培哚普利叔丁胺片

化学名称：培哚普利叔丁胺，(2 S,3aS,7aS)-1{(S)-N-[(S)-1-乙酯基丁基]丙氨酰}八氢-1 H-吲哚-2-羧酸,叔丁胺盐(1:1)

分子式：C19H32N2O5·C4H11N分子量：441.61

4 mg；8 mg（按培哚普利叔丁胺 C19H32N2O5·C4H11N 计）。

高血压与充血性心力衰竭。

剂量剂量可根据病人的具体情况（参见

）和血压反应而个体化。

雅施达可单药治疗或与其它类抗高血压药物联合治疗（参见

，

，

和

）。建议起始剂量为每日清晨一次 4 mg。经过一个月治疗后可以将剂量增加到每日一次 8 mg。对于肾素-血管紧张素-醛固酮系统过度激活（特别是：肾血管性高血压，钠和/或容量丢失，心脏失代偿或重度高血压）的患者，在起始剂量后可能会引起血压的过度下降。对于此类患者，建议从 2 mg 的剂量开始应用。起始治疗应在医学观察下进行。雅施达起始治疗后可能出现症状性低血压，这种情况在联合应用利尿剂治疗的患者中更有可能发生，因为这类患者可能存在容量和/或钠的减少，应谨慎对待。如必要，应在开始雅施达治疗前 2-3 天停用利尿剂（参见

）。对于不能停用利尿剂的高血压患者，雅施达应从 2 mg 开始，并监测肾功能和血清钾浓度。雅施达随后的剂量应根据血压反应调整。如果需要，可恢复利尿剂治疗。老年人应该从 2 mg 开始，一个月后逐渐增加至 4 mg。如必要，可根据肾功能情况增加至 8 mg（见下面表格）。

与非保钾利尿剂和/或地高辛和/或β-阻滞剂联用时，建议雅施达在谨慎的医学观察下以 2 mg 作为起始剂量清晨服用。如果患者能够耐受，2 周后剂量可增至每天一次 4 mg。剂量的调整应根据患者的个体临床反应。在重度心力衰竭和被认为高危的患者（肾功能损害及易于出现电解质紊乱的患者，同时用利尿剂和/或血管扩张剂治疗的患者），应在谨慎的观察下开始治疗（参见

）。极易出现症状性低血压的患者，如盐丢失患者（有或无低钠血症）、血容量减少的患者、或正在接受强效利尿剂治疗的患者，在雅施达治疗前应纠正这些情况。在治疗前及治疗过程中都应严密观察患者的血压、肾功能和血清钾（参见

）。特殊人群

肾功能损害患者的剂量应根据肌酐清除率如下表 1 所列：表 1. 肾损害时的剂量调整肌酐清除率（mL/min）推荐剂量肌酐清除率 ≥ 60每天 4 mg30 ＜ 肌酐清除率 ＜ 60每天 2 mg15 ＜ 肌酐清除率 ＜ 30隔天 2 mg血液透析的患者*肌酐清除率 ＜ 15透析当天用 2 mg全屏查看表格*培哚普利拉的透析清除率是 70 mL/min。对于血液透析的患者，应在透析后服药。

伴有肝脏损害的患者无需调整剂量（参见

和

）。给药方法口服。建议在早晨餐前服用，每日一次。

儿童及 18 岁以下青少年使用培哚普利的有效性和安全性尚未确定。目前可用的数据见

，但无法提供剂量建议。因此不推荐用于儿童及青少年。

1. 安全性特征摘要培哚普利的安全性特征与 ACE 抑制剂的安全性特征一致：临床试验中最常报告和使用培哚普利时最常见的不良事件包括：头晕、头痛、感觉异常、眩晕、视觉障碍、耳鸣、低血压、咳嗽、呼吸困难、腹痛、便秘、腹泻、味觉倒错、消化不良、恶心、呕吐、瘙痒、皮疹、肌肉痉挛和乏力。2. 不良反应表格列表在培哚普利的临床试验和/或上市后使用中观察到以下不良反应，按以下频率标准进行分级：很常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100，<1/10）；不常见（ ≥ 1/1000，<1/100）；少见（ ≥ 1/0000，<1/1000）；很少见（<1/10000）；未知（不能根据可用数据估计）。MedDRA系统器官分类不良反应频率血液与淋巴系统疾病嗜酸性粒细胞增多症不常见*粒细胞缺乏症或全血细胞减少症很少见血红蛋白降低和红细胞压积降低很少见白细胞减少症/中性白细胞减少症很少见有先天性 G-6PDH 缺乏的患者中溶血性贫血（见

