培哚普利吲达帕胺片

本品为复方制剂，其组份为：培哚普利叔丁胺……………………4 mg吲达帕胺…………………1.25 mg赋形剂适量于一片 90 mg 片剂

培哚普利叔丁胺 4 mg，吲达帕胺 1.25 mg

用于成人原发性高血压的治疗。本品适用于单独服用培哚普利不能完全控制血压的患者。

给药方法口服剂量每日一次，每次服用一片本品，最好在清晨餐前服用。在可能的情况下，建议依据个体情况对用药剂量进行逐步调整。对于适当的临床病例，可以考虑由单药治疗直接转为本品治疗。肾功能不全的患者（参见

）严重肾功能不全的患者（肌酐清除率小于 30 mL/分钟），禁止使用本品。中度肾功能不全的患者（肌酐清除率 30-60 mL/分钟），推荐以适当剂量的药物自由组合开始治疗。当肌酐清除率大于或等于 60 mL/分钟，无需调整剂量。常规的医疗检查包括定期监测肌酐和血钾水平。肝损害患者（参见

，

和

）严重肝损伤患者禁止使用本品。伴有中度肝脏损伤的患者无需调整剂量。

本品在儿童和青少年中的安全性和有效性尚未建立，尚无可用数据。本品不应用于儿童和青少年。

1. 安全性特征摘要服用培哚普利可抑制肾素-血管紧张素-醛固酮轴而使吲达帕胺所致的失钾减少。服用本品的患者中，低钾血症（钾离子水平 ＜ 3.4 mmol/L）的发生率约为 4%。

培哚普利：头晕、头痛、感觉异常、味觉倒错、视觉损害、眩晕、耳鸣、低血压、咳嗽、呼吸困难、腹痛、便秘、消化不良、腹泻、恶心、呕吐、瘙痒症、皮疹、肌肉痛性痉挛、乏力吲达帕胺：超敏反应（皮肤为主），主要发生于过敏倾向，易于发生哮喘反应或斑丘疹的患者中。2. 不良反应表格列表在临床试验和/或上市后使用中观察到下述不良反应，按发生频率排列：很常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100，＜1/10）；不常见（ ≥ 1/1000，＜1/100）；罕见（ ≥ 1/10000，＜1/1000）；极罕见（＜1/10000）；未知（从现有数据无法判断）。MedDRA系统器官分类不良反应频率培哚普利吲达帕胺感染及侵染类疾病鼻炎极罕见—内分泌系统疾病抗利尿激素分泌不当综合征（SIADH）罕见—血液及淋巴系统疾病嗜酸粒细胞增多症不常见*—粒细胞缺乏症（参见

）极罕见极罕见再生障碍贫血—极罕见全血细胞减少症极罕见—白细胞减少症极罕见极罕见中性粒细胞减少症（参见

）极罕见—溶血性贫血极罕见极罕见血小板减少症（参见

）极罕见极罕见免疫系统疾病超敏反应（皮肤为主），在易发生过敏、哮喘反应的患者中出现—常见代谢及营养类疾病低钾血症—常见低血糖（参见（注意事项】和

）不常见*—高钾血症，停药后可逆转（参见

）不常见*—低钠血症（参见（注意事项】）不常见*不常见低氯血症—早见低镁血症—罕见高钙血症—极罕见精神病类情绪改变不常见—抑郁不常见*—睡眠障碍不常见—意识模糊极罕见—各类神经系统疾病头晕常见—头痛常见罕见异常感觉常见罕见味觉倒错常见—嗜睡不常见*—晕厥不常见*未知高危患者严重低血压时可能继发卒中（参见

