皮肤及皮下组织类疾病偶见 多汗、接触性皮炎、玫瑰糠疹、痤疮、瘙痒眼器官疾病常见 眼痛、高眼压、畏光偶见 视物模糊、眼睛不适、干眼代谢及营养类疾病常见 食欲下降第 4 页 / 共 13 页偶见 高尿酸血症、高脂血症耳及迷路类疾病常见 听觉过敏、眩晕偶见 耳鸣感染及侵染类疾病偶见 尿路感染各类损伤、中毒及手术并发症偶见 跌倒各类检查常见 血胆红素升高、血非结合胆红素升高、血氧饱和度降低偶见 白细胞计数降低、丙氨酸氨基转移酶升高、尿酮体检出、血白蛋白降低、血肌酐升高、γ-谷氨酰转移酶升高、白细胞计数升高、丙氨酸氨基转移酶降低、淋巴细胞百分比降低、尿沉渣检出、尿中尿胆原增加、嗜中性粒细胞计数降低 、嗜中性粒细胞计数升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、心电图 PR间期延长、心电图 QT 间期延长、心电图 ST 段压低、心率降低、血钾降低、血尿素升高、血尿酸升高、血乳酸脱氢酶升高、血小板计数降低、血压异常、胆汁酸增多、总蛋白降低不宁腿综合征、 周期性肢体运动障碍， 属于睡眠相关的运动障碍， 发病机制尚不明确， 目前普遍接受的观点包括中枢神经系统铁缺乏、 中枢神经系统多巴胺能功能紊乱和基因变异等。 现有文献资料尚未证实苯二氮䓬类药物与不宁腿综合征、周期性肢体运动障碍之间的关系。本品Ⅱ~Ⅲ期临床试验不宁腿综合征的发生率 2.2%，其中绝大多数为轻中度，持续时间 2~7 天不等。两例患者给予药物治疗，其余患者均未采取任何治疗措施恢复正常。本品Ⅱ~Ⅲ期临床试验周期性肢体运动障碍的发生率为 1.9%，其中绝大多数为轻度，持续时间 10~20 天不等，均未采取任何治疗措施，绝大多数患者恢复为正常。睡眠呼吸暂停综合征的发生与很多因素有关。 流行病学数据显示， 有症状的睡眠呼吸暂停综合征在中年人的发病率为 2~4%。 文献资料也证实苯二氮䓬类药物可导致睡眠呼吸暂停综合征的发生。 本品临床研究数据显示， 并未显著增加此类风险。本品Ⅱ~Ⅲ期临床试验睡眠呼吸暂停综合征的发生率为 3.8%，均为轻中度， 持续时间1~10 天不等， 均未采取任何治疗措施， 绝大多数患者恢复为正常。以下苯二氮䓬类药物的其他不良反应， 本品在临床试验期间并未观察到， 但仍需考虑在大范围人群长期使用过程中发生的可能性： 共济失调、 复杂睡眠行为、顺行性遗忘、皮疹、欣快、易怒和攻击性行为、精神错乱、激越、谵妄、低血压等。

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- 对地达西尼或本品任何其它成份过敏的患者- 重症肌无力患者- 重度睡眠呼吸暂停综合征患者- 重度呼吸功能不全患者- 服用本品后出现过复杂睡眠行为的患者

与阿片类药物同时使用的风险阿片类药物与镇静/催眠药同时使用， 可能增加过度镇静、 呼吸抑制、 昏迷和死亡的风险。 考虑到这些潜在风险， 对可选治疗方案有限的患者， 建议保留阿片类药物和镇静/催眠药同时使用的处方，但应在专业医师指导下谨慎使用。使用时应密切随访患者呼吸抑制和镇静的症状与体征。 见

