坎地沙坦酯片

本品主要成份为坎地沙坦酯。化学名称：(±)-1-[(环己氧基)羰基氧基]乙基 2-乙氧基-1-[[2'-(1H-四氮唑基-5-基)联苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯

分子式：C33H34N6O6分子量：610.67本品辅料为：乳糖、玉米淀粉、羟丙纤维素、聚乙二醇 6000、羧甲纤维素钙、硬脂酸镁。

4mg

原发性高血压。

口服，一般成人 1 日 1 次，4-8 mg 坎地沙坦酯，必要时可增加剂量至 16 mg。

对儿童用药的安全性尚未确定（无使用经验）。

1）血管性水肿：有时出现面部、口唇、舌、咽、喉头等水肿为症状的血管性水肿，应进行仔细的观察，见到异常时，停止用药，并进行适当处理。2）休克、晕厥和失去意识：降压可能引起休克、昏厥和失去意识。在这种情况下，应密切观察患者情况。如观察到畏寒、呕吐、失去意识等，应立即进行适当处理。使用本药治疗应从较低的剂量开始服用。如有必要增加剂量，应密切观察患者情况，缓慢进行，特别是正进行血液透析的患者、严格进行限盐疗法的患者、服用利尿药的患者、伴有心衰的患者。3）急性肾功能衰竭：可能会出现急性肾功能衰竭，应密切观察患者情况。如发现异常，应停止服药，并进行适当处理。4）高血钾患者：鉴于可能会出现高血钾，应密切观察患者情况。如发现异常，应停止服药，并进行适当处理。5）肝功能恶化或黄疸：鉴于可能会出现 AST（GOT）、ALT（GPT），γ-GTP 等值升高的肝功能障碍或黄疸，应密切观察患者情况。如发现异常，应停止服药，并进行适当处理。6）粒细胞缺乏症：可能会出现粒细胞缺乏症，应密切观察患者情况。如发现异常，应停止服药，并进行适当处理。7）横纹肌溶解：可能会出现如表现为肌痛、虚弱、磷酸肌酸激酶（CK）增加、血中和尿中的肌球蛋白。如出现上述情况，应停止服药，并进行适当处理。8）间质性肺炎：可能会出现伴有发热、咳嗽、呼吸困难、胸部 X-线检查异常等表现的间质性肺炎。如出现上述情况，应停止服药，并进行适当处理，如用肾上腺皮质激素治疗。9）低血糖症：由于可能引起低血糖症（易发生在进行糖尿病治疗的患者中）应密切观察患者情况。如发现感觉虚弱或者饥饿、出冷汗、手颤抖、注意力下降、抽搐、意识障碍等，应停止服药，并进行适当处理。2. 其它的不良反应注 1）：在这种情况下应停止服用。注 2）：在这种情况下应减量或停药，进行适当处理。

1. 对本制剂的成分有过敏史的患者2. 妊娠或可能妊娠的妇女（参照

项）3. 糖尿病或中至重度肾损伤（GFR<60 mL/min/1.73m2）患者在使用本品时，禁止同时服用阿利吉仑。

1. 慎重用药（对下列患者应慎重用药）（1）有双侧或单侧肾动脉狭窄的患者（见 2. 重要的基本注意事项）。（2）有高血钾的患者（见 2. 重要的基本注意事项）。（3）有肝功能障碍的患者（有可能使肝功能恶化。并且，据推测活性代谢物坎地沙坦的清除率降低，因此应从小剂量开始服用，慎重用药）（参照

项）。（4）有严重肾功能障碍的患者（由于过度降压，有可能使肾功能恶化，因此 1 日 1 次，从 2 mg 开始服用，慎重用药）。（5）有药物过敏史的患者。（6）老年患者（参照

项）。2. 重要的基本注意事项（1）有双侧或单侧肾动脉狭窄的患者，服用肾素-血管紧张素-醛固酮系统药物时，由于肾血流和滤过压的降低可能会使肾功能危险性增加，除非被认为治疗必需，应尽量避免服用本药。（2）由于可能加重高血钾，除非被认为治疗必需，有高血钾的患者，尽量避免服用本药。另外，有肾功能障碍和不可控制的糖尿病，由于这些患者易发展为高血钾，应密切注意血钾水平。（3）由于服用本制剂，有时会引起血压急剧下降，导致休克、昏厥、暂时性失去意识，特别对下列患者服用时，应从小剂量开始，增加剂量时，应仔细观察患者的血压、肾功能及状况，缓慢进行。（见

1. 临床上重要的不良反应）a. 进行血液透析的患者。b. 严格进行限盐疗法的患者。c. 服用利尿降压药的患者（特别是最近开始服用利尿降压药的患者）。d. 低钠血症的患者。e. 肾功能障碍的患者。f. 心衰的患者。（4）因降压作用，有时出现头晕、蹒跚，故进行高空作业、驾驶车辆等操纵时应注意。（5）手术前 24 小时最好停止服用。（由于对肾素-血管紧张素系统的抑制作用，服用血管紧张素受体拮抗剂的患者，在麻醉及手术时，会产生血压急剧下降。）（6）药物交付时：PTP 包装的药物应从 PTP 薄板中取出后服用（有报道因误服PTP 薄板，坚硬的锐角刺入食道粘膜，进而发生穿孔，并发纵隔炎等严重的合并症）。（7）肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）双重阻滞：与单药相比，RAAS 的双重阻滞作用增加了低血压、高血钾和肾功能异常的风险，因此不推荐本品与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或阿利吉仑同时使用。糖尿病患者或中重度肾功能受损（GFR 小于 60 mL/min/1.73m2）患者在使用本品时，禁止同时服用阿利吉仑。糖尿病肾病患者不能将本品与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）联合使用。（见