）极罕见—肝功能不全时发生肝性脑病的可能性（参见

和

）—未知眼器官疾病视觉损害常见未知近视（参见

）—未知急性闭角型青光眼—未知脉络膜渗漏—未知视物模糊—未知耳及迷路类疾病眩晕常见罕见耳鸣常见—心脏器官疾病心悸不常见*—心动过速不常见*—心绞痛（参见

）极罕见—心律不齐（包括心动过缓、室性心动过速和房颤）极罕见极罕见心肌梗死，可能继发于高危患者严重低血压时（参见

）极罕见—尖端扭转型室速（可能致命）（参见

）—未知血管与淋巴管类疾病低血压（及其相关影响）（参见

）常见极罕见血管炎不常见*—潮红罕见*—雷诺现象未知—呼吸系统、胸及纵隔疾病咳嗽（参见

）常见—呼吸困难常见—支气管痉挛不常见—嗜酸粒细胞性肺炎极罕见—胃肠系统疾病腹痛常见—便秘常见罕见腹泻常见—消化不良常见—恶心常见罕见呕吐常见不常见口干不常见罕见胰腺炎极罕见极罕见肝胆系统疾病肝炎（参见

）极罕见未知肝功能异常—极罕见皮肤及皮下组织类疾病瘙痒常见—皮疹常见—斑丘疹—常见荨麻疹（参见

）不常见极罕见血管性水肿（参见

）不常见极罕见紫癜—不常见多汗不常见—光敏性反应不常见*未知类天疱疮不常见*—银屑病恶化罕见*—多形性红斑极罕见—中毒性表皮坏死松解症—极罕见史蒂文斯-约翰逊综合征—极罕见各种肌肉骨骼及结缔组织疾病肌痉挛常见未知已有急性播撒型红斑狼疮可能加重—未知关节痛不常见*—肌痛不常见*未知肌无力—未知横纹肌溶解—未知肾脏及泌尿系统疾病肾衰不常见极罕见无尿/少尿罕见*—急性肾脏衰竭罕见—生殖系统及乳腺疾病勃起功能障碍不常见不常见全身性疾病及给药部位各种反应乏力常见—胸痛不常见*—不适不常见*—外周水肿不常见*—发热不常见*—疲乏—罕见各类检查血尿素升高不常见*—血肌酐升高不常见*—血胆红素升高罕见—肝酶升高罕见未知血红蛋白和红细胞压积降低（参见

）极罕见—血葡萄糖增加—未知血尿酸升高—未知心电图 QT 间期延长（参见

和

）—未知各类损伤、中毒及操作并发症跌倒不常见*—全屏查看表格* 针对自发报告中监测到的不良事件，根据临床试验数据计算频率

在比较较吲达帕胺 1.5 mg 和 25 mg 的 II 和 III 期研究中，血钾分析显示出吲达帕胺具有剂量依赖性效应：- 吲哒帕胺 1.5 mg：治疗 4-6 周后，10% 的患者血钾 ＜ 3.4 mmol/L，4% 的患者血钾<3.2 mmol/L。治疗 12 周后，血钾平均下降 0.23 mmol/L。- 吲哒帕胺 2.5 mg：治护 4-6 周后，25% 的患者血钾 ＜ 3.4 mmol/L，10% 的患者血钾<3.2 mmol/L。治疗 12 周后，血钾平均下 0.41 mmol/L。

- 对活性成分或其他任何 ACE 抑制剂过敏；- 有与使用 ACE 抑制剂相关的血管性水肿（昆克氏水肿）的既往病史（参见

）；- 遗传性或特发性血管性水肿；- 妊娠期（参见

和

）；- 在糖尿病或肾功能损伤（GFR＜60 mL/min/1.73m2）患者中同时使用百普乐®4 mg/1.25 mg 和含阿利吉仑的产品（参见

和

）。- 与沙库巴曲/缬沙坦同时使用（参见

和

）。- 导致血液与带负电的表面接触的体外治疗（参见

）。- 显著的双侧肾动脉狭窄或单功能肾的动脉狭窄（参见

）。

- 对活性成分或其他任何磺胺类药物过敏；- 严重肾功能损伤（肌酐清除率小于 30 mL/分钟）；- 肝性脑病；- 严重的肝功能损伤；- 低钾血症。

由于缺少相关的资料。本品不能用于：- 透析患者；- 未经治疗的失代偿性心力衰竭患者。

特殊警告

通常不建议联合使用锂与培哚普利吲达帕胺复方制剂（参见

）。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）双重阻断有证据表面，同时使用血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素 II 受体阻断药或阿利吉仑会增加患者患上低血压、高钾血症和肾功能下降（包括急性肾衰竭）的风险。所以不建议患者采用同时使用上述药物的 RAAS 双重阻断法进行治疗（参见