）很少见各血小板减少症很少见内分泌系统疾病抗利尿激素分泌不当综合征（SIADH）少见代谢及营养类疾病低血糖（见

和

）不常见*高钾血症，停药后可逆（见

）不常见*低钠血症不常见*精神类疾病抑郁不常见*情绪障碍不常见睡眠障碍不常见各类神经系统疾病头晕常见头痛常见感觉异常常见眩晕常见嗜睡不常见*晕厥不常见*意识模糊很少见眼器官疾病视觉障碍常见耳和迷路类疾病耳鸣常见心脏器官疾病心悸不常见*心动过速不常见*心绞痛（见

）很少见心律失常很少见心肌梗死，可能继发于高危患者中血压过度降低（见

）很少见血管与淋巴类疾病低血压（和与低血压有关的反应）常见血管炎不常见*潮红少见*卒中，可能继发于高危患者中血压过度降低（见

）很少见雷诺现象未知呼吸系统、胸及纵隔疾病咳嗽常见呼吸困难常见支气管痉挛不常见嗜酸粒细胞性肺炎很少见鼻炎很少见胃肠系统疾病腹痛常见便秘常见腹泻常见味觉倒错常见消化不良常见恶心常见呕吐常见口干不常见胰腺炎很少见肝胆系统疾病细胞溶解性或胆汁淤积性肝炎（见

）很少见皮肤及皮下组织类疾病瘙痒常见皮疹常见荨麻疹（见

）不常见面部、四肢、嘴唇、粘膜、舌、声门和/或喉血管性水肿（见

）不常见光敏反应不常见*类天疱疮不常见*多汗不常见银屑病恶化少见*多形性红斑很少见各种肌肉骨骼及结缔组织疾病肌肉痉挛常见关节痛不常见*肌痛不常见*肾脏及泌尿系统疾病肾功能不全不常见急性肾衰竭少见无尿/少尿少见*生殖系统及乳腺疾病勃起功能障碍不常见全身性疾病及给药部位各种反应乏力常见胸痛不常见*不适不常见*外周水肿不常见*发热不常见*各类检查血尿素升高不常见*血肌酐升高不常见*血胆红素升高少见肝酶升高少见各类损伤、中毒及操作并发症跌倒不常见*全屏查看表格*针对自发报告中监测到的不良事件，根据临床试验数据计算频率可疑不良反应报告报告药品批准上市后的可疑不良反应很重要，由此可持续监测药品的获益/风险。医务人员应通过国家报告系统上报所有可疑不良反应。

对活性成分、任一种赋形剂或其它血管紧张素转化酶抑制剂过敏；与使用血管紧张素转化酶抑制剂相关的血管性水肿史（参见

）；遗传或特发性血管性水肿；妊娠期（参见

和

）；在糖尿病或肾功能损伤（GFR<60 mL/min/1.73m2）患者中同时使用培哚普利和含阿利吉仑的产品（见

和

）；与沙库巴曲/缬沙坦治疗同时使用。在沙库巴曲/缬沙坦末次给药后 36 小时内不得开始使用本品（参见

和

）；体外治疗导致血液与带负电的表面接触（参见

）；显著的双侧肾动脉狭窄或单功能肾的动脉狭窄（参见

）。

如果在服用培哚普利的第一个月期间有稳定性冠状动脉疾病（主要或非主要）发作，在继续治疗前应认真评估风险/获益比。

血管紧张素转化酶抑制剂可以导致血压下降。症状性低血压在单纯性高血压患者中很少见，而更可能发生在血容量减少的患者，比如用利尿剂治疗、限盐饮食、透析、腹泻或呕吐的患者，或重度的肾素依赖性高血压的患者（参见