）

坎地沙坦酯在体内迅速被水解成活性代谢物坎地沙坦。坎地沙坦为血管紧张素 II 受体 AT1 拮抗剂，通过与血管平滑肌 AT1 受体结合而拮抗血管紧张素 II 的血管收缩作用，从而降低末梢血管阻力。另有认为：坎地沙坦可通过抑制肾上腺分泌醛固酮而发挥一定的降压作用。坎地沙坦不抑制激肽酶 II，不影响缓激肽降解。

1. 血药浓度对原发性高血压患者 8 例（38-68 岁），1 日 1 次，4 mg 早饭后首次服药，然后，停药 1 天，再连续 7 天反复服药时，血液中均检出活性代谢物坎地沙坦以及非活性代谢物 M-II，但几乎来检出原形药物。第 1 天（初次给药后）及第 9 天（7 天反复服药后）坎地沙坦的血药浓度如下图所示。服药 4-6 小时达峰值后，缓慢下降。对老年原发性高血压患者（65-70 岁）6 例，1 日 1 次，4 mg 早饭后首次服药，然后停药 1 天，再连续 7 天反复服药时，血药浓度与原发性高血压患者几乎看不到差异。另外，伴有肾功能障碍（血清肌酐 0.6-3.6 mg/dL）的高血压患者 18 例以及伴有肝功能障碍（ICGR15：15.0-28.0%）的高血压患者 8 例，1 日 1 次，同样服用 4 mg 时，其血药浓度与原发性高血压患者几乎看不到差异。a）根据房室模型推断（平均值±标准差，n = 8）b）n = 7[用血中坎地沙坦浓度测定值解析总体药代动力学]健康成年男性共 168 例，原发性高血压以及老年原发性高血压患者共 30 例，伴有肾功能障碍的高血压患者 18 例，伴有肝功能障碍的高血压患者 8 例，总计 224 例，所得到的 2886 点的血中坎地沙坦浓度测定值，研究了性别、年龄、体重、肝功能指标（GOT、GPT）、肾功能指标（血清肌酐、BUN）、血中白蛋白值以及有无高血压几项与坎地沙坦的清除率、分布容积和相对生物利用度的相关性，其结果被推定为肝功能障碍患者（GOT>40 或 GPT>35），清除率降低 45%。2. 尿中排泄率对原发性高血压患者（38-68 岁）8 例，老年原发性高血压患者（65-70 岁）6 例，伴有肾功能障碍的高血压患者 18 例，伴有肝功能障碍的高血压患者 8 例，1 日 1 次，4 mg 早饭后首次服药，停药 1 天后，再连续 7 天反复给药时，在尿中均未检出原形药物，活性代谢物坎地沙坦以及非活性代谢物 M-II 被排出。在服药至 24 小时的尿中坎地沙坦以及 M-II 的总排泄率在原发性高血压患者为 11-12%，老年原发性高血压患者为 10-12%，伴有肝功能障碍的患者约为 10-11%，三者之间几乎看不到差异。伴有肾功能障碍的高血压患者的尿中排泄率：血清肌酐大于 3.0 mg/dL 的患者，第一天为 1.1%，第 9 天为 1.8%，血清肌酐小于 1.5 mg/dL 的肾功能正常者，第一天为 6.8%，第 9 天为 9.3%。从以上反复给药时的血药浓度、尿中排泄率来看，可认为原发性高血压患者、老年原发性高血压患者、伴有肝功能障碍的高血压患者以及伴有肾功能障碍的高血压患者都未见药物蓄积性。

坎地沙坦及其 O-二乙基代谢产物的体外中国仓鼠肺细胞（CHL）染色体畸变试验结果阳性，但是二者的 Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤细胞试验结果均为阴性。坎地沙坦的小鼠体内微核试验、体外中国仓鼠卵巢细胞（CHO）基因突变试验结果阴性。坎地沙坦酯的 Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤细胞试验、大鼠肝细胞非程序性 DNA 合成试验、小鼠体内微核试验结果均为阴性。坎地沙坦酯未进行 CHL 染色体畸变或 CHO 基因突变试验。

雌雄大鼠经口给予坎地沙坦酯剂量达 300 mg/kg/天，未见对生育力及生殖能力的影响，按照体表面积折算，300 mg/kg/天剂量相当于人体剂量 32 mg 的 83 倍。大鼠于妊娠晚期至哺乳期经口给予坎地沙坦酯 ≥ 10 mg/kg/天剂量（按照体表面积折算，约为人体剂量 32 mg 的 2.8 倍），可致子代存活率降低和肾积水发生率增加。妊娠兔经口给予坎地沙坦酯 3 mg/kg/天（按照体表面积折算，约为人体剂量 32 mg 的 1.7 倍），可致母体毒性（体重降低及死亡），未见对胎仔的存活、体重、外观、内脏及骨骼发育的不良影响。妊娠小鼠经口给予坎地沙坦酯剂量高达 1000 mg/kg/天（按照体表面积折算，约为人体剂量 32 mg 的 138 倍），未见母体毒性或对胚胎-胎仔生长发育的不良影响。坎地沙坦可通过大鼠胎盘分布到胎仔体内。大鼠乳汁中可检测到坎地沙坦。

小鼠采用掺食法、大鼠采用灌胃法经口给予坎地沙坦酯 104 周，剂量分别达 100 mg/kg/天、1000 mg/kg/天，未见致癌性，坎地沙坦的系统暴露量（AUCs）分别约为人体剂量 32 mg 的系统暴露量的 7 倍、 ≥ 70 倍。

天地恒一制药股份有限公司

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