和

。复杂睡眠行为目前已有的临床研究中未观察到地达西尼引发复杂睡眠行为的情况， 但既往苯二氮䓬类药物使用过程中有相关报道， 复杂睡眠行为可能在首次或后续使用本品后发生，表现为睡眠行走、睡眠驾驶和在未完全清醒的情况下从事其他活动，患者醒后通常对发生事件无记忆。 在此过程中， 患者可能会受到严重伤害或伤害他人， 这种伤害可能会导致致命后果。 因此， 在临床实际应用中， 如果患者服用地达西尼后出现复杂睡眠行为，应立即停用。需要对合并疾病进行评估对于既往有酗酒史或其它药物或非药物依赖的患者， 慎用本品。 见

。由于失眠可能是躯体和/或精神疾病的早期症状，因此在治疗失眠时，应对患者进行仔细评估。如果经过 7~10 天的治疗后，失眠问题未得到缓解，这可能意味着患者存在原发性精神和/或躯体疾病，应该进一步进行评估。异常的思维和行为改变有报道，服用镇静/催眠药可能导致一系列的异常思维和行为改变。其中一些变化类似于酒精或其他中枢神经系统抑制剂的作用， 包括冲动行为、 抑制力的第 6 页 / 共 13 页缺乏、精神欢快、易怒、顺行性遗忘等。还有其他报道显示，服药后患者可能表现出举止怪异、 激动、 幻觉、梦样/意识模糊状态和其他精神神经症状。 上述异常行为可能是药物引起的， 也可能是自发产生的， 或是心理和生理紊乱的结果。 因此， 在服用镇静/催眠药 （包括地达西尼） 期间， 临床医生应特别注意任何新出现的行为体征或症状，并进行仔细评估。自杀和抑郁症流行病学研究显示， 治疗伴随或未伴随抑郁症的失眠患者时， 使用苯二氮䓬类和其他镇静/催眠药可能增加自杀和自杀未遂的发生率， 但因果关系尚未建立。与其他镇静/催眠药一样，地达西尼对出现抑郁症状的患者应慎用。由于可能出现自杀倾向或增加自杀风险， 应为该类患者提供合理处方的地达西尼。 鉴于失眠可能是抑郁症的一个症状， 在使用期间也可能使原先已有的处于潜伏期的抑郁症状加重，所以如果治疗后失眠仍持续存在，应重新评估患者的获益和风险。过敏本品在目前已有的临床试验资料中未发现过敏相关的不良反应。 但苯二氮䓬类药物及同类机制的药物有出现过敏反应的报道， 如血管性水肿。 血管性水肿可累及咽喉、 声门或喉头， 可能发生致命的气道阻塞， 需紧急处理。 在临床实际应用中，如发现对本品或本品任何其它成份过敏者禁用。见

。中枢神经抑制作用/精神运动障碍与其他镇静/催眠药一样，地达西尼有中枢神经系统抑制作用。如果服用地达西尼后睡眠不足或与其它镇静剂、 酒精合用， 可能会增加精神运动障碍的风险。 在上述情况下， 从事需要精神高度集中或者运动协调能力的工作需谨慎。 应告知机动车驾驶员和机械操作人员： 服用地达西尼后， 在无充足睡眠前， 不建议驾驶机动车、 操纵机械或从事其他需要保持高度警觉或行为协调的工作。地达西尼与其他镇静/催眠药一样，与具有中枢神经镇静作用的其他药物合用时， 可能增加中枢抑制作用。 与麻醉性镇痛药合用时， 也可能增加欣快感， 增加心理性依赖的风险。反跳性失眠症第 7 页 / 共 13 页苯二氮䓬类镇静催眠药突然停药后可能会出现反跳性失眠， 表现为原有的失眠症状在撤药时复发或加重， 并可能伴随其他症状， 如情绪改变、 激动、 焦虑等。在使用此类药物前， 应指导患者逐渐减药和停药， 并让患者了解在减量或停药过程中发生反跳现象的可能性，以最大程度减少反跳带来的不适。睡眠呼吸暂停综合征、肌无力患者地达西尼禁用于重度睡眠呼吸暂停综合征和重症肌无力患者。见