和

）。对于症状性心力衰竭，无论是否伴有肾脏功能不全，都曾观察到症状性低血压。这种情况更容易在有严重程度的心力衰竭患者（使用大剂量袢利尿剂、低钠血症或肾功能损害的患者）中发生。在症状性低血压危险性较高的患者中，开始治疗和调整剂量时应严密监测（参见

和

）。对于缺血性心脏病及脑血管病患者也应如此，这些患者的血压过度下降会导致心肌梗死或脑血管事件。患者发生低血压时，应置于仰卧位，必要时应静脉输入生理盐水。一过性的低血压反应不是继续服药的禁忌症，可在扩充血容量血压升高后继续给药。对某些血压正常或偏低的充血性心力衰竭患者，雅施达会进一步降低全身血压。这种反应是可以预见的，通常不用停止治疗。如果患者出现低血压症状，可减少剂量或停止使用雅施达。

和服用其他血管紧张素转化酶抑制剂一样，二尖瓣狭窄及左心室流出道梗阻，如主动脉狭窄或肥厚型心肌病的患者应谨慎使用雅施达。

在肾功能损害的情况下（肌酐清除率<60 mL/min），培哚普利的起始剂量应根据患者的肌酐清除率而调整（参见

），并作为患者对治疗的反应。对于这些患者，钾和肌酐应作为常规检查项目的一部分（参见

）。在症状性心力衰竭患者中，用血管紧张素转化酶抑制剂治疗开始后的低血压可能会导致肾功能的进一步损害。曾有这种情况下的急性肾功能衰竭的报道，这种急性肾功能衰竭通常是可逆性的。一些曾用血管紧张素转化酶抑制剂治疗的双侧肾动脉狭窄或单一肾动脉狭窄患者，可见到血中尿素和血清肌酐的增高，这种增高在停止治疗后是可逆的。这在肾功能不全的患者中更可能出现。如果同时存在肾血管性高血压，严重低血压和肾功能不全的危险性就会增加。对这些患者，应在严密的医学观察下从小剂量开始治疗，谨慎调整剂量。因为使用利尿剂治疗可能与上述情况有关，所以这些患者应停用利尿剂并在用雅施达治疗的最初几周监测肾功能。某些先前没有明显肾血管疾病的高血压患者，尤其是当雅施达与利尿剂合用时，可发生血尿素和血清肌酐的升高，通常很轻微，且是一过性的。这种情况更可能发生在先前存在肾功能损害的患者中。可能需要减少剂量和/或停用利尿剂和/或停用雅施达。

曾有用高流量的膜透析并合用血管紧张素转化酶抑制剂治疗的患者发生过敏样反应的报道。应考虑用不同类型的透析膜或用不同类型的抗高血压药物。

没有雅施达在近期肾移植患者中应用的经验。

双侧肾动脉狭窄或单功能肾一侧的动脉狭窄的患者接受 ACE 抑制剂治疗，可增加低血压和肾功能不全的风险（参见

）。利尿剂治疗可能是一个影响因素。在单侧肾动脉狭窄患者中，即使是血肌酐的小幅改变，也可能出现肾功能丧失。

用血管紧张素转化酶抑制剂包括雅施达治疗的患者，面部、四肢、唇、黏膜、舌、声门和/或喉部血管性水肿的报告少见（参见

）。它可以发生于治疗的任何时间。一旦发生，应立刻停用雅施达，适当监测直到症状完全缓解。对于水肿局限于面部和唇部的患者，抗组胺剂可缓解症状，但通常无需治疗可缓解。与喉部水肿有关的血管性水肿可能是致命的。这个部位的水肿可能会累及到舌、声门或喉，可能会引起气道阻塞，必须立刻进行紧急治疗。紧急治疗可能包括使用肾上腺素和/或持续气道开放。这些患者应在谨慎的医学观察下直到症状完全和持续缓解。有与血管紧张素转化酶抑制剂无关的血管性水肿病史的患者，在接受血管紧张素转化酶抑制剂治疗时，血管性水肿的危险性可能会增加（参见