和

）。如果双重阻断疗法被认为绝对必要，该治疗应在专家的监督下进行，且应频繁、密切监测患者的肾功能、电解质和血压。糖尿病性肾病患者不得同时使用血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素 II 受体阻断药。保钾药物、补钾制剂或含钾盐替代品通常不建议将培哚普利与保钾药物、补钾制剂或含钾盐替代品结合使用（参见

）。中性粒细胞减少/粒细胞缺乏症/血小板减少症/贫血：曾报道接受血管紧张素转化酶抑制剂治疗的患者出现中性粒细胞减少/粒细胞缺乏症，血小板减少及贫血。在肾功能正常及没有其它危险因素的患者，很少发生中性粒细胞减少。培哚普利应谨慎用于有下列情况的患者：胶原血管疾病、免疫抑制剂治疗、别嘌呤醇或普鲁卡因胺治疗，或上述情况同时存在时，尤其是先前存在肾功能损害的患者。上述的某些患者可发生严重的感染，而某些感染对强化的抗生素治疗无反应。如果这些患者使用培哚普利，建议定期监测白细胞数目并指导患者报告任何感染征象（例如，咽喉痛、发热）（参见

和

）。

使用 ACE 抑制剂治疗双侧肾动脉狭窄或单功能肾一侧的动脉狭窄的患者，可增加低血压和肾功能不全的风险（参见

）。利尿剂治疗可能是一个影响因素。在单侧肾动脉狭窄患者中，即使是血肌酐的小幅改变，也可能出现肾功能丧失。

使用血管紧张素转化酶抑制剂包括培哚普利治疗的患者，面部、肢体、唇、舌、声门和/或喉部血管性水肿的报道罕见（参见

）。它可以发生与治疗的任何时间。应立刻停用培哚普利，适当监测直到症状完全缓解。对于水肿局限于面部和唇部的患者，抗组胺剂可缓解症状，但通常无需治疗可缓解。与喉部水肿有关的血管性水肿可能是致命的，这个部位的水肿可能会累及到舌、声门或喉，可能会引起气道阻塞，必须立刻进行紧急治疗。紧急治疗可能包括皮下注射 1/1000 的肾上腺素（0.3 到 0.5 mL）和/或持续气道开放。血管紧张素转化酶抑制剂无关的血管性水肿病史的患者，在接受血管紧张素转化酶抑制剂治疗时，血管性水肿的危险性可能会增加（参见

）。有罕见的报道服用血管紧张素转化酶抑制剂可引起患者的肠道血管水肿。这些患者通常表现为腹痛（伴有或不伴有恶心和呕吐）；某些情况下，这些患者之前并没有面部血管性水肿而且患者的 C-1 酯酶水平正常。可通过腹部 CT 扫描、超声或手术明确诊断，停用血管紧张素转化酶抑制剂后症状消失。对于使用血管紧张素转化酶抑制剂的患者，如出现腹痛，在鉴别诊断时应考虑到肠血管性水肿。由于血管性水肿的风险升高，禁止连用培哚普利和沙库巴曲/缬沙坦（参见

）。在最后一剂培哚普利给药后 36 小时内，不得开始使用沙库巴曲/缬沙坦。如果停用沙库巴曲/缬沙坦治疗，必须在最后一剂沙库巴曲/缬沙坦给药后 36 小时，才开始培哚普利治疗（参见

和

）。同时使用 ACE 抑制剂和 NEP 抑制剂（例如消旋卡多曲）、mTOR 抑制剂（如西罗莫司、依维莫司、坦西莫司）和列汀类药物（如利格列汀、沙格列汀、西格列汀、维格列汀）可能增加血管性水肿的风险（如气道或舌水肿、伴或不伴呼吸功能受损）（参见

）。已服用 ACE 抑制剂的患者应谨慎使用消旋卡多曲、mTOR 抑制剂（例如西罗莫司、依维莫司、坦西莫司）和列汀类药物（例如利格列汀、沙格列汀、西格列汀、维格列汀）。