。呼吸功能不全者苯二氮䓬类镇静催眠药可抑制呼吸动力， 呼吸功能不全的患者在使用本品时应在医师指导下进行用药， 用药时需谨慎观察， 并采取适当的预防措施 （呼吸功能失代偿可导致焦虑和情绪激动，在这种情况下，患者需入院进行治疗）。重度呼吸功能不全者禁用。见

。肝肾功能不全者肝功能不全患者和肾功能不全患者的剂量指导见

。依赖性苯二氮䓬类镇静催眠药可能导致药物滥用和 /或身体及精神依赖。见

。

本品尚无支持孕妇及哺乳期女性用药方面的证据。妊娠本品可通过胎盘屏障，妊娠期间不建议使用本品。在流行病学病例对照研究中发现， 使用苯二氮䓬类药物新生儿唇腭裂的发生率（低于2/1000）高于一般人群的预期发生率（1/1000） 。此外，妊娠后期长期使用镇静/催眠药的母亲所生婴儿可能出现身体依赖性，出生后可能有戒断症状。鉴于上述数据，妊娠期间不建议使用本品。如果育龄期女性处方本品后计划怀孕或怀疑已怀孕， 应警告患者及时停用本品并咨询医生。哺乳期女性本品可通过血乳屏障，哺乳时不建议使用本品。

第 8 页 / 共 13 页18 岁以下儿童及青少年患者用药的安全有效性尚未确立。

65岁以上的老年患者用药的安全有效性尚未确立。

为避免可能的药物相互作用， 临床医生需充分了解患者正在进行的其他治疗。体外研究显示， 地达西尼在人体内主要由黄素单加氧酶 （FMO， 主要是FMO3）代谢，不建议本品与只经 FMO 酶代谢的药物合用。表 2 常见经 FMO 酶代谢的药物N-氧化代谢药物 苄达明、伊托必利、奥洛他定、优降宁、甲胺呋硫、诺美林等S-氧化代谢药物 阿苯达唑、甲氰咪胺、乙硫异烟胺、舒林酸等CYP450 酶抑制剂和诱导剂CYP 酶（CYP3A4、CYP2D6）主要参与地达西尼活性代谢产物 Ro46-1927的生成，对地达西尼代谢的贡献率不超过 16%。CYP 酶强抑制剂或强诱导剂可能影响该部分活性代谢产物的数量以及其和母药的暴露比， 从而影响一定的疗效，建议在医生指导下使用。表 3 常见 CYP450 酶强抑制剂和诱导剂CYP450 酶强诱导剂 卡马西平，苯妥因，利福平CYP450 酶强抑制剂 氟康唑，帕罗西汀，酮康唑，伊曲康唑，氟西汀，氯吡格雷等酒精动物实验显示， 与传统苯二氮䓬类药物相比， 地达西尼在体内治疗剂量下与乙醇产生相互作用的可能性很低。 尽管如此， 因缺少人体数据， 仍不推荐同时摄入酒精，因为可能增加本品的镇静作用。中枢神经系统抑制剂与其他镇静/催眠药一样，地达西尼与其他中枢神经系统抑制剂合用，可能增加中枢抑制作用。 与麻醉性镇痛药合用时， 也可能增加欣快感， 增加心理依赖的风险。阿片类药物阿片类药物与镇静/催眠药同时使用， 可能增加过度镇静、 呼吸抑制、 昏迷和第 9 页 / 共 13 页死亡的风险。 考虑到这些潜在风险， 对可选治疗方案有限的患者， 建议保留阿片类药物和镇静/催眠药同时使用的处方，但应在专业医师指导下谨慎使用。使用时应密切随访患者呼吸抑制和镇静的症状和体征。