）。有少见的报道服用血管紧张素转化酶抑制剂可引起患者的肠道血管水肿。这些患者通常表现为腹痛（伴有或不伴有恶心和呕吐）；通常情况下，这些患者不会进而发展为面部血管性水肿而且患者的 C-1 酯酶水平正常。可通过腹部 CT 扫描、超声或手术明确诊断，停用血管紧张素转化酶抑制剂后症状消失。对于使用血管紧张素转化酶抑制剂的患者，如出现腹痛，在鉴别诊断时应考虑到肠血管性水肿。由于血管性水肿的风险升高，禁止联用培哚普利和沙库巴曲/缬沙坦（参见

）。在最后一剂培哚普利给药后 36 小时内，不得开始使用沙库巴曲/缬沙坦。如果停用沙库巴曲/缬沙坦治疗，必须在最后一剂沙库巴曲/缬沙坦给药后 36 小时，才开始培哚普利治疗（参见

和

）。同时使用 ACE 抑制剂和 NEP 抑制剂（例如消旋卡多曲）、mTOR 抑制剂（如西罗莫司、依维莫司、坦西莫司）和列汀类药物（如利拉列汀、沙格列汀、西格列汀、维达列汀）可能增加血管性水肿的风险（如气道或舌头肿胀、伴有或不伴有呼吸损伤）（参见

）。已使用 ACE 抑制剂的患者应谨慎使用消旋卡多曲、mTOR 抑制剂（例如西罗莫司、依维莫司、坦西莫司）和列汀类药物（例如利拉列汀、沙格列汀、西格列汀、维达列汀）。

在用硫酸葡聚糖清除低密度脂蛋白过程中接受血管紧张素转化酶抑制剂治疗的患者可发生危及生命的过敏反应，少见。这些反应可通过每次低密度脂蛋白清除前临时停止血管紧张素转化酶抑制剂治疗而避免。

正在进行膜翅目昆虫毒液脱敏治疗的患者，使用血管紧张素转化酶抑制剂有发生过敏反应。对这类患者，暂时停止血管紧张素转化酶抑制剂治疗可避免这些反应。当不注意再次应用血管紧张素转化酶抑制剂时，这些反应会再次出现。

很少见情况下，血管紧张素转化酶抑制剂与胆汁淤积性黄疸有关，并可进展为暴发性肝坏死和（有时是）死亡，这一症状的发生机制尚不清楚。接受血管紧张素转化酶抑制剂治疗的患者如出现黄疸或明显的肝脏酶升高，应停用血管紧张素转化酶抑制剂并接受适当的医疗随访（参见

）。中性粒细胞减少/粒细胞缺乏症/血小板减少症/贫血：曾报道接受血管紧张素转化酶抑制剂治疗的患者出现中性粒细胞减少/粒细胞缺乏症，血小板减少症及贫血。在肾功能正常及没有其它危险因素的患者，很少发生中性粒细胞减少。培哚普利应谨慎用于有下列情况的患者：胶原血管疾病，免疫抑制剂治疗，别嘌呤醇或普鲁卡因胺治疗，或上述情况同时存在时，尤其是先前存在肾功能损害的患者。上述的某些患者可发生严重的感染，而某些感染对强化的抗生素治疗无反应。如果这些患者使用培哚普利，建议定期监测白细胞数目并指导患者报告任何感染征象（例如喉咙痛，发热）。

血管紧张素转化酶抑制剂引起血管性水肿的机率在黑种人中比在非黑种人中要高。同其他血管紧张素转化酶抑制剂一样，培哚普利的降低血压效果在黑种人比非黑种人差，可能是因为低肾素状态的发生率在黑种高血压人群中较高。