正在进行膜翅目昆虫（蜜蜂、胡蜂）毒液脱敏的患者，使用血管紧张素转换酶抑制剂时，有发生持续的危及生命的类速发过敏反应的个别报道。血管紧张素转换酶抑制剂应谨慎用于过敏的患者。并避免由于正在进行膜翅目昆虫毒液脱敏治疗的患者。需要同时使用血管紧张素转换酶抑制剂和脱敏治疗的患者，暂时中止使用血管紧张素转换酶抑制剂至少 24 小时，可避免出现这些不良反应。

在用硫酸葡聚糖清除低密度脂蛋白过程中接受血管紧张素转化酶抑制剂治疗的患者可发生危及生命的过敏样反应，罕见。这些过敏反应可通过每次低密度脂蛋白清除前临时停止血管紧张素转化酶抑制剂治疗而避免。

曾有用高流量的膜（例如，AN 69®）透析并合用血管紧张素转化酶抑制剂治疗的患者发生类速发过敏反应的报道。应考虑用不同类型的透析膜或用不同类型的抗高血压药物。

原发性醛固酮增多症患者通常不会对通过抑制肾素-血管紧张素系统发挥作用的抗高血压药物产生反应。因此，不建议使用本产品。

妊娠期不应使用血管紧张素转化酶抑制剂，除非连续使用血管紧张素转化酶抑制剂是必要的，应建议计划怀孕的妇女使用妊娠期安全性已建立的其它抗高血压药物进行治疗。如果确认已妊娠，应立即停用血管紧张素转化酶抑制剂，如有必要，应改用其他治疗。（参见

和

）

肝性脑病在肝功能受损时，特别是在电解质失衡的情况下，噻嗪利尿剂和噻嗪样利尿剂可引起肝性脑病，甚至可进展为肝昏迷。如出现这种情况应立即停用利尿剂。

已有噻嗪型及噻嗪样利尿剂的光敏性反应报道（见

）。如果光敏性反应在治疗期间发生，建议停止治疗。如果必须再次服用此利尿剂，建议保护患者体表暴露区域避免阳光或人工 UVA 的照射。使用的注意事项

严重的肾功能损伤（肌酐清除率小于 30 mL/分钟）是使用本品的禁忌。对于某些既往无明显肾脏损伤、生物学检查为功能性肾功能不全的高血压患者，应停止本品治疗，以较低剂量或单一成分重新开始治疗。对于这些患者，常规医学检查包括定期检测血钾和肌酐水平，治疗两星期后及稳定治疗期间的每两个月进行一次监测。据报道，肾衰竭主要发生在严重心衰或潜在肾衰包括肾动脉狭窄的患者中。该药通常不建议用于双侧肾动脉狭窄或单功能肾的患者。

原先存在低钠症的患者（尤其是肾动脉狭窄的患者）会有血压突然降低的危险。因此，对出现水电解质损耗的临床体征并伴有间歇性腹泻和呕吐的患者应进行系统检查。对这种患者应进行常规的血浆电解质监测。显著的低血压患者需要静脉注射等渗生理盐水。一过性低血压不是继续使用本品治疗的禁忌。在血容积量和血压经重建恢复正常后，可以较低剂量或其中的单一成分重新开始治疗。