苯二氮䓬类药物和类似药物的使用可能会导致身体和心理上的依赖，滥用风险随着治疗的剂量和持续时间的增加以及合并使用其他精神药物而增加。药物依赖可以在治疗剂量下出现， 也可以在没有特定危险因素的患者中出现。有酒精或药物滥用史或有精神疾病史的病人依赖风险更大，应慎用， 并在接受本品或任何其他镇静/催眠药时应该进行密切监控。在突然停止治疗时， 身体依赖可导致戒断症状的出现， 这些症状可能包括头痛、肌肉痛、明显的紧张、焦虑、激动和易怒等。一些严重病例也可能有如下症状：现实解体、人格解体、听觉过敏、肢体麻木和刺痛感、幻觉等。本品的临床试验中尚未观察到明确的戒断症状。 应告知患者， 戒断症状可能在停止治疗的数天内出现，也可能在两次连续给药的间隔时间内出现。

本品尚无药物过量经验报告。 若发生药物过量事件， 应采取对症和支持性治疗措施。 根据病情需要进行静脉输液或立即洗胃。 症状严重时尽快就医。 在所有药物过量的情况下， 应监测呼吸、 脉搏、血压等生命体征， 尤其注意监测低血压和中枢神经系统抑制，并采取适当治疗措施。

药代动力学吸收与分布健康受试者单次口服 2.5 mg 地达西尼胶囊后，地达西尼吸收迅速，其血药浓度在 1 h 左右达峰；健康受试者多次口服地达西尼胶囊，每天一次，2.5 mg 剂量组连续给药 5 天后， 血浆中地达西尼Ra（Cmax）为1.23，Ra（AUC）为1.05，提示地达西尼的体内暴露量未增加。体外实验显示，地达西尼与人的血浆蛋白结合率为 48%， 在测定的浓度范围内， 药物的血浆蛋白结合率与药物浓度无关。 健康受试者表观分布容积 （Vz）约第 10 页 / 共 13 页为 67.40 L。地达西尼在 1.5 mg~5 mg 剂量范围内呈线性药代动力学特征。食物影响高脂餐影响药物吸收速率，Cmax 下降，Tmax 延迟， 但对药物吸收程度影响较小，AUC 基本不变。代谢与排泄地达西尼主要在肝脏代谢， 在肺脏和肾脏也有部分代谢。体外研究显示， 地达西尼代谢主要由黄素单加氧酶（FMO3）介导，CYP 酶对地达西尼代谢的贡献率不超过 16%（少量的 CYP2D6 和 CYP3A4 参与） ， 主要参与活性代谢产物Ro46-1927 的生成。空腹单次口服 2.5 mg 地达西尼胶囊，地达西尼在人体内的半衰期在 4 h 左右，表观清除率（CLz）约为 13.25 L/h，地达西尼及代谢物主要经尿液排泄，48h 排泄率（以地达西尼计）约为 74.25%，粪便中的 48 h 排泄率约为 12.24%。地达西尼在动物研究中发现可以通过胎盘屏障及血乳屏障。特殊人群本品尚未开展肝肾功能不全患者的临床研究。遗传药理学无遗传药理学相关研究信息。

地达西尼在成年失眠患者中开展了一项多中心、 随机、 双盲、 安慰剂平行对照研究。该研究共入组了 546 例患者，患者随机分组接受地达西尼 2.5 mg 或安慰剂， 每日一次， 临睡前口服。无论多导睡眠图监测还是患者睡眠日记的结果均显示， 地达西尼胶囊与安慰剂相比总睡眠时间延长、 睡眠潜伏期和睡眠觉醒时间缩短、睡眠效率增加，失眠严重程度降低。地达西尼在成年失眠患者中开展了一项多中心、 随机、 双盲、 阳性药平行对照研究。 该研究共入组了61 例患者， 患者随机分组接受地达西尼 2.5 mg 或佐匹克隆 7.5 mg，每日一次，临睡前口服。研究结果显示，地达西尼和佐匹克隆平均总睡眠时间无显著性差异， 多导睡眠图监测和患者睡眠日记的其他疗效指标均有第 11 页 / 共 13 页改善，且两组相当。