有服用血管紧张素转化酶抑制剂引起咳嗽的报告。这种咳嗽的特点为持续性干咳，停止治疗后可缓解。在咳嗽鉴别诊断时应考虑血管紧张素转化酶抑制剂导致的咳嗽的可能。

经历大手术或使用可导致低血压的药物麻醉时，培哚普利可以阻断血管紧张素 II 形成进而引起代偿性肾素释放。应在手术前一天停用雅施达。如果发生了低血压并认为是因为这种机制导致，可通过扩充血容量纠正。

用包括培哚普利在内的血管紧张素转化酶抑制剂治疗的一些患者中发现血清钾升高，血管紧张素转化酶抑制剂可导致高钾血症，因为其可抑制醛固酮释放。在肾功能正常的患者中，该效应通常不明显。容易发生高钾血症的危险因素包括：肾功能不全、肾功能恶化、年龄（大于 70 岁）、糖尿病、伴有脱水、急性心功能失代偿、代谢性酸中毒、联合应用保钾利尿剂（如螺内酯，依普利酮，氨苯蝶啶，阿米洛利）、补钾制剂或含钾盐替代品、或患者服用其他伴随血钾升高的药物（如：肝素、复方新诺明也称为甲氧苄啶/磺胺甲恶唑），尤其是醛固酮拮抗剂或血管紧张素受体阻滞剂。使用保钾利尿剂、补钾制剂或含钾盐替代品，尤其对于肾功能改变的患者而言，可引起血钾的显著升高。高钾血症可引发严重的心律失常，有时是致命的。接受血管紧张素转化酶抑制剂的患者应谨慎使用保钾利尿剂和血管紧张素受体阻滞剂，并应监测血清钾和肾功能。如果认为患者联用以上所提及的药物是合适的，应谨慎使用并经常监测血清钾（参见

）。

口服降糖药物或胰岛素治疗的糖尿病患者，用血管紧张素转化酶抑制剂治疗的第一个月应密切监测血糖的控制（参见

）。

不建议锂与培哚普利联用（参见

）。保钾药物、补钾制剂或含钾盐替代品：不建议培哚普利与保钾药物、补钾制剂或含钾盐替代品联用（参见

）。双重阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）：有证据表明，同时使用血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素 II 受体拮抗剂或阿利吉仑治疗会增加低血压、高钾血症以及肾功能下降（包括急性肾功能衰竭）的风险。因此不建议联用血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素 II 受体拮抗剂或阿利吉仑的双重阻断 RAAS 方案。（见

和

）如果认为一定需要双重阻断治疗，应当在专家的监督下进行，并经常密切监测肾功能、电解质和血压。糖尿病肾病患者不能同时服用血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素 II 受体拮抗剂。

原发性醛固酮增多症患者通常不会对通过抑制肾素-血管紧张素系统发挥作用的抗高血压药物产生反应。因此，不建议使用本产品。妊娠妊娠期间不应该开始血管紧张素转换酶抑制剂治疗。除非认为继续血管紧张素转换酶抑制剂治疗是必需的，计划妊娠的患者应改用孕期安全性明确的其它抗高血压治疗。如果确认已妊娠，应立即停用血管紧张素转化酶抑制剂，如有必要，应改用其他治疗（参见

和

）。辅料由于该药含有乳糖，故不应用于罕见的先天性半乳糖不耐症、葡萄糖和半乳糖吸收障碍综合症、或乳糖酶完全缺乏的患者。对驾驶机动车和操纵机器能力的影响雅施达不直接影响驾驶机动车和操纵机器的能力，但是一些患者可能会出现与血压下降有关的个别反应，尤其在治疗初期或与其他抗高血压药物联合使用的情况下。因此，驾驶和操作机器的能力有可能会被减低。

培哚普利是一种血管紧张素转换酶抑制剂。血管紧张素转换酶能使血管紧张素 I 转化成有收缩血管作用的血管紧张素 II。此外，该酶能刺激肾皮质分泌醛固酮，还能使具有舒张血管功能的缓激肽降解为无活性的七肽。培哚普利通过它的活性代谢物培哚普利拉发挥作用。