联合使用培哚普利和吲达帕胺并不能预防低钾血症的出现，特别对于糖尿病患者或肾衰患者。在使用任何含利尿剂的抗高血压药物时，均应进行常规的血钾监测。

由于本品含有乳糖，故禁用于罕见的先天性半乳糖血症、葡萄糖和半乳糖吸收障碍综合症、或缺乏乳糖酶的患者。

咳嗽已有服用血管紧张素转换酶抑制剂引起干咳的报告。它以持续存在、停药后即消退为特征。出现这种症状应考虑医源性原因。如果使用血管紧张素转换酶抑制剂是必须的，则可以考虑治疗继续。儿科患者儿童和青少年单独应用或联合应用培哚普利的疗效和耐受性尚未确定。出现低血压和/或肾功能不全的危险（在有心功能不全、水电解质损耗等情况时）对于因肾动脉狭窄、充血性心力衰竭或肝硬化出现水肿和腹水而最初血压较低的患者，肾素-血管紧张素-醛固酮系统可受到明显的刺激，尤其是在明显的水电解质损耗的情况下（严格的无钠饮食或长期使用利尿剂）。因此，使用血管紧张素转换酶抑制剂拮抗该系统将引起血压的突然下降，尤其是在首次给药和药物治疗的最初两个星期，和/或血浆肌酐水平升高，提示为功能性肾功能不全时。有时表现为急性发作，但是很罕见且出现的时间不定。对于这种患者，开始应以低剂量治疗，并逐渐增加剂量。老年患者在进行治疗前，应测定肾脏功能和血钾水平。初期剂量应根据血压的变化情况进行调整，尤其对于水电解质丢失的患者，以避免突然发生低血压。动脉粥样硬化因为所有患者都有出现低血压的危险，对于有缺血性心脏病和脑供血不足的患者应小心监护，且以较低剂量开始治疗。肾血管性高血压肾血管性高血压的治疗方法是进行血管重建。然而，对于等待矫正手术治疗和不能进行手术的肾血管性高血压患者，血管紧张素转换酶抑制剂治疗对患者有益。已知或疑似肾动脉狭窄的患者应当在医院中以较低剂量开始治疗，并对肾脏功能和血钾水平进行监测，因为一些患者在治疗过程中会发展为功能性肾功能不全，但停药后可以逆转。心力衰竭/严重心功能不全对于有严重心功能不全（IV 级）的患者，治疗应在严密医疗监护下从小剂量开始。对于高血压合并冠状动脉功能不全的患者不能停止β-受体阻滞剂的治疗：血管紧张素转换酶抑制剂应当与β-受体阻滞剂联合治疗。糖尿病患者对于胰岛素依赖糖尿病患者（具有血钾升高的自发倾向），治疗应在医生监督下进行，且最初应采用较小的剂量。口服降糖药物或胰岛素治疗的糖尿病患者，用血管紧张素转化酶抑制剂治疗的第一个月应密切监测血糖的控制（参见

）。种族差异同其他血管紧张素转化酶抑制剂一样，培哚普利的降低血压效果在黑种人比非黑种人差，可能是因为低肾素状态的发生率在黑种高血压人群中较高，手术/麻醉在麻醉条件下，尤其是在使用有降低血压倾向的麻醉药时，血管紧张素转换酶抑制剂能引起低血压。因此对于服用长效血管紧张素转换酶抑制剂如培哚普利的患者，建议在进行手术的前一天停药。主动脉瓣或二尖瓣狭窄/肥厚型心肌病左心室梗阻患者必须谨慎使用血管紧张素转换酶抑制剂。肝衰竭极少见情况下，血管紧张素转换酶抑制剂与胆汁淤积性黄疸有关，并可进展为突发性肝坏死和（有时是）死亡，这一症状的发生机制尚不清楚。接受血管紧张素转换酶抑制剂治疗的患者如出现黄疸或明显的肝酶升高，应停用血管紧张素转换酶抑制剂并接受适当的医疗随访（参见

）。高钾血症用包括培哚普利在内的血管紧张素转化酶抑制剂治疗的一些患者中发现血清钾升高。血管紧张素转化酶抑制剂可导致高钾血症。因为其可抑制醛固酮释放。在肾功能正常的患者中，该效应通常不明显。容易发生高钾血症的风险因素包括：肾功能不全，肾功能恶化，年龄（大于 70 岁），糖尿病，并发事件，特别是脱水、急性心失代偿、代谢性酸中毒，联合应用保钾利尿剂（如安体舒通、依普利酮、氨苯蝶啶、阿米洛利等），补钾制剂或含钾盐替代品以及其他可引起学钾升高的药物（如：肝素、复方新诺明也称为甲氧苄啶/磺胺甲恶唑、其他血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素-II 受体拮抗剂、3 g/天以上的乙酰水杨酸、环氧合酶-2 抑制剂、非选择性非甾体抗炎药以及免疫抑制剂如环孢菌素、他克莫司、甲氧苄啶等）、尤其是醛固酮拮抗剂或血管紧张素受体阻滞剂的患者。使用保钾利尿剂、补钾制剂或含钾盐替代品，尤其对于肾功能损伤的患者而言。可引起血钾的显著升高。高钾血症可引发严重的心律失常，有时是致命的。接受血管紧张素转化酶抑制剂的患者应谨慎使用保钾利尿剂和血管紧张素受体阻滞剂，并应监测血清钾和肾功能。如果认为患者联用以上所提及的药物时合适的，应谨慎使用并定期监测血清钾。（参见