药理作用地达西尼是一种苯二氮䓬类药物，为 -氨基丁酸 A 型（GABAA）受体的部分正向别构调节剂。在表达 α1β2γ2、α2β2γ2、α3β2γ2 和 α5β2γ2 受体亚基的细胞中，地达西尼可增强 GABAA 受体介导的 GABA 电流，与 α2 和 α3 亚基的 GABAA受体相比，地达西尼对1 亚基的 GABAA 受体显示出中等选择性，对1 亚基的激动作用强度为中等（最大激动作用为 1 μM 地西泮激动作用的 62%）。毒理研究遗传毒性地达西尼 Ames 试验、人外周淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠于交配前 4 周给药至交配期结束终末剖检，雌性大鼠于交配前 2 周给药至妊娠第 7 天经口给予地达西尼10、100、500 mg/kg。500 mg/kg 剂量下附睾重量、附睾重/脑重、精子密度降低和受孕率降低。雄性和雌性大鼠生育力的未见不良影响剂量（NOAEL）为 100mg/kg（以 mg/m2 计，约相当于人临床推荐剂量 2.5 mg/天的 387 倍）。大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期经口给予 地达西尼10、200、825/725/650 mg/kg（以原形药 AUC 计，约相当于人临床推荐剂量的 9、701、2259 倍） ，≥650 mg/kg 剂量下可见明显母体毒性，包括死亡、异常临床症状、 母体体重增重下降和摄食量减少， 以及继发性胎仔体重降低，10 和 200 mg/kg组未见对胚胎-胎仔发育的影响， 母体毒性的 NOAEL 为 200 mg/kg， 胚胎-胎仔发育毒性的 NOAEL 为 200 mg/kg。兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔于器官发生期经口给予地达西尼 30、100、300 mg/kg（以原形药 AUC 计，约相当于人临床推荐剂量的 57、201、344 倍） ，各剂量组母体可见剂量依赖性活动减少，300mg/kg 组因耐受性差（严重的体重下降、摄食量减少和流产率升高）而提前终止给药，30 和 100 mg/kg 组也可见母体毒性，表现为死亡、体重下降和摄食量减第 12 页 / 共 13 页少，100 mg/kg 组可见与母体毒性相关的胎仔体重降低，未见致畸作用，未能确定母体毒性的 NOAEL，胚胎-胎仔发育毒性的 NOAEL 为 100 mg/kg。大鼠围产期毒性试验中，大鼠于妊娠第 6 天至产后第 21 天经口给予地达西尼 10、100、400 mg/kg（以原形药 AUC 计，约相当于人临床推荐剂量的 12、308、1305 倍） ，各剂量组未见明显母体毒性，≥100 mg/kg 剂量下可见子代哺乳期和离乳后的体重和/或体重增重降低，雄性子代性成熟时间延迟和双侧睾丸重量降低，母体毒性的 NOAEL 为 400 mg/kg ，子代发育毒性的 NOAEL 为 10 mg/kg 。地达西尼可通过胎盘屏障和乳汁分泌转运至子代。致癌性TgrasH2 转基因小鼠致癌性试验中，连续 26 周经口给予地达西尼 15、75、225 mg/kg（以原形药 AUC 计，约相当于人临床推荐剂量的 34、202、914 倍），未见致癌性。大鼠 2 年致癌性试验中，连续 104 周经口给予地达西尼 5、15、30 mg/kg（以原形药 AUC 计，约相当于人临床推荐剂量的 6、22、73 倍），未见致癌性。药物依赖性地达西尼为苯二氮䓬类药物，具有潜在依赖性和滥用风险。

避光，密封，不超过 30℃保存。

聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯固体药用复合硬片和药用铝箔包装， 外套聚酯/铝/聚乙烯药用复合膜袋。（1）3 粒/板，1 板/袋，1 袋/盒；（2）7 粒/板，1 板/袋，1 袋/盒；（3）14 粒/板，1 板/袋，1 袋/盒；（4）7 粒/板，2 板/袋，1 袋/盒；（5）7 粒/板，4 板/袋，1 袋/盒。

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