吸收口服给药后，培哚普利被迅速吸收并在 1 小时内达到峰浓度。培哚普利的血浆半衰期为 1 小时。培哚普利是一种前体药物。27% 口服的培哚普利以活性代谢物培哚普利拉的形式进入血流中。除了活性代谢产物培哚普利拉，培哚普利还产生了五种代谢物，都是无活性的。培哚普利拉在血浆中 3-4 小时达到峰浓度。摄取食物降低了培哚普利拉的转化，即生物利用度，培哚普利应在每日晨起餐前一次服用。已经证明培哚普利的剂量与其血浆暴露量间存在线性关系。分布未结合的培哚普利拉的分布体积大约是 0.2L/kg，与血浆蛋白的结合非常轻微为 20%（主要是与血管紧张素转化酶结合），但是为浓度依赖性的。消除培哚普利拉通过尿液清除，其游离部分的消除半衰期大约是 17 小时，4 天内可以达到稳态。特殊人群培哚普利拉的消除在老年人、心力衰竭或肾衰竭患者中降低。肾功能不全患者的剂量需要根据肾脏损害程度（肌酐清除率）进行调整。培哚普利拉的透析清除率是 70 mL/min。肝硬化患者的培哚普利动力学有所改变：母体分子的肝脏清除率减少一半。然而，形成的培哚普利拉的量不会减少，因此不需要调整剂量（参见

和

）。

高血压培哚普利对轻度、中度、重度各级高血压均有效。能降低仰卧位及直立位的收缩压和舒张压。培哚普利减少周围血管的阻力，从而导致血压下降。使外周血流增加，而对心率没有影响。肾血流量增加，而肾小球滤过率通常不变。一次用药后在 4-6 小时发挥最大抗高血压作用，至少可维持 24 小时。谷作用大约是峰作用的 87-100%。降压作用快速发生。对有反应的患者，一个月内血压可达到正常，并能长期维持而不会发生耐药。停止治疗后不会发生反弹效应。培哚普利减轻左心室肥厚。在人体，培哚普利被证明确实有舒张血管的特点。它增加大动脉弹性，减少小动脉管壁中层/内腔比。联用噻嗪类利尿剂治疗可产生协同作用。血管紧张素转化酶抑制剂与噻嗪类利尿剂联用也能降低利尿剂治疗导致低钾血症的危险性。心力衰竭培哚普利通过降低前负荷和后负荷减少心脏做功。