）

在治疗开始前必须检测血钠，此后应定期检查。最初的钠离子水平下降可能没有任何症状，因此定期监测尤为重要。对于诸如老年人和肝硬化的高危人群应进行更为频繁的检查（参见

和

）。任何利尿剂治疗都可能导致低血钠，有时会产生非常严重的后果。伴有低血容量的低钠血症可能导致脱水和直立性低血压。合并丢失氯离子可能导致继发性代偿性代谢型碱中毒；这一影响的发生率低，程度轻。钾离子水平伴有低钾血症和钾离子缺乏是使用噻嗪型利尿剂和噻嗪样利尿剂的主要危险。低钾血症可能引起肌肉类疾病。已报告多例横纹肌溶解，主要在重度低钾血症的情况下出现。应对高危人群如老年人和/或营养不良者（无论是否正在进行多种药物治疗），伴有水肿和腹水的肝硬化患者、冠心病患者和心力衰竭患者采取预防措施避免出现血钾过低的危险（小于 3.4 mmol/L）。在这种情况下，低钾血症可增加强心甙类药物对心脏的毒性并增加心律失常的风险。心电图中长 QT 间期的患者，无论是先天性还是医源性的，使用本品都有一定风险。低钾血症和心动过缓都是严重心律失常尤其有致命危险的尖端扭转性室速的诱发因素。对于这种患者，必须更频繁的进行血钾检查。在开始治疗的第一个星期中应进行首次血钾测定。一旦查出血钾过低，应给予纠正。但对于与低血镁浓度相关的低钾血症，除非先纠正血镁浓度，否则可能难以纠正血钾浓度。钙离子水平噻嗪型利尿剂和与噻嗪样利尿剂的使用可减少尿钙的排出而引起轻微的一过性血钙增高。血钙的明显增高可能与诊断不明的甲状旁腺功能亢进有关。在这种情况下，检查甲状旁腺功能之前，应停止治疗。血镁研究显示包括吲哒帕胺的噻嗪类药物和相关的利尿剂会增加尿镁排泄，这可能会导致低镁血症（参见

和

）。血糖对糖尿病患者，尤其是伴有低血钾者，监测血糖是非常重要的。尿酸尿酸水平升高的患者患痛风的倾向增加。肾脏功能与利尿剂噻嗪型利尿剂和噻嗪样利尿剂只有在肾脏功能正常或轻微受损（成年人肌酐水平低于约 25 mg/L，即 220 μmol/L）的条件下才能发挥作用。对于老年人，应当依据年龄，体重和性别对血肌酐值进行调整，调整幅度可依据 Cockroft 公式：Clcr= （140-年龄） × 体重/（0.814 × 血浆肌酐水平）注：年龄以“年”计算体重单位为 kg血浆肌酐水平单位为μmol/L该公式适用于老年男性，对于女性应将其结果再乘以 0.85 进行调整。利尿剂治疗初期，因水钠丢失而导致的低血容量使肾小球滤过率降低。这可引起血尿素和肌酐水平的增高。这种一过性功能性肾功能不全对于肾功能正常的患者不造成影响，但对已患有肾功能不全的患者将会出现病情的恶化。运动员本品中所含的活性物质可导致兴奋剂检查呈阳性，运动员慎用。脉络膜渗漏、急性近视和继发闭角型青光眼磺胺类药物和磺酰胺衍生物可引起特异质反应，进而导致脉络膜渗漏伴视野缺损、短暂性近视和急性闭角型青光眼。症状包括视力下降或眼部疼痛的急性发作，通常在开始用药后数小时至数周内发生。急性闭角型青光眼如未得到治疗，则可能导致永久视力丧失。首要治疗方法是尽快停用药物。如果眼内压仍未得到缓解，则应考虑药物或手术治疗。急性闭角型青光眼的风险因素包括磺胺类药物或青霉素过敏史等。对驾驶和机械操作能力的影响本品中的两种活性成分（单独或联合使用时）对驾驶和使用机器能力无影响，但在少数患者中会出现与低血压相关的个体反应，尤其是在开始治疗或联合使用其它抗高血压药物治疗时。因此，对驾驶和机械操作能力可能产生影响。