-降低左、右心室充盈压，-降低周围血管的总阻力，-增加心输出量和提高心脏指数。在对照研究中，初次服用 2 mg 雅施达的轻中度心力衰竭患者，与安慰剂组相比，血压无显著下降。稳定型冠心病患者EUROPA 试验是一项在欧洲进行的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，为期 4 年。12218 名年龄大于 18 岁的受试者被随机分配到雅施达 8 mg 组（n = 6110）或安慰剂组（n = 6108）。试验人群为不伴有心力衰竭的稳定性冠心病患者。90% 的患者有既往的心肌梗死史和/或血管重建史。大多数患者在常规的治疗（包括：血小板抑制剂、降脂药和β-受体阻断剂）基础上加用研究用药。主要有效性指标为包括心血管性死亡、非致死性心肌梗死和/或成功复苏的心脏骤停的复合终点。每日一次 8 mg 培哚普利叔丁胺（相当于 10 mg 精氨酸培哚普利）治疗使主要终点的发生率绝对降低 1.9%（相对风险降低 20%，95% 可信区间[9.4；28.6]，P<0.001）。在既往有心肌梗死史和/或血管重建史的患者中，雅施达组复合终点的发生率较安慰剂组绝对降低 2.2%，相对风险降低 22.4%（95% 可信区间[12.0；31.6]，P<0.001）。在 EUROPA 试验的随机用药期中，只收集了严重不良事件。极少数患者发生了严重不良事件：包括雅施达治疗组 6122 名患者中的 16 例（0.3%）及安慰剂组 6107 名患者中的 12 例（0.2%）。在雅施达治疗组中，6 名患者发生了低血压，3 名患者出现了血管性水肿，1 名患者出现了突发的心脏骤停。由于咳嗽、低血压或其他不耐受的情况而退出试验的患者，雅施达治疗组中多于安慰剂组，分别为 6.0%（n = 366）和 2.1%（n = 129）。儿童用药目前尚未确定培哚普利在儿童和 18 岁以下青少年中的安全性和疗效。在 62 例肾小球滤过率>30 mL/min/1.73m2的 2-15 岁儿童高血压患者中进行的一项开放性、非比较临床研究中，患者接受平均剂量为 0.07 mg/kg 的培哚普利。根据患者状况和血压反应进行个体化剂量调整，最大剂量 0.135 mg/kg/天。59 例患者完成 3 个月的研究，36 例患者完成研究扩展阶段，即至少随访 24 个月（平均研究持续时间：44 个月）。在接受其他降压药既往治疗的患者中，收缩压和舒张压在入组至最后一次评估期间保持稳定，在初治患者中下降。超过 75% 的儿童在最后一次评估时收缩压和舒张压低于第 95 个百分位数。安全性符合培哚普利的已知安全性特征。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的双重阻断临床试验数据：两项大规模随机对照试验（ONTARGET（持续替米沙坦单药治疗和联合雷米普利治疗的全球终点试验）和 VA NEPHRON-D（退役军人事务部糖尿病肾病研究））研究 ACE 抑制剂与血管紧张素 II 受体阻断剂的联合使用。ONTARGET 研究在有心脑血管疾病史或 2 型糖尿病史伴终末器官损伤证据的患者中进行。VA NEPHRON-D 研究在 2 型糖尿病伴糖尿病肾病患者中进行。这两项研究显示与单药治疗相比，没有观察到对肾脏和/或心血管结局和死亡的显著有益影响，而高钾血症、急性肾损伤和/或低血压的风险增加。考虑到药效特性相似，这些结果也适用于其他 ACE 抑制剂和血管紧张素 II 受体阻断剂。因此，在糖尿病肾病患者中不能同时使用 ACE 抑制剂和血管紧张素 II 受体阻断剂。ALTITUDE（在 2 型糖尿病患者中进行的使用心血管和肾脏疾病终点的阿利吉仑试验）研究在 2 型糖尿病伴慢性肾病、心血管疾病或同时伴有两种疾病的患者中评估在 ACE 抑制剂或血管紧张素 II 受体阻断剂标准治疗的基础上加用阿利吉仑的益处。由于不良结局的风险增加，研究提前终止。阿利吉仑组心血管死亡和卒中的发生频率在数值上高于安慰剂组，阿利吉仑组报告不良事件和关注的严重不良事件（高钾血症、低血压和肾功能障碍）的频率高于安慰剂组。

遗传毒性：培哚普利的 Ames 试验、染色体畸变试验、小鼠淋巴瘤试验、小鼠体内微核试验结果为阴性。

大鼠经口给药达 10 mg/kg/d，雄鼠于交配前给药 80 天，交配后继续给药直至处死；雌鼠于交配前 14 天开始给药，直到妊娠或分娩后第 7 天或第 20 天。分娩前 24 小时处死所有雌鼠。结果：母体体重增加程度均减少，4 mg/kg 组母体动物肾脏异常；胎仔骨骼发育推迟，死亡率增加且 F1 代后代体重增加缓慢。大鼠妊娠第 6-17 天，经口给药达 16 mg/kg/d，第 20 天处死；兔妊娠第 6 天到第 18 天经口给药达 5 mg/kg/d。结果：母体大鼠肾盂积水发生率轻度上升，胎仔骨化延迟，未见胚胎-胎仔生长发育明显异常；未见兔母体毒性和胚胎-胎仔明显生长发育毒性。大鼠妊娠第 17 天到分娩后第 21 天，经口给药达 16 mg/kg/d。结果可见母体动物摄食量和体重减少，孕鼠体重减少，幼崽体重下降和产后死亡率增加、行为发育延迟、生育力降低、多尿和肾损伤，未见对 F2 代生长发育的明显影响。

大鼠和小鼠 104 周致癌性试验，给药剂量均达 7.5 mg/kg/d，结果未见致癌性。

施维雅（天津）制药有限公司

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