本品是培哚普利叔丁胺和吲达帕胺组成的复方。培哚普利是一种血管紧张素转换酶抑制剂（ACE 抑制剂），血管紧张素转换酶能使血管紧张素 I 转化成有收缩血管作用的血管紧张素 II，此外，该酶能刺激肾皮质分泌醛固酮，还能使具有舒张血管功能的缓激肽降解为无活性的七肽。培哚普利通过它的活性代谢产物培哚普利拉发挥作用。吲达帕胺是一种磺胺类利尿药，通过抑制肾皮质稀释段对钠的重吸收，增加尿液钠和氯的排泄量，从而增加排尿量，在轻度利尿时发挥降压作用。

联合使用培哚普利和吲达帕胺与分别单独使用相比，无药代动力学的改变。

培哚普利口服后吸收迅速。在 1 小时内达到峰浓度。培哚普利的血浆半衰期为 1 小时。培哚普利拉生成量受饮食的影响。因此为了提高生物利用度，培哚普利叔丁胺应于每天清晨餐前服用一次。生物转化与分布培哚普利是一种前体药物。27% 口服的培哚普利以活性代谢物培哚普利拉的形式进入血流中。培哚普利拉在血浆中 3-4 小时达到峰浓度，游离状态的培哚普利拉的分布容量约为 0.2L/kg，血浆蛋白的结合率为 20%，主要与血管紧张素转换酶结合，且为浓度依赖性。除了活性代谢产物培哚普利拉，培哚普利还产生了五种无活性的代谢物。消除培哚普利拉通过尿液排泄，游离成分的终末衰期约为 17 小时，于 4 日之内达到稳态浓度。线性/非线性培哚普利剂量和血浆暴露量之间存在线性关系。特殊人群

在老年患者、心衰或肾衰患者中，培哚普利拉的清除减慢。

肾功能损伤患者在使用过程中应根据病损程度（肌酐清除率）适当调整剂量。

培哚普利拉的血液透析清除率为 70 mL/分钟。

在肝硬化患者中，培哚普利药代动力学有所改变：母体分子的肝清除率减半。但是培哚普利拉的生成量并不减少，因此无需调整剂量。（参见

和

）

吸收吲达帕胺经消化道快速完全吸收。在人体，口服约一个小时后可达到血浆峰值水平。分布血浆蛋白结合率为 79%。生物转化和清除清除半衰期为 14-24 小时（平均值为 18 小时），重复给药不引起药物的畜积。无活性的代谢产物主要通过尿（剂量的 70%）和粪便（22%）排出。特殊人群

在肾功能不全的患者中，药代动力学无改变。

一项名为 PICXEL 的国际多中心、随机、双盲、阳性对照试验通过超声心动图对培哚普利吲达帕胺复方制剂和单用依那普利对左心室肥大（LVH）的效果进行了评估。在 PICXEL 中，伴有左心室肥大的高血压病人（定义为左心室质量指数，即 LVMI：男性 ＞ 120 g/m2，女性 ＞ 1009/m2）被随机分配到培哚普利 2 mg/吲达帕胺 0.625 mg 复方制剂治疗组或者单用依那普利 10 mg 的治疗组。每日服用一次，治疗期一年。用药剂量可根据血压的控制情况进行调整，最高可达培哚普利 8 mg/吲达帕胺 2.5 mg 每天或单用依那普利 40 mg 每天。维持培哚普利 2 mg/吲达帕胺 0.625 mg 剂量的受试者人数只占培哚普利/吲达帕胺复方制剂组人数的 34%（依那普利组维持 10 mg 剂量的人数占 20%）。在治疗期结束时，培哚普利/吲达帕胺组的 LVMI 值降低幅度（-10.1 g/m2）比依那普利组的 LVMI 值降低幅度（-1.1 g/m2）显著。两组 LVMI 值的降低幅度相差-8.3（95% CI（-11.5，-5.0），p＜0.0001）。使用较高剂量的培哚普利/吲达帕胺复方制剂对降低 LVMI 值的作用比使用培哚普利 2 mg/吲达帕胺 0.625 mg 和培哚普利 4 mg/吲达帕胺 1.25 mg 的患者更好。对于血压，经评估随机患者的组间差异均值，培哚普利/吲达帕胺复方制剂组的效果更好，分別为收缩压-5.8 mmHg（95% CI（-7.9，-3.7），p＜0.0001）和舒张压-2.3 mmHg（95% CI（-3.6，-0.9），P＝0.0004）。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的双重阻断临床试验数据：两项大规模随机对照试验（ONTARGET（持续替米沙坦单药治疗和联合雷米普利治疗的全球终点试验）和 VA NEPHRON-D（退役军人事务部糖尿病肾病研究）研究了 ACEI 抑制剂与血管紧张素 II 受体阻断剂的联合使用。ONTARGET 研究在有心脑血管疾病史或 2 型糖尿病史伴终末器官损伤证据的患者中进行。VA NEPHRON-D 研究在 2 型糖尿病伴糖尿病肾病患者中进行。这两项研究显示与单药治疗相比，没有观察到对肾脏和/或心血管结局和死亡的显著有益影响，而高钾血症、急性肾损伤和/或低血压的风险増加。考虑到药效动力学特性相似，这些结果也适用于其他 ACEI 抑制剂和血管紧张素 II 受体阻断剂。因此，在糖尿病肾病虑者中不能同时使用 ACEI 抑制剂和血管紧张素 II 受体阻断剂。ALTITUDE（在 2 型糖尿病患者中进行的使用心血管和肾脏疾病终点的阿利吉仑试验）研究在 2 型糖尿病伴慢性病、心血管疾病或同时伴有两种疾病的患者中评估在 ACE 抑制剂或血管紧张素 II 受体阻断剂标准治疗的基础上加用阿利吉仑的益处。由于不良结局的风险増加，研究提前终止。阿利吉合组心血管死亡和卒中的发生频率在数值上高于安慰剂组，阿利吉仑组报告不良事件和关注的严重不良事件（高钾血症、低血压和肾功能障碍）的频率高于安慰剂组。

本品尚无儿童使用的相关数据。

培哚普利 Ames 使用，小鼠染色体畸变试验，小鼠体内微核试验结果均为阴性。

大鼠经口给予培哚普利达 10 mg/kg/d，雄鼠于交配前给药 80 天，交配后继续给药直至死亡；雌鼠于交配前 14 天开始给药，直到妊娠后第 7 天或第 20 天或直至分娩，分娩前 24 小时处死所有雌鼠、结果：母体体重增加程度均减少。4 mg/kg 组母体动物肾脏异常；胎仔骨骼发育推迟，死亡率增加且 F1 代后代体重增加缓慢。大鼠妊娠第 6-17 天，经口给予培哚普利达 6 mg/kg/d，第 20 天处死；免妊娠第 6 天到第 18 天经口给予培哚普利达 5 mg/kg/d。结果：母体大鼠肾孟积水发生率轻度上升，胎仔骨化延迟，未见胚胎-胎仔生长发育明显异常；未见兔母体毒性和胚胎-胎仔明显生长发育毒性。大鼠妊娠 17 天到分娩后第 21 天，经口给予培哚普利达 16 mg/kg/d。结果可见母体动物摄食量和体重减少，孕鼠体重减少，幼崽体重下降和产后死亡率增加。行为发育延迟、生育力降低、多尿和肾损伤，未见对 F2 代生长发育的明显影响。

在大鼠和小鼠 104 周致癌性试验中，给予培哚普利剂量分别达 2.0 mg/kg 和 7.5 mg/kg，结果未见致癌性。吲达帕胺致突变及致癌试验均为阴性。

施维雅（天津）制药有限公司

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